「小児」の記事一覧

小児におけるオミクロンに対するファイザー社製COVID-19ワクチンの有効性 小児におけるオミクロン変異体に対するワクチンの有効性に関するデータは不足している。オミクロン変異体が急速に広まった2022年1月21日～4月8日における5〜11歳のシンガポールの小児25万5,936人に対し、BNT162b2ワクチン(製品名：コミナティ)接種が、感染リスクや入院リスクの減少に寄与したかを分析した。The New England Journal of Medicine誌オンライン版2022年7月20日の報告。 ≫Bibgraphで続きを読む 世界におけるサル痘ウイルス感染の現状～16ヵ国の報告 2022年4月までは、サル痘ウイルスのヒトへの感染は、流行地であるアフリカ地域以外ではほとんど報告されていなかったが、現在では、世界中での報告が相次いでいる。しかし、感染、リスク因子、臨床症状、および感染症の転帰については、これまで十分に定義されていなかった。16ヵ国43施設で2022年4月27日～6月24日に診断された528件の症例を収集し、分析を行った。The New England Journal of Medicine誌オンライン版2022年7月21日の報告。 ≫Bibgraphで続きを読む 低ナトリウム血症の診断・管理 低ナトリウム血症は最も一般的な電解質障害であり、成人の約5％、入院患者の35％に影響を及ぼすといわれている。また、軽度の低ナトリウム血症でさえ、入院期間や死亡率の増加に関連している。本論文では、低ナトリウム血症の診断と管理についてのレビュー結果が報告された。JAMA誌2022年7月19日の報告。 ≫Bibgraphで続きを読む 中等度～重度の成人アトピー性皮膚炎に対するアブロシチニブとデュピルマブの有効性と安全性～無作為化二重盲検多施設第III相試験 中等度～重度の成人アトピー性皮膚炎患者に対するアブロシチニブ（製品名：サイバインコ)とデュピルマブ(同：デュピクセント) の有効性と安全性を評価するため、無作為化二重盲検多施設第III相試験（オーストラリア、ブルガリア、カナダ、チリ、フィンランド、ドイツ、ハンガリー、イタリア、ラトビア、ポーランド、スロバキア、韓国、スペイン、台湾、米国の151施設）が実施された。Lancet誌2022年7月23日の報告。 ≫Bibgraphで続きを読む アテローム性動脈硬化症患者における「中強度スタチンとエゼチミブ併用療法」と「高強度スタチン単剤療法」の長期有効性と安全性～無作為化非盲検非劣性試験 1つの薬剤の投与量を増やすよりも、薬剤の適切な組み合わせの方が、より高い有効性と安全性が得られることは少なくない。そこで、アテローム性動脈硬化症患者に対する高強度スタチン単剤療法の代替として、中強度スタチンとエゼチミブ（製品名：ゼチーアほか）併用療法は、副作用を抑えながら効果的にLDLコレステロール濃度を低下させるかを検討するため、韓国の臨床センター26施設において、無作為化非盲検非劣性試験が実施された。Lancet誌オンライン版2022年7月18日の報告。 ≫Bibgraphで続きを読む 知見共有へ アンケート：ご意見箱 ※新規会員登録はこちら ヒポクラ × マイナビ Journal Check Vol.9（2022年7月21日号） 慢性便秘症に効果的な食物繊維摂取量は？：RCTの系統的レビュー＆メタ解析　≫その他4本 ヒポクラ × マイナビ Journal Check Vol.8（2022年7月14日号） COVID-19後遺症の有病率、その危険因子とは　≫その他4本 ヒポクラ × マイナビ Journal Check Vol.7（2022年7月7日号） 糖尿病の有無が影響するか、心不全に対するエンパグリフロジンの臨床転帰　≫その他4本 ヒポクラ × マイナビ Journal Check Vol.6（2022年6月30日号） 老化をあざむく方法は？　≫その他4本 ヒポクラ × マイナビ Journal Check Vol.5（2022年6月23日号） 座位時間と死亡率および心血管イベントとの関連性：低～高所得国での違いはあるか？　≫その他4本 ヒポクラ × マイナビ Journal Check Vol.4（2022年6月16日号） 乳製品やカルシウム摂取量と前立腺がんの発症リスクの関連性：前向きコホート研究　≫その他4本 ヒポクラ × マイナビ Journal Check Vol.3（2022年6月9日号） 運動は脳内RNAメチル化を改善し、ストレス誘発性不安を予防する　≫その他4本 ヒポクラ × マイナビ Journal Check Vol.2（2022年6月2日号） 6〜11歳の子供におけるmRNA-1273Covid-19ワクチンの評価　≫その他4本 ヒポクラ × マイナビ Journal Check Vol.1（2022年5月26日号） SARS-CoV-2オミクロンBA.2株の特性評価と抗ウイルス感受性　≫その他4本

Prevalence of Continuous Pulse Oximetry Monitoring in Hospitalized Children With Bronchiolitis Not Requiring Supplemental Oxygen JAMA. 2020 Apr 21;323(15):1467-1477. doi: 10.1001/jama.2020.2998. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約 【重要性】酸素投与の必要がない入院中の細気管支炎患児へのパルスオキシメータ使用は、米国のガイドラインで推奨されていない。 【目的】細気管支炎患児へのパルスオキシメータ持続的使用率の評価。 【デザイン、設定および参加者】2018年12月1日から2019年3月31日にかけて、Pediatric Research in Inpatient Settings （PRIS） Networkに参加する米国およびカナダの56施設の小児病棟で多施設共同横断研究を実施した。酸素投与中でない生後8週～23カ月の細気管支炎患児の恣意的標本を対象とした。超早産、チアノーゼ性先天性心疾患、肺高血圧症、在宅呼吸サポート、神経筋疾患、免疫不全、癌がある患児を除外した。 【曝露】酸素投与中でない細気管支炎による入院。 【主要転帰および評価項目】主要転帰はパルスオキシメータの持続的使用とし、直接観察して測定した。パルスオキシメータの持続的使用の割合を以下の変数を用いてリスク標準化した――夜間（午後11時～午前7時）、早産と合わせた月齢、酸素補充療法または高流量酸素療法離脱後の時間、原疾患発症後の無呼吸またはチアノーゼの有無、神経学的障害および経管栄養の有無。 【結果】標本は、独立小児病院33施設、病院内小児病院14施設および地域病院9施設に入院した3612例を対象とした。標本内の59％が男児、56％が白人、15％が黒人で、48％が生後8週間～5カ月、28％が6～11カ月、16％が12～17カ月、9％が18～23カ月であった。全体のパルスオキシメータの持続的使用率は46％（95％CI 40～53％）で、酸素補充療法や高流量鼻カニューレ酸素療法を実施している患者がいなかった。病院別の調製前パルスオキシメータの持続的使用率は、2～92％と幅があった。リスクを標準化すると、資料率が6～82％になった。級内相関係数から観察された変数の27％（同19～36％）が評価対象外の病院別の因子によるものであった。 【結論および意義】酸素投与中でない入院中の細気管支炎患児の恣意的標本で、パルスオキシメータの持続的使用が頻繁に実施されており、病院によって大きな差があった。この患者集団ではガイドラインや科学的根拠に基づいた持続的監視の適応がないため、過度に使用されているものと思われる。 第一人者の医師による解説 酸素投与中止後はパルスオキシメータを外すべきなのか? 