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老化しにくい最適な睡眠時間は？ これまでの研究では、睡眠と加齢の間に用量反応曲線を示すことがほとんど出来なかった。そこで著者らは、英国バイオバンク研究に登録された24万1,713人を対象に、習慣的な睡眠時間と、4つの予測年齢指標との関連を調査するための横断研究を実施した。Aging Cell誌オンライン版2024年3月31日号の報告。 ≫ヒポクラ論文検索で続きを読む 早漏と関係するのは、大きさか、硬さか？ 早漏（PE）は一般的な男性性機能障害であるが、その根本的なメカニズムは完全には解明されていない。著者らは、PEと、陰茎亀頭の体積と組織の硬さとの間の関連性を評価した。The Journal of Sexual Medicine誌オンライン版2024年3月28日号の報告。 ≫ヒポクラ論文検索で続きを読む 結局、糖尿病患者にスタチンは是か非か？ これまでのRCTの要約データのメタ解析では、スタチン療法が糖尿病リスクを増加させることが示されているが、リスクの大きさや時期、特にリスクの高い患者についてはあまり知られていない。これらを明らかにするため、著者らは、スタチン療法に関するRCTの参加者個人データのメタ解析を行った。The Lancet Diabetes & Endocrinology誌オンライン版2024年3月26日号の報告。 ≫ヒポクラ論文検索で続きを読む 妊娠中のタンパク質レベルが、子供の顔貌に影響する！？ 頭蓋顔面骨格構造の発生は複雑である。そのメカニズムを解明し、新たな科学的知見を提供するだけでなく、先天性頭蓋顔面奇形の治療や予防に対する臨床的アプローチ開発に役立てるため、ヒト胚の顔面間充織のゲノムワイド解析を行い、同定された活性エンハンサーについて、マウスとゼブラフィッシュを用いた実験を行った。Nature Communications誌2024年3月26日号の報告。 ≫ヒポクラ論文検索で続きを読む 老化を防ぐ脂肪酸は？ これまでの観察研究では、脂肪酸と老化関連疾患に関連がある可能性が示唆されており、その健康への影響について疑問が投げかけられているが、両者の因果関係は依然として不明である。著者らは、5つの脂肪酸と 3つの老化マーカーについて、一変数および多変数メンデルランダム化解析を行った。Aging誌オンライン版2024年3月26日号の報告。 ≫ヒポクラ論文検索で続きを読む 知見共有へ アンケート：ご意見箱 ※新規会員登録はこちら ヒポクラ Journal Check Vol.92（2024年3月28日号） 時間がない人に、最も効率的な筋トレは？　他4本 ヒポクラ Journal Check Vol.91（2024年3月21日号） パンダが白黒である理由は？　他4本 ヒポクラ Journal Check Vol.90（2024年3月14日号） ”精製炭水化物”で顔の魅力が低下する！？　他4本 ヒポクラ Journal Check Vol.89（2024年3月7日号） 筋トレ＋BCAAによる筋力増加は、食物繊維サプリで促進されるか？　他4本 ヒポクラ Journal Check Vol.88（2024年2月29日号） 筋トレは、どこまで追い込むべきか？　他4本 ヒポクラ Journal Check Vol.87（2024年2月22日号） 筋トレ vs ウォーキング vs ヨガ vs SSRI　他4本 ヒポクラ Journal Check Vol.86（2024年2月15日号） ”ストレッチ”が筋トレ代わりに！？　他4本 ヒポクラ Journal Check Vol.85（2024年2月8日号） 日本人の〇％は、亜鉛欠乏症！？　他4本 ヒポクラ Journal Check Vol.84（2024年2月1日号） "オレオ" クッキー vs スタチン　他4本 ヒポクラ Journal Check Vol.83（2024年1月25日号） 少量のアルコールでも、目覚めが悪くなる！？　他4本

いつも『ヒポクラ 寄付プロジェクト』を支えてくださってありがとうございます。 臨床力とモチベーションを向上させるオンライン医局®︎『ヒポクラ』のご利用状況と当プロジェクト公式twitterなどの応援数に応じて日本骨髄バンクへ寄付させていただく当プロジェクトですが、3月31日までに172,934円が集まったことをご報告いたします。 また当プロジェクトは3月末で終了とさせていただき、公益財団法人日本骨髄バンクへ2024年5月以降に寄付させていただきます。 2024年3月までの寄付総額 172,934円 （3月中の寄付総額29,364円） 毎月の継続的な応援が大きな支えになります。 2024年5月末以降に公益財団法人日本骨髄バンクへ寄付させていただきます。 https://www.jmdp.or.jp/ ※本プロジェクトの寄付金は、株式会社エクスメディオの企業活動収益の一部を寄付させていただくものであり、ヒポクラ 利用者の先生方や一般の方々から寄付金を募る取り組みではございません。 寄付プロジェクトの概要、寄付の対象アクションは特設ページをご覧ください。 https://hpcr.jp/topic/plus/hpcr_h_donation ヒポクラ 寄付プロジェクトをtwitterで応援する ヒポクラ の会員になる（医師専用） 担当者からのお礼 当プロジェクトは、医療の発展に寄与し、血液内科の疾患を治療されている患者さんやそのご家族を微力ながら支援させていただくことを目的に始まりました。 3月の『ヒポクラ × マイナビ 血液内科 Pro』は、過去最高の会員数の伸びを記録しました。ここでしかない血液内科医同士の情報交換・交流に先生方が価値を感じていただいた結果に、弊社一同、大変嬉しく思っております。 そして2022年10月から続けてきた当プロジェクトは3月末までを持って終了とさせていただきます。今まで応援してくださった皆様には感謝の言葉しかありません。誠にありがとうございます。 今後も 寄付という形ではございませんが、骨髄バンクさまの活動をご支援して参りたいと思っております。 これからも弊社一同、血液内科の発展に寄与し、血液内科の疾患を治療されている患者さんやそのご家族を微力ながらご支援できれば幸いです。 『ヒポクラ 』寄付プロジェクトとは 株式会社エクスメディオは「テクノロジーの力で、 世界の健康寿命を5年延ばす」というミッションのもと、 全ての企業活動が、 患者さんの重症化防止の一助となり、 健康寿命の延伸を実現していくことを目指しています。 ミッションを実現する一つのアプローチとして、『ヒポクラ』という場を、 全国の医師の先生方と共につくり、 育てています。 このたび、その活動を一層強化するために、『ヒポクラ』の利用や応援等に応じて、日本骨髄バンクへ寄付させていただくプロジェクトを開始いたします。 本プロジェクトを通して医療の発展に寄与し、血液内科の疾患を治療されている患者さんやそのご家族を微力ながらご支援できれば幸いです。 ※なお、 本プロジェクトの寄付金は、 エクスメディオの企業活動収益の一部を寄付させていただくものであり、 ヒポクラ 利用者の先生方や一般の方々から寄付金を募る取り組みではございません。 『ヒポクラ』とは？ 6万6000人の会員医師が交流し、臨床力とモチベーションを向上させるオンライン医局®︎です。 ガイドラインや教科書では解決できない患者さんの背景に沿った診療の相談や、キャリアの相談などを全国の医師に匿名で相談できるサービスとしてご利用いただいております。

