IDH1変異陽性再発・難治性AMLに対するolutasidenib＋アザシチジン療法〜第I/II相試験

　イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1（IDH1）は、細胞質に存在し、クエン酸回路において、イソクエン酸からα-ケトグルタル酸（α-KG）への酸化的脱炭酸を触媒する代謝酵素である。IDH1遺伝子変異がある場合、DNAのメチル化が促進され、幹細胞や前駆細胞の正常な細胞分化の阻害や、腫瘍性形質転換の促進をもたらすと考えられている。米国・Georgia Cancer CenterのJorge E. Cortes氏らは、急性骨髄性白血病（AML）の6〜9％にみられるIDH1変異陽性の再発・難治性AMLに対するIDH1阻害薬olutasidenibとアザシチジンの併用療法の有効性および安全性を評価するため、第I/II相試験の複数のコホートから統合解析を行った。Journal of Hematology & Oncology誌2025年1月16日号の報告。
　対象は、olutasidenib（1日2回150mg）とアザシチジン（標準治療）の併用療法を行った再発・難治性IDH1変異（R132）AML患者67例。第I/II相試験の複数のコホートからデータを抽出し、統合解析を行った。
主な結果は以下のとおり。
・年齢中央値は66歳（範囲：28〜82歳）、男性の割合は54％。 ・2回以上の治療歴を有する患者は83％であり、その内訳は、脱メチル化薬が40％、IDH1阻害薬が31％（olutasidenib：24％）、造血幹細胞移植が10％。 ・細胞遺伝学的リスクは、中程度が72％、不良が18％、不明が10％。 ・完全寛解または血液学的完全寛解（CR/CRh）は、67例中21例（31％、95％CI：21〜44）で達成し、期間中央値は14.7ヵ月（95％CI：4.6〜未達）であった。 ・CR達成は18例（27％、95％CI：17〜39）、期間中央値は20.3ヵ月（95％CI：3.7〜未達）。 ・部分寛解以上の全奏効（OR）は34例（51％、95％CI：38〜63）で達成した。 ・全生存期間中央値は12.9ヵ月（95％CI：18.7〜19.3）。 ・olutasidenibによる前治療歴を有する患者を除いたサブセット解析では、CR/CRhは51例中19例（37％、95％CI：24〜52）、CRは16例（31％、95％CI：19〜46）、ORは30例（59％、95％CI：44〜72）で達成した。 ・CR/CRhを達成し、ベースライン時に輸血依存であった患者における輸血非依存達成率は、赤血球64％（11例中7例）、血小板57％（7例中4例）。 ・主なグレードIII/IVの有害事象（20％以上で発生）は、血小板減少（37％）、赤血球減少（25％）、好中球減少（24％）。 ・IDH分化症候群の発生は、6例（9％）で認められた。 ・有害事象により治療を中止した患者は4例（6％）であった。
　著者らは「さまざまな治療歴を有する再発・難治性AMLに対するolutasidenib＋アザシチジン併用療法は、高い奏効率と持続的な寛解をもたらし、副作用プロファイルは許容範囲内であることが確認され、IDH1変異陽性AMLに対する新たな治療選択肢となりうる可能性が示唆された」と結論付けている。

（鷹野 敦夫）

原著論文はこちら Cortes JE, et al. J Hematol Oncol. 2025; 18: 7.
▶https://hpcr.jp/app/article/abstract/pubmed/39819505