高瀬 真人 日本医科大学多摩永山病院小児科部長 MMJ. October 2020; 16 (5):139 急性細気管支炎は乳幼児期（2歳未満）にRSウイルス（RSV）に初感染した際などに多く経験される急性の閉塞性換気障害で、特に月齢の若い乳児では突然の呼吸停止で死亡する例もあり、恐れられている。喘息急性増悪とは異なり気管支拡張薬に対する反応性が乏しいことが特徴である。日本でも米国、欧州と同様に乳児期最大の入院原因である。エビデンスの確立した特異的治療は存在せず、入院例では経口摂取不良に対する点滴補液や低酸素血症に対する酸素投与などの支持療法が行われ、重症例では人工呼吸管理も行われる。米国小児科学会（AAP）のガイドラインでは、本症で入院中のパルスオキシメータによる持続的 SpO2モニタリングについて、予後に影響なく入院期間を長引かせる疑いからスポット測定での代替が推奨され、Society of Hospital Medicineは“Choosing Wisely Recommendations”において過剰な診療の例に挙げている（1）。 　本論文では、米国とカナダの小児医療機関56施設に2018年12月～19年3月に急性期病棟（集中治療室以外）に入院した2歳未満の急性細気管支炎症例（合計3,612人）を対象に酸素投与中でない入院期間における持続的 SpO2モニタリングの実施率を調査した結果、病院によって2％から92％（平均46％）と大差を認め、過剰診療がいまだに多く行われているとの評価に至っている。 　ところでAAPのガイドラインでは酸素投与中止後の持続的 SpO2モニタリングを行わない方向性を示してはいるが、これは低いエビデンスレベルに基づく弱い推奨である。その後発表されたランダム化対照試験でも、入院期間の短縮効果は示されていない（2）。今回の研究では持続的 SpO2モニタリング実施率に大差が認められたが、それと平均在院日数との相関が検討されていないのは残念である。 　ちなみに、米国では5歳未満のRSV感染症死亡数が年間100～500人と推計されているが（3）、日本では5歳未満のRSV感染症死亡数は2018年には3人、急性細気管支炎による死亡数はゼロで、死亡率は極めて低い（厚生労働省：人口動態統計）。米国では医療費の高騰に対してエビデンスに基づかない治療をやめて費用対効果を最大化することが喫緊の課題となっており、“Choosing Wisely Campaign”の隆盛に結びついているが、わが国では安全第一の意識が強く、呼吸器疾患で入院中の乳幼児からパルスオキシメータを一刻も早く外そうという機運はあまり高まりそうにない。 1. Quinonez RA, et al. J Hosp Med. 2013;8:479-485. 2. McCulloh R, et al. JAMA Pediatr. 2015;169:898-904. 3. CDC ウエブサイト〈https://bit.ly/3kka9Wy〉

Effect of Caspofungin vs Fluconazole Prophylaxis on Invasive Fungal Disease Among Children and Young Adults With Acute Myeloid Leukemia: A Randomized Clinical Trial JAMA 2019 Nov 5;322(17):1673-1681. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【重要性】急性骨髄性白血病の小児、青年、若年成人は、酵母とカビの両方による生命を脅かす侵襲性真菌症のリスクが高い。 【目的】急性骨髄性白血病化学療法後の好中球減少時の侵襲性真菌症および侵襲性アスペルギルス症に対してカスフォンギンとフルコナゾールの予防の有効性を比較することである。 【デザイン、設定および参加者】この多施設共同無作為化オープンラベル臨床試験は、米国およびカナダの115施設で治療を受けている新規診断のde novo、再発、二次性急性骨髄性白血病の3カ月から30歳の患者を登録した（2011年4月から2016年11月、最終フォローアップ2018年6月30日） 【介入】参加者を最初の化学療法サイクルでカスフォンギンを用いた予防（n＝257）またはフルコナゾール（n＝260）にランダムに割り付けた。 【主要アウトカムおよび測定法】主要アウトカムは、盲検中央判定による侵襲性真菌症の証明または可能性の判定であった。副次的アウトカムは、侵襲性アスペルギルス症、経験的抗真菌療法、および全生存とした。 【結果】2回目の中間有効性解析と394人の患者に基づく予定外の無益性解析で無益性が示唆されたため、試験は登録が締め切られた。無作為化された517名（年齢中央値9歳［範囲：0～26歳］，女性44％）のうち，508名（98％）が試験を完遂した。23 件の証明または可能性のある侵襲性真菌症イベント（カスポファンギン 6 件対フルコナゾール 17 件）には、カビ 14 件、酵母 7 件、さらに分類されない真菌 2 件が含まれていた。5ヵ月間の侵襲性真菌症の累積発生率は，カスポファンギン群3.1%（95% CI, 1.3%-7.0%） vs フルコナゾール群7.2%（95% CI, 4.4%-11.8%）（overall P = .03）であった（logank検定）．また、証明または可能性のある侵襲性アスペルギルス症の累積発生率は、カスポファンギン群で0.5％（95％CI、0.1％-3.5％）、フルコナゾール群で3.1％（95％CI、1.4％-6.9％）だった（ログランクテストによる全P = 0.046）。経験的抗真菌療法（カスポファンギン 71.9% vs フルコナゾール 69.5%、全体 P = 0.78、log-rank 検定）および 2 年全生存率（カスポファンギン 68.8% vs フルコナゾール 70.8%、全体 P = 0.66 log-rank 検定）は統計的に有意差を認めないこととなりました。最も一般的な毒性は、低カリウム血症（カスポファンギン22 vs フルコナゾール13）、呼吸不全（カスポファンギン6 vs フルコナゾール9）、アラニントランスアミナーゼ上昇（カスポファンギン4 vs フルコナゾール8）だった。 【結論と関連性】急性骨髄性白血病の小児、青年、若年成人において、フルコナゾールと比較してカスポファンギンで予防を行うと侵入真菌症発生率は著しく低下する結果となった。本結果は、カスポファンギンが侵襲性真菌症に対する予防薬として考慮される可能性を示唆しているが、無益性を示唆すると思われる予定外の中間解析による早期終了により、研究の解釈には限界がある。 【試験登録】 ClinicalTrials. gov Identifier:NCT01307579. 第一人者の医師による解説 至適予防法検証には　抗糸状菌活性のあるアゾール系とキャンディン系の比較必要 宮入 烈　国立成育医療研究センター感染症科診療部長 MMJ.April 2020;16(2) 深在性真菌症は小児の急性骨髄性白血病（AML） 患者の予後を左右する重大な合併症である。成人AMLでは、ポサコナゾールの予防的投与が欧米のガイドラインで推奨されている。一方、小児 AML ではいまだに抗糸状菌活性の乏しいフルコナゾールが推奨されている。本論文は、糸状菌および酵母に活性が期待できるカスポファンギンの予防効果をフルコナゾールと比較するため、米国を中心に実施された多施設共同ランダム化比較試験の報告 である。最終的に508人が主解析の対象となり、カスポファンギン群における深在性真菌症の5カ月累積発生率は3.1％でフルコナゾール群の7.2％ と有意差が示され、アスペルギルス感染症確定例の発生も有意に少なかった。より有効な選択肢のエビデンス構築にかかわる重要な知見と言えるが、考察すべきポイントが2点挙げられる。 従来、フルコナゾールはカンジダなど酵母による感染症の治療や予防には有効であるが、予後を左右するアスペルギルス症など糸状菌には無効であり問題視されていた。抗糸状菌活性があるカスポファンギンがより有効であるという今回の結果は想定内であったが、真菌症予防としてこの2剤の比較が最適であったかというと疑念が残る。