Adaptive versus conventional cardiac resynchronisation therapy in patients with heart failure (AdaptResponse): a global, prospective, randomised controlled trial Lancet. 2023 Sep 30;402(10408):1147-1157. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00912-1. Epub 2023 Aug 24. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】左心室のみを刺激して固有の右脚伝導と融合させる心臓再同期療法 (CRT) の継続的自動最適化 (同期左心室刺激) は、心不全、左脚ブロック、左心室ブロックなどの患者において従来の CRT よりも優れた転帰を提供する可能性があります。そして正常な房室伝導。この研究は、無傷の房室伝導と左脚ブロックを伴う心不全患者を対象に、適応型 CRT と従来型 CRT の臨床転帰を比較することを目的としました。 【方法】 この世界的な前向きランダム化比較試験は、アジア、オーストラリア、ヨーロッパ、北米の 27 か国の 227 の病院で実施されました。対象となる患者は、年齢が18歳以上で、クラス2～4の心不全、駆出率35％以下、QRS持続時間が140ミリ秒以上（男性患者）または130ミリ秒以上（女性患者）の左脚ブロックである。、ベースライン PR 間隔は 200 ミリ秒以下です。患者は、ブロック順列によって適応型 CRT (同期された左心室刺激を提供するアルゴリズム) またはデバイス プログラマーを使用した従来の両心室 CRT にランダムに (1：1) 割り当てられました。すべての患者はデバイスのプログラミングを受けましたが、手順が完了するまでマスクされていました。現場スタッフはグループ割り当てに対してマスクされていませんでした。主要アウトカムは全死因死亡または心不全代償不全に対する介入の複合であり、治療意図のある集団で評価された。安全性事象が収集され、治療意図のある集団で報告されました。この研究は ClinicalTrials.gov (NCT02205359) に登録されており、計上は終了しています。 【調査結果】2014年8月5日から2019年1月31日までに、登録された患者3797人のうち、3617人（95.3％）が無作為に割り当てられた（1810人が適応型CRT、1807人が従来型CRT）。2022年6月23日の第3回中間解析で無益の境界を越え、治験の早期中止が決定された。患者3617人中1568人（43・4％）が女性、2049人（56・6％）が男性であった。追跡調査期間の中央値は59・0か月（IQR 45-72）でした。主要評価項目事象は、適応型CRT群では患者1,810人中430人（60カ月時点でのカプラン・マイヤー発現率23・5％[95％CI 21・3-25・5]）、患者1,807人中470人（25カ月時点）で発生した。従来型 CRT 群では 60 ヵ月で 7% [23.5-27.8] (ハザード比 0.89、95% CI 0.78-1.01; p=0.077)。システム関連の有害事象は、適応型 CRT グループの患者 1,810 人中 452 人（25.0%）、従来型 CRT グループの患者 1,807 人中 440 人（24.3%）で報告されました。 【解釈】従来の CRT と比較して、適応型 CRT は、心不全、左脚ブロック、および無傷の房室伝導を有する患者の対象集団における全死因死亡または心不全代償不全による介入の発生率を有意に減少させることはなかった。死亡率と心不全の代償不全率は両方の CRT 療法で低く、この集団では以前の試験の患者よりも CRT に対する反応が大きかったことを示唆しています。 【資金提供】 メドトロニック。 第一人者の医師による解説 本研究の対象集団に対するCRT有効率は　従来の報告より高い 吉賀 康裕　山口大学大学院医学研究科器官病態内科学講師／佐野 元昭　山口大学大学院医学研究科器官病態内科学教授 MMJ.April 2024;20(1):7 心臓再同期療法（CRT）はQRS幅を延長させ、心機能の低下した心不全患者において死亡や心不全入院の減少、運動耐応能や生活の質（QOL）の改善に有効であるが、約30％の無効例が存在することが知られている。左脚ブロックを有するが房室伝導の正常な心不全患者において、連続自動至適化機能を用いて右室興奮に同期して左室ペーシングを行うadaptive CRTは従来のCRT設定の至適化よりも良好な効果をもたらすことが従来の報告から期待されてきた。本論文は、左脚ブロック（QRS幅は男性140ms以上、女性130ms以上 ）、正常房室伝導（PR間隔200ms以下）、左室駆出率35％以下、NYHA II ～ IVの心不全患者を対象に実施された国際共同前向き無作為化対照試験（AdaptResponse試験）の報告である。主要評価項目を全死亡または心不全への治療介入の複合エンドポイントとし、adaptive CRT群と対照群である従来のCRT群（心エコーやその他の手段で至適化した群）の間で比較されたが、中間解析にて両群に差を認めないことが判明し、試験は早期中止された。観察期間中央値59カ月で主要エンドポイントはadaptive CRT群で23.5％、対照群で25.7％に発生し、有意差はつかず、また心房細動発生率や臨床評価、QOLの改善度、有害事象の発生率も同程度であった。 本試験の事後解析 ではadaptive CRTは 右室同期左室ペーシングであるため左室・右室ペーシングを行う従来のCRTよりバッテリー消耗を抑制していた。またadaptive CRT群で85％以上のペーシングをされていた患者では、対照群全体よりも主要エンドポイント発生率が低いことが示された。CRTはペーシングによって治療効果を発揮するため、ペーシング率の低い集団においてCRTの治療効果は減弱する。したがってAdaptive CRT群と対照群における85％以上のペーシング率を有する患者群を比較することでペーシング率によらない右室同期左室ペーシングの効果を見たかったところではある。しかしながら、本試験に組み込まれた正常房室伝導を伴った左脚ブロックを有する心機能低下例に対するCRT後の全死亡および心不全治療介入率は、先行試験と比較して最も低く、この結果は今後の臨床試験の基準になるとともに、実地診療において本試験と同じ患者集団に対するCRTは高い有効性を期待できるという点で意義があるといえる。

Atogepant for the preventive treatment of chronic migraine (PROGRESS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial Lancet. 2023 Sep 2;402(10404):775-785. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01049-8. Epub 2023 Jul 26. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】この研究では、慢性片頭痛の予防治療に対するアトゲパントの有効性、安全性、忍容性を評価することを目指しました。 【方法】私たちは、米国、英国、カナダ、中国、チェコ共和国、デンマーク、フランス、ドイツ、イタリア、日本、韓国、142の臨床研究サイトで、この無作為化、二重盲検プラセボ対照、第3相試験を行いました。ポーランド、ロシア、スペイン、スウェーデン、台湾。1年以上の慢性片頭痛の既往歴のある18〜80歳の成人は、1日2回経口30 mg、1日1回経口atogepant 60 mg、またはプラセボを摂取するためにランダムに割り当てられました（1：1：1）。主要エンドポイントは、12週間の治療期間にわたる平均月間片頭痛時代（MMDS）のベースラインからの変更でした。主要な分析は、治療を修正した人集団で行われ、少なくとも1回の研究介入を受けたランダムに割り当てられたすべての参加者が含まれ、電子日記（編集者）データの評価可能なベースライン期間があり、少なくとも1つの評価可能な投稿がありました。 - 二重盲検期間中の編集データのベースライン4週間（1〜4、5-8、および9-12）。安全人口は、少なくとも1回の研究介入を受けたすべての参加者で構成されていました。この試験は、ClinicalTrials.gov（NCT03855137）に登録されています。 【調査結果】2019年3月11日から2022年1月20日の間に、参加者が適格性について評価されました。711は除外され、778人の参加者が1日2回30 mg（n = 257）、1日に1回はアトゲパント60 mg（n = 262）、またはプラセボ（n = 259）にランダムに割り当てられました。安全人口の参加者は18〜74歳でした（平均42・1歳）。773人の患者のうち459人（59％）は白人、677人（88％）の患者は女性、96人（12％）が男性でした。84人の参加者は、試験中に治療を中止し、755人が治療を修正した人集団を構成しました（1日2回30 mg n = 253、1日に1回aTOGEPANT 60 mg、プラセボn = 246）。ベースラインの平均MMDの数は18・6（SE 5・1）で、アトゲパント30 mgは1日に2回、19・2（5・3）で1日1回、アトゲパント60 mg、プラセボと18・9（4・8）でした。12週間にわたる平均MMDのベースラインからの変化は-7・5（SE 0・4）で、1日2回Atogepant 30 mg、-6・9（0・4）、Atogepant 60 mg、1日1回、-5・1（0・4）プラセボで。プラセボからの最小二乗の平均差は、1日2回、アトゲパント30 mgで-2・4で-4でした（95％CI -3・5〜 -1・3;調整p <0・0001）、ATOGEPANT 60 mgで-1・8で8で-1・8日（-2・9〜 -0・8;調整されたp = 0・0009）。アトゲパントの最も一般的な有害事象は便秘でした（1日に2回30 mg [10・9％]; 1日1回26 [10％]、プラセボ8 [3％]）および吐き気（1日に2回30 mg）[8％]; 60 mg 1日1回25 [10％];およびプラセボ9 [4％]）。潜在的に臨床的に有意な体重減少（ベースライン後のいつでも7％以上の減少）が各治療群で観察されました（15日に2回30 mg [6％]; 15日に1回のアトゲピント60 mg [6％];およびプラセボ3 [2％]）。 【解釈】1日2回30 mg、1日に1回60 mgが慢性片頭痛患者の12週間にわたってMMDの臨床的に関連する減少を示しました。両方のアトゲパント線量は忍容性が高く、atogepantの既知の安全性プロファイルと一致していました。 【資金調達】アラーガン（現在のAbbvie）。 第一人者の医師による解説 アトゲパントは難治例の慢性片頭痛にも　有効な治療手段である可能性 柴田 護　東京歯科大学市川総合病院神経内科部長・教授 MMJ.April 2024;20(1):11 アトゲパント（atogepant；ATO）は経口投与のカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）受容体拮抗薬であり、反復性片頭痛に対する有効性と安全性はADVANCE試験ですでに実証されている（1）。慢性片頭痛（CM）の予防ではCGRP関連抗体薬の効果が高いとされているが、注射薬よりは経口薬を好む患者も多い。また、投与されたモノクローナル抗体の95％が代謝されるには5カ月間を要するため、治療中に妊娠した場合に薬剤曝露期間が長くなる可能性がある。一方、ATOの半減期は約11時間で、妊娠が判明した場合に中止することで曝露を短期間にとどめることが可能である。 今回報告されたPROGRESS試験は、CMに対するATOの有効性と安全性の評価を目的に、日本を含む142施設が参加した国際共同無作為化二重盲検プラセボ対照第3相臨床試験である。1年以上のCM既往を有する成人患者778人がATO 30mg1日2回投与群 257 人、ATO 60 mg 1日1回投与群262人、プラセボ群259人に割り付けられた。ベースラインの1カ月あたりの平均片頭痛日数（MMD）はATO 30mg 1日2回投与群18.6±5.1（SE)日、ATO 60mg 1日1回投与群19.2±5.3日、プラセボ群18.9±4.8日であった。結果、12週間の治療期間における平均 MMDのベースラインからの変化（主要評価項目）は、ATO 30mg 1日2回投与群-7.5±0.4日、60mg 1日1回投与群-6.9±0.4日、プラセボ群-5.1±0.4日で、プラセボ群との最小二乗平均差はATO 30mg 1日2回投与群-2.4日（95％信頼区間［CI］ -3.5～-1.3；補正 P＜0.0001）、ATO 60mg 1日1回投与群-1.8日（95％ CI, -2.9～-0.8；補正 P＝0.0009）であった。安全性評価対象集団773人中、84人が試験期間中に治療を中止した。ATO群で最も頻度の高かった有害事象は便秘（ATO 30mg 1日2回投与群10.9％、ATO 60mg 1日1回投与群10％、プラセボ群3％）と悪心 （各群8％、10％、4％）であった。また、ATO群では臨床的に有意なレベルの体重減少を認める頻度もプラセボ群に比較して高かった。 以上よりATO 30mg 1日2回投与と60mg 1日1回投与はCMの予防効果を示すことが明らかとなった。忍容性については、便秘と悪心の出現に注意が必要と考えられる。なお、本試験では66％に急性期治療薬の使用過多があり、38％は2種類以上の既存予防薬で治療が奏効しなかったことがわかっているため、いわゆる難治例のCMにも有効な治療手段である可能性が示された。 1. Ailani J, et al. N Engl J Med. 2021;385(8):695-706.（MMJ 2022 年 4 月 号P34）