内服可能で抗アスペルギルス活性のあるボリコナゾールなどのアゾール系薬剤との比較が今後の課題と思われる。 著者らは、カスポファンギン投与下の深在性真菌症発生率は成人におけるポサコナゾール 経口投与と同等であり、ポサコナゾールによる有害事象発生率の高さに言及しているが、カスポファンギンの点滴静注投与による不利益については触れていない。 本試験は進行中に独立データモニタリング委員会の指摘により臨時の解析が行われた。そこで、無益性の判定により早期中止となったものの、最終解析で有意差が認められたことは特筆すべきである。大規模なランダム化比較試験は、被験者への負担を伴い、多大な労力と資金がつぎ込まれることから、早期中止により効率化が期待される。 その一方で、今回のように有益な検討が早期に中止される可能性もあることは従来から指摘されている。今回、中間解析と最終解析で結果が一致しなかった理由として、中間解析では侵襲性真菌感染症のない患者の解析が早い段階で行われたため、発生率が低くみつもられたこと、中間解析が行われている間も患者登録が続けられ最終解析に114人が追加されたことが挙げられている。今後の中間解析の在り方について示唆を含む検討といえる。

Disaster Exposure and Mental Health Among Puerto Rican Youths After Hurricane Maria JAMA Network Open 2019 ;2 (4):e192619 . 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【重要性】青少年の災害曝露とトラウマ関連症状の大きさを定量化することは，資金不足の環境における心理サービスの展開に不可欠である。2017年9月20日にプエルトリコに上陸したハリケーン・マリアは，大規模な破壊と前例のない死亡率をもたらした。 【目的】ハリケーン・マリア後のプエルトリコの若者の災害曝露の大きさとメンタルヘルスアウトカムを明らかにする。 【デザイン・設定・参加者】2018年2月1日から6月29日（ハリケーン・マリアの5～9ヶ月後）にプエルトリコのすべての学校の公立学校の生徒一人ひとりに学校を中心とした調査を実施した調査研究であった。参加資格のある生徒226 808名のうち，96 108名が調査を完了した。 【主要アウトカム・測定法】参加者は，スペイン語で実施された標準化自己報告尺度を用いて，ハリケーン関連ストレス因子への曝露，心的外傷後ストレス障害（PTSD），うつ症状について評価された。すべての結果変数について記述統計が作成され、PTSDまたはうつ病の臨床的に高い症状を報告する個人の頻度も作成された。これらの統計量の男女間の差もt検定で検討した。 【結果】プエルトリコの7つの教育地域すべてにおいて、3年生から12年生までの代表的な9618名の生徒が研究に参加した（回答率42.4％、女性50.3％）。ハリケーンの結果、83.9％の青少年が家屋の被害を受け、57.8％が友人や家族が島を離れ、45.7％が自分の家に被害を受け、32.3％が食料や水の不足を経験し、29.9％が生命の危険を感じ、16.7％がハリケーンの5～9ヶ月後も電気がない状態であることが分かりました。全体として，青少年（n = 6900）の 7.2％が臨床的に重大な PTSD の症状を報告した．臨床的に上昇した PTSD の症状を報告する頻度を性別に比較すると，有意差があり（t = 12.77; 差の 95% CI, 0.018-0.025; P < .001），女子（8.2%）が臨床カットオフスコアを超える頻度は，男子（6.1%）に比べて高かった．最後に，うつ病の男女間の差についても同様の解析を行ったところ，有意であった（t = 17.56；差の95％CI，0.31-0.39；P < 0.001）。女子では男子よりも高い平均（SD）スコア（2.72［3.14］）を示し（2.37［2.93］），男子では女子よりも高い平均（SD）スコアを示していた。人口統計学的変数とリスク変数は，PTSDの症状の分散の約20％を占めた（r2 = 0.195; 95％ CI, 0.190-0.200）。 【結論と関連性】調査結果は，ハリケーン・マリアがプエルトリコの若者を高いレベルの災害関連ストレス因子に曝し，若者が高いレベルのPTSDとうつ症状を報告したことを示すものである。結果は現在，プエルトリコ教育省によって，プエルトリコの青少年の精神衛生上の成果を改善することを目的とした，的を絞った持続可能なエビデンスに基づく実践に活用されている。 第一人者の医師による解説 日本での災害時の多国籍児童メンタルヘルス支援体制の構築検討に寄与 島津 恵子　国立精神・神経医療研究センター精神保健研究所行動医学研究部 MMJ.April 2020;16(2) 2017年9月にプ エ ルトリコ 南東部に上陸したハリケーンマリアの被害は死者推定2,975 ～ 4,645人を数え、米国史上未曽有の規模となった。家族や学校など子どもにとって重要な社会的支援 システムの長期的な崩壊・混乱は、社会的弱者である子どもの一層の脆弱化を招く(１)。先行研究では自然災害から１年以内に集中的な介入なしに子どもの約半数は適応し回復する一方で、3分の1にのぼる子どもでは心的外傷後ストレス（PTSD）、うつ病、 不安、薬物使用、自殺念慮、攻撃的な行動などが認められ(２)、米国本土の青少年サンプルではこれらの 症状はマイノリティー間でより顕著であることが示された(３)。 プエルトリコ青少年の被災後のメンタルヘルス ニーズに対処するためのエビデンスに基づくシステムの開発・実装の促進を目的とし、本研究はプエルトリコ教育省が主導するスクリーニングの一環として実施された。ハリケーンカトリーナ後に作成されたNational Child Traumatic Stress Network Hurricane Assessment and Referral Tool（NCTSN-HART）をもとにスペイン語に翻訳された自記式質問票を用い、被災５～９カ月後にプエルトリコの全公立学校生徒のうち3～12年生を対象に1,086校（対象226,808人）で調査が実施された。 その結果、83.9％が家屋損壊の目撃、57.8％が友人や家族の離島、45.7％が自宅の被害を報告、32.3％が食料・水の不足を経験し、 29.9％が自らの生命の危険を認識し、16.7％は被災5～9カ月後も停電の継続を経験していた。全体の7.2％が臨床的に重要なPTSD症状を報告し、その頻度は女子の方が男子よりも有意に高かった （8.2％ 対 6.1％）。うつ病スコアの平均も女子の方が男子よりも有意に高かった（2.72 対 2.37）。 人口統計およびリスク変数はPTSD症状の分散の約20％を占めた。 本研究の限界として、スペイン語版質問票の妥当性の欠如、PTSD・うつ症状のみへのフォーカス、 被災前データの欠如が挙げられているが、倫理的に災害時の研究実施は非常に困難であること、青少年、その中でもマイノリティーのメンタルヘルスの研究データは希少であること、また模索的政策研究としての性質から質問票の内容を参加者の言語・ 文化的・社会的背景に適切に配慮したうえで調整していること、災害時メンタルヘルス介入でエビデンスの豊富なトラウマ・うつに焦点をあてたことは妥当であり評価に値する。災害大国の日本で増加する外国語を話す多国籍・多文化児童を対象とした体系的災害時メンタルヘルス支援体制の構築の検討は必須であり、今後実施が予定されているさらなる解析結果の発表が期待される。 1. Bonanno GA et al. Psychol Sci Public Interest. 2010;11(1):1-49. 2. La Greca AM et al. Child Youth Care Forum. 2013;42(4):351-369. 他 3. Perilla JL et al. J Soc Clin Psychol. 2002; 21(1):20-45.

The Physical Activity Guidelines for Americans JAMA 2018 Nov 20 ;320 (19 ):2020 -2028 . 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【重要】米国の成人および青年の約80％は、十分な活動をしていない。身体活動は正常な成長と発達を促進し、人々の気分、機能、睡眠を良くし、多くの慢性疾患のリスクを減らすことができる。 【目的】アメリカ人のための身体活動ガイドライン第2版（PAG）の主要ガイドラインを要約する。 プロセスと証拠の統合】2018年身体活動ガイドライン諮問委員会は、身体活動と健康を支える科学について系統的レビューを実施した。委員会は38の質問と104のサブ質問に取り組み、研究の一貫性と質に基づいてエビデンスを評定した。強いまたは中程度と評価されたエビデンスが、主要なガイドラインの基礎となった。保健福祉省（HHS）は、2018年の身体活動ガイドライン諮問委員会科学報告書に基づき、PAGを作成しました。 【推奨事項】PAGは、複数の人口集団のさまざまな健康上の成果を改善するための身体活動の種類と量に関する情報とガイダンスを提供します。就学前の子ども（3歳から5歳）は、成長と発達を高めるために、一日を通して身体活動を行うべきである。6歳から17歳の子供と青年は、毎日60分以上の中等度から強度の身体活動を行う必要があります。成人は、少なくとも週に150分から300分の中強度の有酸素運動、または週に75分から150分の強度の有酸素運動、あるいは中強度と強度の有酸素運動の同等の組み合わせを行う必要があります。また、週に2日以上、筋肉を強化する活動を行う必要があります。高齢者は、有酸素運動や筋力強化の活動だけでなく、バランストレーニングを含む多成分の身体活動を行う必要があります。妊娠中および出産後の女性は、週に少なくとも150分、中強度の有酸素運動を行うべきです。慢性疾患や障害を持つ成人は、可能であれば、成人の主要なガイドラインに従い、有酸素運動と筋力強化の両方の活動を行う必要があります。勧告では、より多く動き、より少なく座ることが、ほぼすべての人に利益をもたらすことを強調しています。身体活動が最も少ない人は、中等度から高度の身体活動を適度に増やすことで最も恩恵を受ける。さらに、身体活動を増やすと、さらなる効果が得られます。 【結論と関連性】『アメリカ人のための身体活動ガイドライン第2版』は、実質的な健康上の利益をもたらす身体活動の種類と量に関する情報とガイダンスを提供している。医療専門家や政策立案者は、ガイドラインの認知を促進し、身体活動の健康上の利点を宣伝し、身体活動の増加を促進し、米国人口の健康を向上させるためのプログラム、実践、政策を実施する努力を支援する必要がある。 第一人者の医師による解説 日本人に対しても推奨される内容 岩田 慎平／野村 政壽（主任教授）　久留米大学医学部内科学講座内分泌代謝内科部門 MMJ.April 2019;15(2) 身体活動は正常な成長と発達を促進し、精神・身体機能、睡眠を改善し、多くの慢性疾患を予防する(1)。 その効果は男女問わず、小児から高齢者まで認められ、さらに周産期の女性や慢性疾患患者にも認められる。多くの米国人が十分な身体活動をしていない現状を踏まえ、今回、米国人に対してエビデンスに基づく推奨度の高い身体活動のガイドライ ン（第2版）がまとめられた。本ガイドラインでは、 以下に示す各人口集団に対して、種々の健康アウト カムを改善するための身体活動の種類と量に関する情報と指針を提示している。 ・未就学児（3～5歳）では、成長発達を促進するため1日を通して身体的に活発であるべきであり、 保護者が支援していくことが必要である。 ・ 6～17歳の就学児・青少年では、運動能力の向上や運動習慣の形成、そして生涯にわたる健康の基盤づくりとして身体活動が重要である。未就学児と同様に保護者の支援が必要であり、骨強 化や筋力増強のために週3日以上の運動が推奨 される。就学児・青少年では慢性疾患の基盤となる肥満やインスリン抵抗性、脂質や血圧の異常が進行する可能性があり、運動習慣はそれらの 危険因子を減らし、将来の慢性疾患の発症抑制につながる。 ・ 成人 では、中等度 の身体活動であれば150～ 300分 /週、高強度であれば75～150分 /週 の有酸素運動が推奨され、さらに週2日以上の筋力トレーニングを加えるべきである。 ・ 高齢者では身体機能の維持を目的に、有酸素運動や筋力トレーニングに加えて転倒予防のための バランストレーニングを含む複数の身体活動を行う。また、身体活動の種類は個々の状態に合わせて設定する必要がある。 ・ 妊娠中および産後の女性は、周産期合併症の予防を目的に少なくとも150分 /週の中等度の有酸素運動を行うべきである。 ・ 慢性疾患や障害のある患者も可能な限り成人の ガイドラインに沿って身体活動を行うことが望ましく、有酸素運動と筋力トレーニングの両方を行うことが推奨される。ただし、個々の病状や身体能力を踏まえ、専門家の指導の下に運動の質や量を設定する。 ガイドラインでは、移動を多くし座位を少なくすることがすべての人に有益であること、身体活 動が少ない人ほど身体活動によるベネフィットが 多く得られることも強調している。このことは我々日本人に対しても推奨されるものと言える。また、 医療専門家や行政に対してこのガイドラインを活用して身体活動による健康改善の取り組みを支援することを訴えている。 1. Lee IM, et al. Lancet. 2012；380（9838）：219-229.