Tight Blood-Glucose Control without Early Parenteral Nutrition in the ICU N Engl J Med. 2023 Sep 28;389(13):1180-1190. doi: 10.1056/NEJMoa2304855. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】無作為化対照試験では、集中治療室（ICU）の患者の緊密な血液グルコース対照から利益と害の両方を示しています。初期の非経口栄養の使用とインスリン誘発性の重度の低血糖症の変動は、この矛盾を説明するかもしれません。 【方法】ICU入院時に、患者をリベラルグルコースコントロール（血糖値がデシリットルあたり215 mg> 215 mg [> 11.9 mmolあたり]）またはタイトグルコースコントロール（血中グルコースレベルを標的とする場合にのみ開始されたインスリンをランダムに割り当てました。デシリットルあたり80〜110 mgでロジックインスリンアルゴリズムを使用して[4.4〜6.1 mmolあたり6.1 mmol]）;非経口栄養は、両方のグループで1週間差し控えられました。プロトコルアドヒアランスは、グルコースメトリックに従って決定されました。主な結果は、ICUのケアが必要である時間の長さであり、ICUから生存する時間に基づいて計算され、死は競合するリスクを占めています。90日間の死亡率は安全性の結果でした。 【結果】ランダム化を受けた9230人の患者のうち、4622人がリベラルなグルコースコントロールに割り当てられ、4608人がタイトなグルコースコントロールに割り当てられました。朝の血糖値の中央値は、リベラルグルコースコントロールを備えたデシリットルあたり140 mg（四分位範囲、122〜161）で、密集したグルコースコントロールを備えたデシリットルあたり107 mg（四分位範囲、98〜117）でした。重度の低血糖は、リベラルコントロールグループの31人の患者（0.7％）と、緊密なコントロール群で47人の患者（1.0％）で発生しました。ICUケアが必要とした時間の長さは、2つのグループで類似していました（タイトなグルコース制御、1.00; 95％信頼区間、0.96〜1.04; P = 0.94での早期の放電のハザード比）。90日での死亡率も類似していました（リベラルグルコースコントロールで10.1％、タイトなグルコースコントロールで10.5％、p = 0.51）。8つの事前に指定された二次転帰の分析により、新しい感染症の発生率、呼吸器および血行動態のサポートの期間、病院から生きたまま退院する時間、ICUと病院での死亡率は2つのグループで類似していることが示唆されましたが、重度の急性腎障害は類似していました。胆汁うっ滞肝機能障害は、密集したグルコース制御ではあまり一般的ではないように見えました。 【結論】初期の非経口栄養を受けていない重症患者では、タイトなグルコース制御は、ICUケアが必要な時間または死亡率に影響を与えませんでした。（Research Foundation-Flandersなどから資金提供。TGC-FAST ClinicalTrials.gov番号、NCT03665207。）。 第一人者の医師による解説 重症低血糖の発生率に有意差なし　早期の非経口栄養投与は避けるべき 鈴木 優矢　虎の門病院内分泌代謝科・糖尿病／森 保道　虎の門病院内分泌代謝科・糖尿病部長 MMJ.April 2024;20(1):17 集中治療室（ICU）入室患者の厳格な血糖コントロールについては、有益性を支持する報告がある一方で低血糖による有害性を示唆する報告もある。本論文で報告されたTGC-Fast試験は、ベルギー国内のICUに入室した9,230人を、ICU入室後1週間の非経口栄養投与を控え医原性高血糖を避けたうえで、従来治療群（血糖215 mg/dL超でインスリン治療を開始；4,622人）と治療強化群（血糖80～ 110 mg/dLを目標にコンピュータによるアルゴリズムを用いたインスリン治療；4,608人）に分けて、ICUで治療を要した期間を主要評価項目、90日死亡率を安全性評価項目として検討している。 早朝血糖の中央値は従来治療群が140 mg/dL、治療強化群が107 mg/dLであった。40 mg/dL未満の重症低血糖は従来治療群で0.7%、治療強化群で1.0%に生じたが、有意差はなかった。主要評価項目であるICU入室期間は両群で有意差はなく（ハザード比［HR］, 1.00；95％信頼区間［CI］, 0.96～ 1.04；P=0.94）、90日死亡率も従来治療群で10.1%、治療強化群で10.5%と有意差はなかった（P=0.51）。副次評価項目のうち、急性腎障害や胆汁うっ滞性肝障害（γ -GTP・ALP高値）の発生率は治療強化群で低かった。サブグループ解析では、神経学的疾患で入室した患者において、治療強化群の90日死亡率が低い傾向にあった（HR, 0.69；95％ CI, 0.46 ～ 1.02）。 本試験で約80%の患者は糖尿病の既往はないが、従来治療群では45.9%、治療強化群では98.8%の患者でインスリンが使用されており、急性期重症患者ではインスリン抵抗性の増大によりストレス性高血糖を来し、平常とは血糖推移が異なる。ICU入室患者の厳格な血糖コントロールを検討した大規模な無作為化対照試験（RCT）であるNICESUGAR試験では、治療強化群で死亡率が上昇しており、その要因として治療強化による低血糖の関与が示唆されている（1）。本試験では、コンピュータによるアルゴリズムを用いることで、重症低血糖の発生率は治療強化群と従来治療群でほぼ同等となっているが、ICUで治療を要した期間や90日死亡率に有意差はなかった。 特定の疾患群や患者背景で治療強化が有用である可能性はあるが、医原性低血糖を最小限に抑えたとしても、急性期において治療強化による正常の血糖を目指した厳格な血糖管理の有用性は限定的である。ICUに入室する急性期重症患者では、早期の非経口栄養投与を控えることで急性期の医原性高血糖を避けながら、目標血糖値を平時よりも高めに設定し、高血糖時に治療を開始することが望ましいと考えられる。 1. NICE-SUGAR Study Investigators. N Engl J Med. 2009;360(13):1283-1297.

Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial Lancet. 2023 Aug 19;402(10402):613-626. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01200-X. Epub 2023 Jun 26. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】肥満と2型糖尿病の人の健康転帰を改善するには、体重減少が不可欠です。肥満と2型糖尿病を患っている人々の体重管理のために、グロコース依存性インスリノトロピックポリペプチドとグルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニストであるプラセボの有効性と安全性を評価しました。 【方法】このフェーズ3、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験が7か国で実施されました。27 kg/m2以上のボディマスインデックス（BMI）、および7-10％（53-86 mmol/mol）のヘモグロビン（HBA1C）のグリケート化されたヘモグロビン（HBA1C）を持つ成人（18歳以上）がランダムに割り当てられました（1：1：1：1）検証済みのインタラクティブなWeb応答システムを介してコンピューター生成ランダムシーケンスを使用して、週に1回、皮下ティルゼパチド（10 mgまたは15 mg）またはプラセボを72週間受信します。すべての参加者、捜査官、およびスポンサーは、治療の割り当てに隠されていました。コポリマリーのエンドポイントは、ベースラインからの体重の変化と5％以上の体重減少でした。治療 - 妊娠中毒救助療法の治療中止または開始に関係なく、治療 - 受精率は影響を評価しました。有効性と安全性のエンドポイントは、ランダムに割り当てられたすべての参加者（治療意図人口）のデータで分析されました。この試験は、ClinicalTrials.gov、NCT04657003に登録されています。 【調査結果】2021年3月29日、2023年4月10日の間、1514人の成人の適格性について評価された938（平均54・2歳[SD 10・6]、476 [51％]は女性、710 [76％]は女性でした。白、および561 [60％]をヒスパニックまたはラテン系）にランダムに割り当て、少なくとも1用量のチルゼパチド10 mg（n = 312）、チルゼパチド15 mg（n = 311）、またはプラセボ（n = 315）を受け取りました。ベースラインの平均体重は100・7 kg（SD 21・1）、BMI 36・1 kg/m2（SD 6・6）、およびHBA1c 8・02％（SD 0・89; 64・1 mmol/mol [SD 9・7]）。最小二乗は、チルゼパチド10 mgと15 mgの72週目の体重の変化を平均して-12・8％（SE 0・6）および-14・7％（0・5）、および-3・2％（0・5）プラセボでは、ティルゼパチド10 mgおよび-11・6％パーセントポイント（ - 95％CI -11・1から-8・1）のプラセボとプラセボとの推定治療の差が-9.6％パーセントポイント（95％CI -11・1から-8・1）をもたらします（ - 13・0〜 -10・1）チルゼパチド15 mg（すべてp <0・0001）。ティルゼパチドとプラセボで治療されたより多くの参加者は、5％以上の体重減少のしきい値を満たしました（79-83％対32％）。ティルゼパチドの最も頻繁な有害事象は、吐き気、下痢、嘔吐を含む胃腸関連であり、ほとんどが軽度から中程度の重症度であり、治療中止につながるイベントはほとんどありませんでした（<5％）。深刻な有害事象は68人（7％）の参加者全体で報告され、チルゼパチド10 mg群で2人の死亡が発生しましたが、死亡は調査員による研究治療に関連しているとは見なされませんでした。 【解釈】肥満と2型糖尿病を患っている成人でのこの72週間の試験では、週に1回のチルゼパチド10 mgと15 mgが体重の実質的かつ臨床的に意味のある減少をもたらし、他のインクレナベースの療法に似た安全性プロファイルを提供します。体重管理。 【資金調達】エリ・リリーと会社。 第一人者の医師による解説 今後の糖尿病治療薬の主役の一翼を担う　早期の出荷制限解除を望む 小野 啓　千葉大学大学院医学研究院内分泌代謝・血液・老年内科学准教授／千葉大学医学部附属病院糖尿病・代謝・内分泌内科科長 MMJ.April 2024;20(1):16 グルカゴン様ペプチド -1（GLP-1）受容体作動薬は血糖依存的な血糖低下作用を有し、これと独立して中枢神経に作用し食欲低下を引き起こすため、糖尿病と肥満症に有効な治療薬として上市されている。一方、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）はGLP-1と同様に血糖低下作用を有するものの2型糖尿病ではその作用が減弱し、また基礎研究から体重増加作用を持つと考えられるため、GLP-1に比べ治療薬としての有用性が低いと考えられていた。この予想に反し、GLP1・GIP両方の受容体作動薬であるチルゼパチドは、GLP-1受容体作動薬と同等あるいはそれ以上の血糖・食欲低下作用を有することが臨床的に示され注目されている。 本論文で報告されたSURMOUNT-2試験では、2型糖尿病を伴う肥満症（平均 BMI 36.1）患者938人をチルゼパチド 10mg群、15mg群、またはプラセボ群のいずれかに無作為に割り付け、72週間の週1回皮下注投与を行った。76％は白人であったが、日本人を含むアジア人も13％含まれている。プラセボ群が3.3％の減量にとどまったのに対し、チルゼパチド 10mg群では13.4％、15mg群では15.7％の減量が得られた。血糖値の平均を示すHbA1cは投与前の平均が8.02％であったが、投与後はプラセボ群の7.82％に対し、チルゼパチド 10mg群5.85％、同15mg群5.76％と著明な改善がみられた。収縮期血圧はプラセボ群の1.2mmHgに対しチルゼパチド群全体で7.2mmHgの低下、中性脂肪はプラセボ群の3.3％に対しチルゼパチド群全体で27.2％の低下を認めた。チルゼパチド群では下痢・悪心・嘔吐の副作用が認められたが、投与中止に至った有害事象の発現率は2％以下であり、低血糖はチルゼパチド群で5％程度にとどまり、その多くはスルフォニル尿素薬を併用している患者であり、重篤な低血糖は1件もなかった。膵炎・胆石・甲状腺がん・精神的問題に関しても有意な増加は認められなかった。 チルゼパチドはすでに日本でも2型糖尿病に適応を持ち処方が可能であるが、出荷制限により本試験で用いられた10～15mg製剤の処方は現時点で日本では困難である。本薬剤のようにHbA1cを2％以上も低下させ、体重を10％以上低下させるような薬剤はこれまで存在せず、今後の糖尿病治療薬の主役の一翼を担うことは間違いない。早期の出荷制限の解除が望まれるところである。

Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA Lancet. 2023 Aug 12;402(10401):529-544. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01053-X. Epub 2023 Jun 26. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】2 型糖尿病管理に関する現在のコンセンサスガイドラインによれば、体重管理は血糖目標の達成と同じくらい重要です。グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（GIP）、GLP-1、およびグルカゴン受容体に対するアゴニスト活性を持つ単一ペプチドであるレタトルチドは、第1相試験で臨床的に意味のある血糖降下および体重低下の有効性を示した。私たちは、2 型糖尿病患者におけるレタルトルチドの有効性と安全性を、さまざまな用量にわたって調べることを目的としました。 【方法】この無作為化、二重盲検、ダブルダミー、プラセボ対照およびアクティブコンパレーター対照、並行群間、第 2 相試験では、米国の 42 の研究および医療センターから参加者が集められました。 2型糖尿病を患い、糖化ヘモグロビン（HbA1c）が7・0～10・5％（53・0～91・3mmol/mol）、BMIが25～50kg/m2の18～75歳の成人が対象となった。入学。適格な参加者は、スクリーニング来院前の少なくとも 3 か月間、食事と運動単独、または安定用量のメトホルミン (1 日 1 回 1000 mg 以上) で治療されました。