Global, regional, and national age-sex-specific mortality and life expectancy, 1950-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 LANCET 2018 Nov 10;392(10159):1684-1735. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】年齢別死亡率と平均余命の評価は、国連経済社会局人口部（UNPOP）、米国国勢調査局、WHO、および世界疾病・傷害・リスク要因調査（GBD）の過去の反復調査の一部として行われてきた。）GBD の以前の版では、UNPOP による人口推定値が使用されたが、これは GBD の死亡者数の推定値と内部的に一貫性のある方法で導き出されたものではない。GBDの現在の反復、GBD 2017は、以前の評価を改善し、グローバルな集団の死亡率の経験のタイムリーな推定値を提供します。 【方法】GBDは、1950年から2017年の間の死亡率の推定値を作成するために、23年齢グループ、両性、および195カ国と領土、16カ国のサブナショナルな場所を含む918の場所について、利用できるすべてのデータを使用しています。使用したデータは、バイタル登録システム、サンプル登録システム、家庭調査（完全出生歴、要約出生歴、兄弟姉妹歴）、センサス（要約出生歴、世帯死亡）、人口動態監視サイトなどである。合計で、この分析には8259のデータソースが使用された。出生から5歳までと15歳から60歳までの死亡確率の推定値を作成し、モデル生命表システムに入力して、すべての場所と年について完全な生命表を作成した。致命的な不連続性とHIV/AIDSによる死亡率は別々に分析され、その後、推定に組み込まれる。年齢別死亡率と開発状況との関係は、25歳以下の出生率、教育、所得に基づく複合指標である社会人口統計指数を用いて分析する。GBD 2017では、GBD 2016と比較して、主に4つの方法論的改善がなされている。622の追加データソースが組み込まれたこと、GBD研究によって生成された新しい推定人口が使用されたこと、分析の異なる要素で使用される統計手法がさらに標準化・改善されたこと、分析が20年遡って1950年から始まるように拡張されたこと。 【FINDINGS】Global, 18-7% (95% uncertainty interval 18-4-19-0) of deaths were registered in 1950 and that proportion has steadily increasing, in 58-8% (58-2-59-3) of all deaths are registered in 2015.世界レベルでは、1950年から2017年の間に、男性の平均寿命は48-1歳（46-5-49-6）から70-5歳（70-1-70-8）へ、女性は52-9歳（51-7-54-0）から75-6歳（75-3-75-9）へ伸びています。このような全体的な進展にもかかわらず、2017年の出生時平均寿命にはかなりのばらつきが残っており、中央アフリカ共和国の男性の49-1歳（46-5-51-7）からシンガポールの女性の87-6歳（86-9-88-1）まで幅がある。年齢層を超えて最も進歩したのは5歳未満の子どもで、5歳未満の死亡率は1950年の出生1000人あたり216-0人（196-3-238-1）から2017年の出生1000人あたり38-9人（35-6-42-83）まで減少し、国によって大きな減少がみられた。それでも、2017年の世界の5歳未満の子どもの死亡者数は500万～400万人（5-2-5-6）でした。成人、特に成人男性については、進展はあまり顕著ではなく、変動が大きく、いくつかの国で死亡率が停滞または上昇していた。1950年から2017年までの男女の平均寿命の差は、世界レベルでは比較的安定しているものの、超地域間で特徴的なパターンを示し、一貫して中央ヨーロッパ、東ヨーロッパ、中央アジアで最も大きく、南アジアで最も小さくなっている。また、開発に基づいて予想される死亡率と比較して観測された死亡率では、国や時間によってパフォーマンスが変化していた 【解釈】年齢性別死亡率のこの分析は、国によって人口死亡率に驚くほど複雑なパターンがあることを示すものである。この研究結果は、5歳未満児の死亡率の大幅な低下など、世界的な成功を強調している。これは、数十年にわたる地域、国、世界の重要なコミットメントと投資を反映したものである。しかし、同時に懸念される死亡率パターン、特に成人男性や、女性においては、本調査の期間中、多くの国で死亡率が停滞し、場合によっては上昇していることにも注意を喚起している。 第一人者の医師による解説 5歳未満児の劇的な死亡率低下と、停滞する成人期前期の健康増進 野村 周平　東京大学大学院医学系研究科国際保健政策学教室助教 MMJ.April 2019;15(2) 保健政策立案や保健介入における優先順位決定のためには、その基礎データとして、疾患別の死亡や障害、それらの原因となりうる危険因子に関する比較可能なエビデンスは必須である。その先駆けとして1991年に開始された世界の疾病負荷研究（Global Burden of Disease：GBD）は、複数の疾患や危険因子をすべて同時にかつ包括的に解析した野心的プロ ジェクトであった。その初期の成果は、「世界開発 報告1993年度版：健康への投資（世界銀行）」などで 発表され(1)、大きな反響を得た。 時は巡り、GBD研究は米国ワシントン大学保健指標・保健評価研究所（IHME）を事務局とし、GBD 2010プロジェクトが2007年に始動。多くの議論や方法論的発展を経て、1990～2010年の世界の疾病負荷が推計され、その成果は2012年に7編の原著論文としてLancetで発表された。プロジェクトはその後、GBD2013、GBD2015、GBD2016と続き、 データ収集の拡大、最新の統計技術の適用、方法論の改善を繰り返してきた。本論文は、これまでにない量・種類のデータを収集、包括的で多面的な新手法で解析された最新のGBD2017プロジェクトの研究成果からの1編である(2) 。 本研究の重要な発見の1つは、過去半世紀にわたる5歳未満児の死亡率の劇的な低下だ。1950年時の 約5分の1程度にまで低下した。このすばらしい成果は、世界、地域、国レベルの数十年にわたるコミットメントと投資、とりわけ2000年以降の全世界的なワクチンキャンペーンの果たした役割が大きい(3) 。しかしながら、依然として毎年520万人以上 の5歳未満児が死亡していることが本研究で認められており、やるべきことはまだ多く残っている。子どもの死亡率の急激な低下以外にも、GBD 2017の結果は、5歳を過ぎて生き延びる子どもが青年期や壮年期に死亡する可能性は依然高いことを示している。特に20～45歳のグループでは、死亡率の改善 は1990年以降停滞しており、2000年ごろには増加 もみられた。 GBD2017 では、 社会人口学的インデックス （Socio-Demographic Index：SDI）と呼ばれる、収入、 教育レベル、出生率という3つの側面に関して、ある国における平均達成度を測るための指標を使用し ている。例えば本研究では、各国の死亡率をSDIに基づき分類することで、同程度の開発レベルにある 国々の中で、具体的にどの国が低い死亡率を達成しているか、または相対的に達成が遅れているかを確認できる。 世界的に健康増進が進む中、地域や年齢によってその進展は大きく異なる。本研究成果は、世界の健康指標（死亡率）における課題を、国別（国によっては地方別）、年齢別、性別レベルで評価し、それら に対応する最善の方法を見つけるための新たなデータを提示するものだ。顕著な死亡率低下を実現してきた国々の成功の原動力を学び、各国レベルで新たな研究プロジェクト遂行や政策立案、自国の国民を対象とした詳細な疾病負荷研究などに活かされることが期待される(4) 。一方で、達成の遅れている国々には緊急の注意を払う必要がある。 1.The World Bank. World Development Report 1993：Investing in Health. Washington, D.C.：World Bank；1993. 2. The Lancet. Lancet. 2018；392（10159）：1683. 3. Haakenstad A, et al. Health Aff（Millwood）. 2016；35（2）：242- 249. 4. Murray CJL, Lopez AD. Lancet. 2017；390（10100）：1460-1464.

SARS-CoV-2オミクロンBA.2株の特性評価と抗ウイルス感受性 国内外でSARS-CoV-2オミクロンBA.2株への置き換わりが急激に進んでいる。BA.2株の感染性・病原性、COVID-19回復者やワクチン接種者の血漿のBA.2に対する中和活性、治療用モノクローナル抗体と抗ウイルス剤への有用性の検討が行われた。Nature誌2022年5月18日号の報告。 ≫Bibgraphで続きを読む ワクチン未接種のSARS-CoV-2オミクロン感染と交差免疫の検討 オミクロン感染による、他変異株に対する交差免疫の検討が行われた。ワクチン接種有無による、交差免疫発現の違いが示唆された。Nature誌2022年5月18日号の報告。 ≫Bibgraphで続きを読む 糖尿病におけるSGLT2阻害薬間の心血管転帰の比較 SGLT2阻害剤の個々の薬剤間で心血管予後を比較したデータは少ない。日本における大規模なリアルワールドデータ（25,315例）を用いて，個々のSGLT2阻害剤間のその後の心血管リスクを検討した。Cardiovascular Diabetology誌2022年5月18日号の報告。 ≫Bibgraphで続きを読む 5〜11歳の米国の子供におけるCOVID-19ワクチンBNT-162b2接種の安全性 5～11歳の小児に対する承認後のCOVID-19ワクチンBNT-162b2（Pfizer/BioNTech）の安全性データ、特に青年・若年成人で見られた心筋炎の有害事象が限定的である。米国のCOVID-19ワクチン接種プログラムの最初の4カ月間に観察された有害事象を検証した。Pediatrics誌2022年5月18日号の報告。 ≫Bibgraphで続きを読む 食事中のコレステロール、血清コレステロール、卵の消費量と全死亡率・心血管疾患起因死亡率との関連 人間の健康に対する外因性（食事）・内因性（血清）コレステロールへの影響評価は不十分である。食事性コレステロール、卵の消費量、血清コレステロール値と全死亡率、CVD死亡率に関する前向きコホート研究及び、システマティックレビューとメタアナリシスを行った。Circulation誌2022年5月17日号の報告。 ≫Bibgraphで続きを読む 知見共有へ アンケート：ご意見箱 ※新規会員登録はこちら

Effect of a Sedation and Ventilator Liberation Protocol vs Usual Care on Duration of Invasive Mechanical Ventilation in Pediatric Intensive Care Units: A Randomized Clinical Trial JAMA. 2021 Aug 3;326(5):401-410. doi: 10.1001/jama.2021.10296. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【重要性】小児集中治療室で乳幼児や小児を侵襲的な機械的人工呼吸から解放するための最適な戦略に関するエビデンスは限られている。 【目的】鎮静と人工呼吸器解放のプロトコルによる介入が、長期の機械的人工呼吸が必要と予想される乳幼児や小児の侵襲的機械的人工呼吸の期間を短縮するかどうかを明らかにする。 【デザイン、設定および参加者】英国の17の病院施設（18の小児集中治療室）を対象に、通常のケアからプロトコル介入まで順次無作為化した、実用的な多施設、ステップウェッジ、クラスター無作為化臨床試験を実施した。2018年2月から2019年10月にかけて、長期の機械的換気が必要と予想される重症の乳幼児と小児8843人を募集した。最終追跡日は2019年11月11日であった。 【介入】小児集中治療室では、通常のケア（n＝4155人の乳幼児と小児）または鎮静と人工呼吸器解放のプロトコル介入（n＝4688人の乳幼児と小児）が行われ、鎮静レベルの評価、人工呼吸器解放の可能性をテストするための自発呼吸試験を実施する準備ができているかどうかのスクリーニングを毎日行い、鎮静と準備のスクリーニングを見直し、患者に関連する目標を設定するための毎日のラウンドを行った。 【主要評および測定法】主要アウトカムは、人工呼吸を開始してから最初に抜管に成功するまでの侵襲的機械換気の期間であった。治療効果の主要な推定値は、長期の機械的人工呼吸が必要と予想される乳幼児と小児について、暦時間とクラスター（病院部位）を調整したハザード比（95％CI）であった。 【結果】本試験を完了した乳幼児と小児は8843人（年齢中央値、8カ月［四分位範囲、1～46カ月］、42％が女性）であった。抜管成功までの時間（中央値）は、通常のケアと比較してプロトコルによる介入のほうが有意に短かった（それぞれ64.8時間対66.2時間、調整後中央値の差：-6.1時間[四分位範囲：-8.2～-5.3時間]、調整後ハザード比1.11[95％CI、1.02～1.20]、P = 0.02）。重篤な有害事象である低酸素症は、通常のケアでは11人（0.3％）であったのに対し、プロトコルによる介入では9人（0.2％）で発生し、血管以外のデバイスの脱落はそれぞれ2人（0.04％）と7人（0.1％）で発生した。 【結論と関連性】長期の機械的換気が必要と予想される乳幼児と小児において、鎮静と人工呼吸器の解放のプロトコルによる介入は、通常のケアと比較して、最初の抜管成功までの時間を統計的に有意に短縮する結果となった。しかし、この効果の大きさの臨床的重要性は不明である。 【臨床試験登録】isrctn.org Identifier:ISRCTN16998143。 第一人者の医師による解説 小児では抜管前評価で呼吸器離脱が見送られる特殊な事情も理解を 秋山 類（大学院研究生）／清水 直樹（主任教授）　聖マリアンナ医科大学小児科学講座 MMJ. April 2022;18(2):48 小児集中治療室（PICU）に入室する患者は侵襲的人工呼吸（MV）が必要となる。MV管理は、これに関連した肺炎や肺障害などを併発する可能性があり、早期離脱が必要となる。成人ではABCDEバンドル(※)を導入し、院内死亡率が低下した(1)。小児ではMVからの離脱プロトコル化を検証した研究はエビデンス不足であった。 英国の18PICUが鎮痛鎮静とMV離脱のプロトコル化を目指してSedation AND Weaning In hildren（SANDWICH）に参加している。全施設が集中治療医により管理され、うち8割は年間入室患者数が500を超える。本研究では、まず各施設は従来群として診療を行った。各施設に決められた日程でプロトコル訓練を実施し、以後は介入群として診療した。プロトコル内容は鎮痛鎮静の評価と目標設定、自発呼吸トライアル（SBT）適否の選別、SBT実施、多職種の回診である。期間は2018年2月〜19年10月、24時間以上のMVが必要と想定される8,843人を対象とした。 結果、MV装着時間の中央値は介入群64.8、従来群66.2と1.4時間の短縮だった（各施設の症例数などの調節後では6.1時間）。またPICU入室日数の中央値は両群5日で差がなく、入院期間は有意に延長した（介入群9.6、従来群9.1日）。抜管成功、計画外抜管、再挿管のいずれも有意差はなかった。介入群では抜管後の非侵襲的陽圧換気の装着が有意に多かった。 研究計画時は、MV装着期間が1日短縮すると想定していたが、実際にはわずかだった。原因として、幅広い患者層（心疾患と呼吸器疾患が各3割、神経疾患は1割、内因性疾患による予定外入室が6割前後）、SBT実施が少ない、が挙げられる。プロトコルのうちSBT実施以外の遵守率は40〜90％だが、SBT実施の遵守率は15〜60％であった。SBT非実施の理由は、分泌物や気道浮腫により気道確保が必要、意識の覚醒が不十分、再手術を想定、血管作動薬の投与が多量、筋力低下などであった。 本研究では、抜管の前提を満たさない患者が含まれ、MV装着時間の短縮がわずかだったと考える。今後はSANDWICHプロトコルにSBT非実施となる患者の選別段階を組み込む必要があるかもしれない。本研究は集中治療医の管理する比較的大規模なPICUで実施されており、有害事象が抑制された可能性がある。日本では、集中治療医が24時間管理するのは半数、年間入院患者数が500を超えるのは18％である(2)。本研究結果を日本国内で適用する際には、これらの背景の差異も考慮する必要がある。 ※ ABCDE バンドル；A：毎日の覚醒トライアル、B：毎日の呼吸器離脱トライアル、C：鎮静・鎮痛薬の選択、D：せん妄のモニタリングと管理、E：早期離床をまとめて行う介入。バンドルとは bundle で束の意味。 1. Balas MC, et al. Crit Care Med. 2014;42(5):1024-1036. 2. 日本集中治療医学会小児集中治療委員会 . わが国における小児集中治療室の現状調査 . 日集中医誌 2019;26:217-225.