参加者は、対話型ウェブ応答システムを使用し、ベースラインの HbA1c と BMI の層別化により、プラセボ 1.5 mg を週に 1 回注射する群にランダムに割り当てられました (2：2：2：1：1：1：1：2)。デュラグルチド、またはレタルトルチドの維持用量 0.5 mg、4 mg (開始用量 2 mg)、4 mg (漸増なし)、8 mg (開始用量 2 mg)、8 mg (開始用量 4 mg)、または 12 mg (開始用量は2mg）。参加者、研究施設の職員、研究者は研究終了後まで治療の割り当てを知らされなかった。主要評価項目はベースラインから24週までのHbA1cの変化であり、副次評価項目には36週のHbA1cと体重の変化が含まれた。有効性は、誤って登録された場合を除き、無作為に割り当てられたすべての参加者で分析され、安全性は少なくとも1回の治験治療を受けたすべての参加者で評価されました。この研究はClinicalTrials.gov、NCT04867785に登録されています。 【調査結果】2021年5月13日から2022年6月13日までの期間、参加者281名（平均年齢56・2歳[SD 9・7]、糖尿病平均罹患期間8・1年[7・0]、女性156名[56%]） 、白人235人[84%]）がランダムに割り当てられ、安全性分析に含まれた（プラセボ群45人、デュラグルチド1・5mg群46人、レタルトルチド0・5mg群47人、4群23人） mg漸増グループで24人、8mg緩徐漸増グループで26人、8mg高速漸増グループで24人、12mg漸増グループで46人）。有効性解析には275人の参加者が含まれた（レタルトルチド0・5mg群、4mg漸増群、8mg緩徐漸増群に各1人、12mg漸増群の3人が誤って登録された）。 237 人（84%）の参加者が研究を完了し、222 人（79%）が研究治療を完了しました。 24週間時点で、レタルトルチドによるHbA1cのベースラインからの最小二乗平均変化は、0.5 mg群では-0.43%（SE 0.20; -4.68 mmol/mol [2.15]）、-1 ·4 mg 漸増グループの場合は 39% (0.14; -15.24 mmol/mol [1.56])、-1.30% (0.22; -14.20 mmol/mol [2.44]) ) 4 mg グループの場合は -1.99% (0.15; -21.78 mmol/mol [1.60])、8 mg のゆっくりとした漸増グループの場合は -1.88% (0.21; -20) 8 mg の高速漸増グループの場合は ·52 mmol/mol [2·34])、12 mg の漸増グループの場合は -2·02% (0·11; -22·07 mmol/mol [1·21])、対プラセボ群では -0.01% (0.21; -0.12 mmol/mol [2.27])、-1.41% (0.12; -15.40 mmol/mol [1.29]) ]) 1・5 mg デュラグルチド グループの場合。レタルトルチドによる HbA1c 減少は、0.5 mg 群を除くすべての群でプラセボよりも有意に大きく (p<0.0001)、8 mg のゆっくりとした漸増群 (p=0.0019) と 12 mg のデュラグルチドでは 1.5 mg のデュラグルチドよりも大きかった。エスカレーション グループ (p=0·0002)。所見は36週目でも一貫していた。体重は、レタルトルチドによる用量依存性の36週間減少で、0・5mg群では3・19%（SE 0・61）、4mg増量群では7・92%（1・28）、10・37%（1）でした。 4 mg グループでは 56)、8 mg ゆっくり漸増グループでは 16.81% (1.59)、8 mg 高速漸増グループでは 16.34% (1.65)、および 16.94% (1 · 12 mg 漸増グループでは 30)、対プラセボでは 3.00% (0.86)、1.5 mg デュラグルチドでは 2.02% (0.72)。レタルトルチドの用量が 4 mg 以上の場合、体重減少はプラセボ (4 mg 漸増群では p=0.0017、その他では p<0.0001) および 1.5 mg デュラグルチド (すべて p<0) よりも有意に大きかった。・0001）。吐き気、下痢、嘔吐、便秘などの軽度から中等度の胃腸有害事象が、レタルトルチド群の参加者190人中67人（35％）で報告された（0・5mg群では47人中6人[13％]） 8 mg の急速漸増グループでは 24 名中 12 名 [50%]、プラセボ グループでは参加者 45 名中 6 名 (13%)、1·5 mg デュラグルチドグループでは参加者 46 名中 16 名 (35%) でした。研究中に重度の低血糖症や死亡の報告はなかった。解釈： 2 型糖尿病患者において、レタルトルチドは、GLP-1 受容体アゴニスト、GIP および GLP-1 受容体アゴニストと一致する安全性プロファイルを備え、血糖コントロールにおいて臨床的に意味のある改善と体重の大幅な減少を示しました。これらのフェーズ 2 データは、フェーズ 3 プログラムの用量選択にも影響を与えました。 【資金提供】 イーライリリーアンドカンパニー。 第一人者の医師による解説 血糖低下作用と体重減少作用の強力さが改めて浮き彫り　治療薬の真打ちとなることを期待 田中 智洋　名古屋市立大学大学院医学研究科消化器・代謝内科学分野准教授 MMJ.April 2024;20(1):15 2型糖尿病は、肥満を背景とするインスリン抵抗性と、インスリン分泌不全の両病態の併存により発症する。日本では従来、インスリン分泌低下の寄与が大きく、やせ型症例が多いとされてきたが、近年は国内でも2型糖尿病の約半数に肥満を認める。肥満合併2型糖尿病における体重管理は、心血管予後の改善に重要であるばかりでなく、10 ～ 15％の減量は糖尿病の寛解をも可能にする（1）。 グルカゴン様ペプチド -1（GLP-1）受容体作動薬はGLP-1（膵島細胞からのインスリン分泌を増幅するホルモン）の作用を模倣するインクレチン関連薬である。国内では2型糖尿病治療薬として2010年以降、経口薬を含む多くの剤型が登場しシェアも増加している。最近では食欲抑制・体重減少作用により肥満症治療薬（2）としても上市された。最近はさらに、GLP-1などのペプチドホルモンのアミノ酸配列を人為的に変更し、1分子で複数のホルモン受容体を活性化するアナログ製剤が開発され、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）・GLP-1ダブル受容体作動薬はすでに2型糖尿病治療薬として実用化されている（3）。 本論文は、GIP・GLP-1・グルカゴントリプル受容体作動薬であるレタトルチドの有効性と安全性を検討した米国第2相試験の報告である。レタトルチド 4 ～ 12mgの週1回皮下投与により24週時点でHbA1cの有意な 低下を認め、12mgでは8.3％から6.3％へと低下した。本試験ではプラセボ以外にGLP-1製剤デュラグルチド 1.5mg（国内承認用量0.75mg）の実薬対照群が設定され、24週時点においてレタトルチド 8 ～ 12mgではデュラグルチドを有意に上回るHbA1c低下を認めた。36週までの体重減少率は、プラセボ 3.0％、デュラグルチド 2.0％に対しレタトルチド 4mgで8～ 10％、8 ～ 12mgで16～17％であった。レタトルチドとの関連を疑う重篤な有害事象は、胆嚢炎、急性膵炎、ケトアシドーシス各1例であった。 今回の研究により、トリプルホルモン受容体作動薬レタトルチドの2型糖尿病への有効性と安全性が示され、肥満合併2型糖尿病における本剤の血糖低下作用と体重減少作用の強力さが改めて浮き彫りとなった。これまでのGLP-1シングルないしGIP・GLP-1ダブル受容体作動薬と比べても、レタトルチドの効果は最強レベルと考えられる。安全性上の新たな懸念も認められなかったことから、レタトルチドは肥満合併2型糖尿病治療の真打ちとなる可能性が大いに期待される。今後、作用機序の解明、第3相試験での結果、さらには肥満度が異なる日本人でのエビデンスの確立が待たれる。 1. Lean ME, et al. Lancet. 2018; 391(10120): 541-551. 2. Kadowaki T, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022; 10(3): 193-206. 3. Inagaki N, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(9):623-633.