Effect of Amoxicillin Dose and Treatment Duration on the Need for Antibiotic Re-treatment in Children With Community-Acquired Pneumonia: The CAP-IT Randomized Clinical Trial JAMA. 2021 Nov 2;326(17):1713-1724. doi: 10.1001/jama.2021.17843. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【重要】小児市中肺炎（CAP）に対するアモキシシリン経口投与の最適な用量と期間は明らかではない。 【目的】低用量アモキシシリンが高用量に対して非劣性であるか、3日間の治療が7日間に対して非劣性であるかどうかを明らかにする。 【デザイン、設定および参加者】2017年2月から2019年4月の間に英国28病院、アイルランド1病院の救急部および入院病棟から退院時にアモキシシリンで治療した臨床的に診断された6ヶ月以上の小児824人を登録し、最終試験訪問は2019年5月21日とした多施設無作為2×2要因非劣性試験を実施した。 【介入】小児を、低用量（35～50mg/kg/d：n＝410）または高用量（70～90mg/kg/d：n＝404）で、短期間（3日間：n＝413）または長期間（7日間：n＝401）のアモキシシリン経口投与に1：1に無作為化した。 【主要評および測定法】主要アウトカムはランダム化後28日以内の呼吸器感染に対する臨床的指示による抗生物質の再処置であった。非劣性マージンは8％であった。副次的アウトカムは、保護者が報告した9つのCAP症状の重症度/期間、3つの抗生物質関連有害事象、および結核菌Streptococcus pneumoniae分離株の表現型抵抗性であった。 【結果】4群のいずれかに無作為化された824名のうち、814名が少なくとも1回の試験薬投与を受け（年齢中央値［IQR］2.5歳［1.6-2.7］、男性421名［52％］、女性393名［48％］）、789名（97％）で主要評価項目を確認することができた。）低用量と高用量の比較では，低用量12.6％と高用量12.4％（差：0.2％［1-sided 95％ CI -∞～4.0］ ），3日投与と7日投与12.5％（差：0.1％［1-sided 95％ CI -∞～3.9］ ）で主要アウトカム発現が認められた。両群とも非劣性が示され、投与量と投与期間の間に有意な相互作用は認められなかった（P = 0.63）。事前に規定した14の副次的エンドポイントのうち、咳嗽期間（中央値12日 vs 10日；ハザード比［HR］、1.2［95％CI、1.0～1.4］；P = .04）および咳による睡眠障害（中央値、4日 vs 4日；HR、1.2 ［95％CI, 1.0 ～ 1.4］；P = .03）については3日 vs 7日治療でのみ有意差がみられた。重症CAPの小児のサブグループでは、主要エンドポイントは、低用量投与者の17.3％対高用量投与者の13.5％（差、3.8％［1サイド95％CI、-∞～10％］；相互作用のP値=0.18）、3日間治療者の16.0％対7日間治療者の14.8％で発生した（差、1.2％［1サイド95％CI、-∞～7.結論と意義】救急部または病棟から退院した（48時間以内）CAPの小児において、抗生物質の再処置の必要性に関して、低用量の外来経口アモキシシリンは高用量に対して非劣性、3日間の期間は7日間に対して非劣性であった。しかし、この結果を解釈する際には、疾患の重症度、治療環境、以前に受けた抗生物質、非劣性マージンの許容度について考慮する必要がある。 【臨床試験登録】ISRCTN Identifier:ISRCTN76888927。 第一人者の医師による解説 重症・抗菌薬先行投与例の評価、咳の持続・不眠症状などについて検証必要 中村 敦　名古屋市立大学大学院医学研究科臨床感染制御学教授 MMJ. April 2022;18(2):50 欧州における有病率調査では、小児の救急患者はプライマリケアと比較して死亡率が高く、抗菌薬を必要とする深刻な細菌感染の可能性があり、下気道感染症が2番目に多い。入院を要する5歳未満の小児市中肺炎（CAP）患者の約3分の1は細菌が関与するとされており、抗菌薬が投与され続ける場合が多い。しかし、治癒を達成しつつ薬物曝露を最小限に抑えるために抗菌薬治療を最適化することは重要である。小児 CAPの治療について抗菌薬の異なる投与期間を比較した試験はほとんどなく、用量と期間の両方を同時に比較した試験はない。アモキシシリン（AMPC）は幼児のCAPの第1選択抗菌薬として広く推奨されているが、その最適な投与量は不明である。 本論文は、英国・アイルランド 29施設において小児 CAPに対する経口 AMPC治療を低用量群（35〜50mg/kg/日）と高用量群（70〜90 mg/kg/日）、短期群（3日間）と長期群（7日間）の2×2群にランダム化して非劣性を検証したCAP-IT試験の報告である。治療開始後28日以内の呼吸器感染症に対するAMPC以外の抗菌薬再治療の有無を主要評価項目とし、親から報告されたCAP症状の重症度と期間、AMPC投与と関連する有害事象、28日目の鼻咽頭分離肺炎球菌のペニシリン感受性などを副次評価項目としている。 4群にランダム化され救急部門または病棟から48時間以内に退院した824人のうち、814人（年齢中央値2.5歳）が少なくとも1回のAMPC投与を受けた。主要評価項目の抗菌薬再治療率は低用量群12.6％、高用量群12.4％、短期群12.5％、長期群12.5％と、投与量と投与期間の間に有意な相互作用はなく、非劣性であった（P=0.63）。副次評価項目では、咳の持続時間（P=0.04）、咳による睡眠障害（P=0.03）のみ短期群と長期群の間で有意差がみられたが、AMPCの投与量、期間による咳の重症度、有害事象、分離菌のペニシリン感受性に有意差はなかった。有害事象のうち皮膚発疹は長期群に多くみられ、治療の完遂率は短期群が高かった。 最近 SAFER試験で小児 CAPに対する5日間と10日間の高用量 AMPC治療で同等の治癒率が示され(1)、成人 CAPの3日間のβ -ラクタム療法が8日間の治療に劣らないことも報告された(2)。本研究でも小児 CAPに対するAMPCの低用量、短期投与は高用量、長期投与に対し抗菌薬の再治療の必要性に関して非劣性が示された。ただし重症例の用量比較、抗菌薬前投与例の用量および投与期間の比較では、有意ではないものの非劣性基準を満たしておらず、肺炎の重症度や治療背景、抗菌薬前投与、非劣性マージンの妥当性について検証する必要がある。 1. Pernica JM, et al. JAMA Pediatr. 2021;175(5):475-482. 2. Dinh A, et al. Lancet. 2021;397(10280):1195-1203.

Fenfluramine hydrochloride for the treatment of seizures in Dravet syndrome: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial Lancet. 2019 Dec 21;394(10216):2243-2254. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32500-0. Epub 2019 Dec 17. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約 【背景】ドラベ症候群は、まれな治療抵抗性の発達性てんかん性脳症であり、さまざまな種類の発作が頻繁に起こるのが特徴である。フェンフルラミンは、光過敏性発作とドラベ症候群の観察研究で抗発作作用が報告されている。この試験の目的は、ドラベ症候群患者に用いるフェンフルラミンの有効性および安全性を評価することであった。 【方法】この無作為化二重盲検プラセボ対照試験は、若年成人および小児のドラベ症候群患者を対象とした。試験開始時の1カ月のけいれん発作頻度（MCSF；明らかな運動徴候がある半側間代発作、強直発作、間代発作、強直・脱力発作、全般性強直・間代発作、焦点発作をけいれん発作と定義）を確かめる6週間の観察期間の後、ウェブ自動応答システムを用いて、患者を抗てんかん薬に上乗せしてプラセボ、フェンフルラミン1日0.2mg/kg、同薬剤1日0.7mg/kgのいずれかを14週間投与するグループに1対1対1の割合で無作為に割り付けた。主要評価項目は、プラセボ群と比較した1日0.7mg/kg投与群の試験開始時と比較した治療期間中の1カ月の平均痙攣発作頻度とした。プラセボ群と比較した1日0.2mg/kg投与群の1カ月の平均けいれん発作頻度を副次評価項目とした。修正intention-to-treat集団で解析を実施した。被験薬を1回以上投与した全例を安全性解析の対象とした。この試験は、ClinicalTrials.govに2通りのプロトコールNCT02682927とNCT02826863に登録されている。 【結果】2016年1月15日から2017年8月14日の間に173例を評価し、そのうち119例（平均年齢9.0歳、54％が男児）をフェンフルラミン1日0.2mg/kg群（39例）、同薬剤1日0.7mg/kg群（40例）、プラセボ群（40例）に無作為に割り付けた。治療期間中、発作頻度の低下率中央値はフェンフルラミン0.7mg/kg群で74.9％（28日当たりの中央値20.7回から4.7回に低下）、同薬0.2mg/kg群で42.3％（同17.5回から12.6回に低下）、プラセボ群で19.2％（同27.3回から22.0回に低下）だった。試験は主要有効性評価を達成し、プラセボと比較すると、平均MCSFがフェンフルラミン1日0.7mg/kgで62.3％（95％CI 47.7-72.8、P＜0.0001）、同薬0.2mg/kgで32.4％（同6.2-52.3、P＝0.0209）低下した。最も頻度の高かった有害事象（被験者の10％以上に発現し、フェンフルラミン群で頻度が高かった）は食欲減退、下痢、疲労、無気力、傾眠および体重減少であった。試験期間中の心エコー検査で、全例に生理学的正常範囲内の弁機能を確認し、肺高血圧症の徴候は見られなかった。 【解釈】ドラベ症候群で、フェンフルラミンは、プラセボよりもけいれん発作頻度を有意に抑制し、忍容性も良好で、心臓弁膜症や肺高血圧症は認められなかった。フェンフルラミンはドラベ症候群の新たな治療選択肢になると思われる。 第一人者の医師による解説 ドラベ症候群治療薬として期待も 効果・有害事象とも長期評価が必要 今井 克美 国立病院機構静岡てんかん・神経医療センター副院長・小児科 MMJ. October 2020; 16 (5):137 ドラベ症候群は1歳未満で発症し、発熱や入浴で誘発されやすい全身・半身けいれんを反復し、5分以上持続するけいれん重積状態が起こりやすく、1歳以降に発達の伸びが鈍化する難治性てんかんで、約80%の患者はNaチャネル遺伝子 SCN1Aの変異を有し、約4万人に1人が罹患するとされる。バルプロ酸、臭化物、トピラマート、スチリペントール、クロバザムなどの抗てんかん薬がよく使われるが効果不十分な場合が多く、より有効な治療法の開発が喫緊の課題である（１）。 　本論文は、ドラベ症候群のけいれん発作に対するフェンフルラミンの有効性と安全性を北米、欧州西部、オーストラリアで検討した無作為化二重盲検プラセボ対照試験の報告である。臨床的に診断された2～18歳のドラベ症候群患者を対象に、服用中の抗てんかん薬は継続し、119人（平均年齢9.0歳、男性54%）がフェンフルラミン低用量0.2mg/kg、高用量0.7mg/kg、プラセボの3群に割り付けられた。前観察期間6週間に対する、割り付け後14週間におけるけいれん頻度の低下率は、高用量群74.9%、低用量群42.3%、プラセボ群19.2%で、高・低用量群ともにプラセボ群に比べ有意にけいれんが減少した。有害事象は食欲低下、下痢、易疲労性、倦怠、眠気、体重減少が10%以上にみられ、有害事象による中止は9人（高用量群6人、プラセボ群3人）であった。心エコー検査では心臓弁膜症や肺高血圧などの重篤な合併症は認められなかった。 　フェンフルラミンはセロトニン作動薬で、食欲抑制目的の健康食品で使用されていた時に用量や誘導体含有などの問題に関連する心臓弁膜症、肺高血圧、肝障害が報告され、それ以降使用されなくなったが、ドラベ症候群を含む難治性てんかんにおいて著効例がベルギーから複数報告されたことから、本試験が実施された。用量を減らし品質管理を徹底して実施された本試験において、けいれんの有意な減少が示され、最長8カ月の長期安全性試験でも重篤な有害事象はなく、日本でもドラベ症候群への適応承認が期待される。今回の試験ではドラベ症候群にのみ保険適応のあるスチリペントールは併用禁忌であったが、スチリペントールとの併用でも同等の有効性と安全性が報告されている（2）。今後の課題として、けいれん抑制効果が年余にわたって継続するか、けいれん重積の頻度も低下するのか、年単位の長期服用でも心臓弁膜症、肺高血圧、著明な体重減少、肝障害を生じないか、などの検討が必要である。 1. Takayama R, et al. Epilepsia. 2014;55(4):528-538. 2. Nabbout R, et al. JAMA Neurol. 2019;77(3):300-308.