Efficacy and safety of oral orforglipron in patients with type 2 diabetes: a multicentre, randomised, dose-response, phase 2 study Lancet. 2023 Aug 5;402(10400):472-483. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01302-8. Epub 2023 Jun 24. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】経口、非ペプチドグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体アゴニストであるOrforglipronは、2型糖尿病と肥満の開発中です。2型糖尿病の参加者におけるOrforglipronとプラセボまたはデュラグルチドの有効性と安全性を評価しました。 【方法】この26週間、フェーズ2、二重盲検無作為化、多施設研究で、参加者は、米国、ハンガリー、ポーランド、スロバキアの45のセンター（民間診療所、病院、研究センター）から募集されました。18歳以上の成人の参加者は、メトホルミンの有無にかかわらず、食事と運動の有無にかかわらず、2型糖尿病、および7・0-10・5％のグリケートヘモグロビン（HBA1C）、23 kg/m2以上の安定したBMIを伴う成人の参加者、インタラクティブなWeb応答システムを介して、プラセボ、1週間に1回のデュラグルチド1・5 mg、またはオルフォーグリプロン3 mg、12 mg、12 mg、ランダムに割り当てられました（5：5：5：5：5：5：3：3：3：3：3）24 mg、36 mg（グループ1）、36 mg（グループ2）、45 mg（グループ1）、または45 mg（グループ2）は、食物や水制限なしで1日1回。36 mgと45 mgのコホートのそれぞれについて、2つの異なる線量エスカレーションレジメンを評価しました。参加者は、研究薬、デュラグルチド、プラセボに覆われました。一次有効性の結果主要な有効性の結果は、26週目のオルフォーグリプロンとプラセボとのベースラインからのHBA1Cの平均変化でした。または救助薬の開始。少なくとも1回の研究治療を受けたすべての参加者で安全性を分析しました。この試験はClinicalTrials.gov（NCT05048719）に登録されており、完了しています。 【調査結果】2021年9月15日から2022年9月30日の間に、569人の参加者がスクリーニングされ、383人が登録され、グループにランダムに割り当てられました。352人（92％）が研究を完了し、303人（79％）が26週間の治療を完了しました。ベースラインでは、平均年齢は58・9歳で、HBA1Cは8・1％、BMIは35・2 kg/m2、226（59％）は男性、157（41％）が女性でした。26週目では、OrforGlipronによるHBA1Cの平均変化は、プラセボで-0.43％、デュラグルチドで-1.10％である最大-2・10％（-1・67％のプラセボ調整）でした。HBA1Cの減少は、オルフォーグリプロン対プラセボ（推定治療差-0・8％から-1・7％）で統計的に優れていました。26週目の平均体重の変化は、orforglipron対withで、-10・1 kg（95％CI -11・5から-8・7; 7・9 kgのプラセボ調整[-9・9]）までの変化でした。-2・2 kg（-3・6から-0・7）プラセボの場合は-3・9 kg（-5・3から-2・4）。治療に発生した有害事象の発生率は、オルフォーグリプロン治療を受けた参加者の61・8％から88・9％の範囲でしたが、プラセボで61・8％、デュラグルチドで56・0％でした。大半は、軽度から中程度の重症度の胃腸イベント（オルフォーグリプロンでは44・1％から70・4％、プラセボで18.2％、デュラグルチドで34・0％）でした。Orforglipronを受けた3人の参加者とデュラグルチドを投与された1人の参加者は、臨床的に有意（<54 mg/dL [<3 mmol/L]）の低血糖症であり、重度の低血糖症はなかった。プラセボ群で1人の死が発生し、研究治療とは関係ありませんでした。 【解釈】この第2相試験では、12 mg以上の用量での新規、経口、非ペプチドGLP-1受容体オルフォーグリプロンが、プラセボまたはデュラグルチドと比較してHBA1Cおよび体重の有意な減少を示しました。有害事象のプロファイルは、発達の同様の段階で他のGLP-1受容体アゴニストに似ていました。Orforglipronは、注射可能なGLP-1受容体アゴニストおよび経口セマグルチドに代わるものを提供する可能性があり、2型糖尿病の人々の治療目標を達成するための負担が少ない投与の見込みがあります。 【資金調達】エリ・リリーと会社。 第一人者の医師による解説 経口可能で非ペプチドのGLP-1受容体作動薬　新たなクラスの薬剤で期待は大きい 山田 祐一郎　関西電力病院副院長 MMJ.April 2024;20(1):14 消化管ペプチドのグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）は30～31個のアミノ酸で構成されている。糖尿病や肥満の治療には、このペプチドを一部改変し、皮下注射薬または用法がやや煩雑な経口薬が用いられてきた。新しく開発されたオルホルグリプロン（orforglipron）（1）は小分子のGLP-1受容体作動薬で、経口投与で用量依存性の血中移行を示し、半減時間は29～49時間と長いことから、1日1回投与での有効性が期待された。 メトホルミン併用または非併用で食事・運動療法を実施している2型糖尿病患者を対象に、オルホルグリプロン（3～45mg）を1日1回26週間投与する第2相国際多施設共同無作為化二重盲検試験が行われ、その結果が本論文に掲載された。対照はプラセボまたはデュラグルチドであった。主要評価項目として、オルホルグリプロン群の26週におけるHbA1cのベースラインからの変化量がプラセボ群と比較された。無作為化された患者383人の平均年齢は58.9歳、HbA1cは8.1％、BMIは35.2kg/m2、男性は59％であった。26週のHbA1c低下量は、プラセボ群0.43％、デュラグルチド群1.10％に対し、オルホルグリプロン 45mg群は2.1％と有意に低下していた。また、26週の体重減少は、プラセボ群2.2㎏、デュラグルチド群3.9㎏、オルホルグリプロン 45mg群は10.1㎏であった。治療関連有害事象の発現率はプラセボ群61.8％、デュラグルチド群56.0％、オルホルグリプロン群61.8～88.9％であった。その多くは消化器症状でプラセボ群18.2％、デュラグルチド群34.0％、オルホルグリプロン群44.1～70.4％に生じたが、軽度～中程度であった。重度の低血糖、治療関連死はなかった。本試験から、12mg以上のオルホルグリプロンは、プラセボまたはデュラグルチドと比較し、有意なHbA1cおよび体重の低下を示すことが明らかになった。有害事象の特性は他のGLP-1受容体作動薬製剤と類似していた。したがって、オルホルグリプロンは2型糖尿病患者の治療目標達成に、負担の少ない投与法であり、皮下注射のGLP-1受容体作動薬や経口セマグルチドに代わる選択肢になりうるかもしれないと結論された。 本試験では、12mgのオルホルグリプロン投与でも、26週後にはHbA1cが1.91％低下、79％の患者で7％未満となり、体重は6.5㎏減少、64％の患者で5％以上の減少を達成している。このように、有効性は高く、現時点では有害事象も従来のGLP-1受容体作動薬で想定されている範囲である。インクレチン薬が日本で登場した2010年前後は、経口はDPP-4阻害薬、注射はGLP-1受容体作動薬という位置づけであった。今後は、他の糖尿病治療薬との併用での有効性や安全性の結果が待たれるが、新たなクラスの薬剤への期待は大きい。 1. Kawai T, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117(47):29959-29967.

Talazoparib plus enzalutamide in men with first-line metastatic castration-resistant prostate cancer (TALAPRO-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial Lancet. 2023 Jul 22;402(10398):291-303. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01055-3. Epub 2023 Jun 4. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）およびアンドロゲン受容体活性の共阻害は、相同組換え修復（HRR）に関与するDNA損傷修復遺伝子の変化に関係なく、抗腫瘍の有効性をもたらす可能性があります。転移性去勢耐性前立腺癌（MCRPC）患者のタラゾパリブ（PARP阻害剤）とエンザルタミドのみと比較してエンザルタミド（アンドロゲン受容体遮断薬）の有効性と安全性を比較することを目指しました。 【方法】TALAPRO-2は、無症候性または軽度の症候性MCRPCを伴う、男性の第一系列療法としてのタラゾパリブとエンザルタミドとプラセボとエンザルタミドのランダム化された二重盲検試験であり、プラセボとエンザルタミドの第一系療法としてのエンザルタミドです。進行中のアンドロゲン剥奪療法を受けています。患者は、北米、ヨーロッパ、イスラエル、南アメリカ、南アフリカ、アジア太平洋地域の26か国の223の病院、がんセンター、医療センターから登録されました。患者は、腫瘍組織のHRR遺伝子変化について前向きに評価され、タラゾパリブ0・5 mgまたはプラセボにランダムに割り当てられ、さらにエンザルタミド160 mgが毎日1回経口投与されました。ランダム化は、HRR遺伝子の変化状態（不足と不足または不明）と、去勢療法（ドセタキセルまたはアビラテロン、または去勢の両方での以前の治療による去勢療法）によって層別化されました。スポンサー、患者、および捜査官はタラゾパリブまたはプラセボに隠れていたが、エンザルタミドは非盲検でした。主要エンドポイントは、治療意図の人口で評価された、盲検化された独立した中央レビューによるレントゲン写真の無増悪生存（RPFS）でした。安全性は、少なくとも1回の研究薬を投与されたすべての患者で評価されました。この研究は、ClinicalTrials.gov（NCT03395197）に登録されており、進行中です。 【調査結果】2019年1月7日から2020年9月17日の間に、805人の患者が登録され、ランダムに割り当てられました（402人がタラゾパリブグループに、403人がプラセボグループに）。RPFSの追跡期間の中央値は、タラゾパリブ群で24・9ヶ月（IQR 21・9-30・2）、プラセボ群で24・6ヶ月（14・4-30・2）でした。計画された一次分析では、タラゾパリブとエンザルタミドの場合、RPFSの中央値に達しませんでした（95％CI 27・5ヶ月は到達しません）、プラセボとエンザルタミド（ハザード比0・63; 95％CI 0・51-0・78; p <0・0001）。タラゾパリブ群では、最も一般的な治療に発生する有害事象は、貧血、好中球減少症、疲労でした。最も一般的なグレード3〜4のイベントは貧血（398人の患者のうち185 [46％]）であり、これは用量減少後に改善し、398人の患者のうち33人（8％）が貧血によるタラゾパリブを中止しました。治療関連の死亡は、タラゾパリブ群の患者なしで発生し、プラセボ群では2人の患者（<1％）が発生しました。 【解釈】タラゾパリブとエンザルタミドは、MCRPC患者の第一選択治療として、RPFSと標準ケアエンザルタミドの臨床的に意味のある統計的に有意な改善をもたらしました。最終的な全生存データと追加の長期的な安全のフォローアップは、腫瘍HRR遺伝子の変化を伴う患者の有無にかかわらず、治療の組み合わせの臨床的利益をさらに明確にします。 【資金】ファイザー。 第一人者の医師による解説 効果には議論が残り　国内ではBRCA遺伝子変異を有する去勢抵抗性前立腺がんに承認 三浦 裕司　虎の門病院臨床腫瘍科部長 MMJ.April 2024;20(1):23 PARP阻害薬の効果は相同組換え修復（HRR）遺伝子異常に関連し、この遺伝子異常を持つさまざまながん種が本薬剤群の適応となっており、その1つが転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）である。 本論文で報告されたTALAPRO-2試験は、mCRPCの初回治療としてPARP阻害薬タラゾパリブ（Tala）と新規アンドロゲン受容体シグナル阻害薬（ARSI）エンザルタミド（Enza）の併用療法をEnza単独療法と比較したランダム化二重盲検第 III相試験である。試験コンセプトはTala/Enza併用療法がHRR遺伝子異常の有無に関わらず、効果を発揮するかを検証することであった。そのため、コホート 1ではHRR遺伝子異常の有無にかかわらず全患者が登録され、コホート 2ではHRR遺伝子異常陽性例のみが登録された。本試験の強みとして、1つは、登録時点で前向きにHRR遺伝子異常を検査し層別化因子に加えている点が挙げられる。しかしながら、HRR遺伝子異常状況が不明の患者が約30％含まれているのは限界である。第2に、転移性ホルモン感受性前立腺がんの段階でアビラテロンやドセタキセルを使用された患者の登録が許容されており、実臨床に近い設定の試験と言える。 コホート 1（全患者）の解析の結果、Tala/Enza併用療法 はEnza単剤に比べ、画像的無増悪生存期間（PFS）で統計学的に有意な延長を示した（ハザード比［HR］, 0.63；95％信頼区間［CI］, 0.51～0.78）。また、層別化されたサブグループ解析で、HRR欠損がないか不明のサブグループにおいてもHR0.69（95 ％ CI, 0.54～0.89）と 画像的 PFSの延長傾向を認めた。これらの結果から、試験コンセプトの通り、ARSIを加えることによりHRR遺伝子異常の有無にかかわらずPARP阻害薬の効果が得られることが科学的に証明された点が本試験における新規性と考える。しかしながら、PARP阻害薬（ニラパリブ）/ARSI（アビラテロン）併用療法の効果を検証した先行研究の1つであるMAGNITUDE試験（1）では、TALAPRO-2試験と同様に事前にHRR遺伝子異常を確認し、遺伝子異常有無別のコホートでそれぞれランダム化を行ったが、HRR遺伝子異常なしのコホートにおいてニラパリブの上乗せ効果が示されなかったことから、HRR遺伝子異常なしの患者に対するPARP/ARSI併用療法の効果についてはいまだ議論が残る。このような背景を受け、Tala/Enza併用療法は、米国ではHRR遺伝子異常陽性例のみ、日本ではBRCA遺伝子変異陽性例のみと、国内外で異なる適応での承認となった。 1. Kim N. Chi et al. JCO. 2022; 40:12-12. (DOI:10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.012)