「MMJ - 五大医学誌の論文を著名医師が解説」の記事一覧

SGLT2阻害薬は心不全を抑制するが 大血管症への効果は2次予防例に限られる
SGLT2阻害薬は心不全を抑制するが 大血管症への効果は2次予防例に限られる
Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists and the Risk for Cardiovascular Outcomes in Routine Care Patients With Diabetes Across Categories of Cardiovascular Disease Ann Intern Med. 2021 Nov;174(11):1528-1541. doi: 10.7326/M21-0893. Epub 2021 Sep 28. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索(Bibgraph)による機械翻訳です。 【背景】ナトリウム・グルコース共輸送体-2(SGLT2)阻害薬とグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬(GLP-1 RA)は、2型糖尿病(T2D)と確立した心血管疾患(CVD)の患者を対象としたプラセボ対照試験で、いずれも心血管ベネフィットを示した。 【目的】SGLT2阻害薬とGLP-1 RAは、CVDを有するT2D患者と有しないCVD患者で差をつけて心血管ベネフィットに関連しているかを評価すること。 【デザイン】人口ベースコホート研究。 【設定】Medicareおよび米国の2つの商業請求データセット(2013年4月から2017年12月)。 【参加者】1:1の傾向スコアマッチしたCVDのある成人T2D患者およびない成人T2D患者(52 901人と133 139人のマッチペア)がSGLT2阻害剤対GLP-1 RA治療を開始。 【測定】主要アウトカムとして心筋梗塞(MI)や脳卒中の入院および心不全(HHF)による入院を挙げた。曝露前の共変量138個をコントロールして1000人年当たりのプールハザード比(HR)および率差(RD)を95%CIで推定した。 【結果】SGLT2阻害薬とGLP-1 RA療法の開始は、CVD患者におけるMIまたは脳卒中のリスクがわずかに低い(HR、0.90 [95% CI, 0.82 to 0.98]; RD, -2.47 [CI, -4.45 to -0.50])が、CVDのない患者では同等のリスク(HR, 1.07 [CI, 0.97 to 1.18]; RD, 0.38 [CI, -0.30 to 1.07])であった。SGLT2阻害薬とGLP-1 RA療法の開始は,CVD患者(HR,0.71 [CI,0.64~0.79]; RD,-4.97 [CI,-6.55~-3.39] )とCVDのない患者(HR, 0.69 [CI,0.56~0.85]; RD, -0.58 [CI, -0.])のベースラインのCVDと関係なくHHFリスク低減に関連していた。 【結論】SGLT2阻害薬とGLP-1製剤の使用は,CVDを有するT2D患者と有しないT2D患者でHHFリスクの一貫した低下と関連していたが,CVDを有する患者の方が絶対的な有益性が高かった。CVDの有無にかかわらず、T2D患者におけるMIや脳卒中のリスクには大きな違いはなかった。 第一人者の医師による解説 実臨床においてGLP-1受容体作動薬との比較がなされたが議論は続く 笹子 敬洋 東京大学医学部附属病院糖尿病・代謝内科助教 MMJ. April 2022;18(2):42 本論文に発表されたコホート研究は、米国の実臨床データを用いて、2型糖尿病においてNa+ /グルコース共役輸送担体2(SGLT2)阻害薬とグルカゴン様ペプチド -1(GLP-1)受容体作動薬が心血管イベントに及ぼす影響を、組み入れ前12カ月間の心血管イベントの有無(1次予防か2次予防か)で層別化し解析したものである。主要評価項目のうち、心筋梗塞・脳卒中による入院は、GLP-1受容体作動薬と比較し、SGLT2阻害薬によって全体としては抑制されず、2次予防でのみ抑制された。一方、心不全による入院は同薬の投与により、1次・2次予防にかかわらず抑制されたが、絶対リスクの低下幅は1次予防ではわずかであった。 このような実臨床のリアルワールドデータを用いた後ろ向きコホート研究は、前向き臨床試験の課題を補うものとして期待がかけられている。例えば、本研究のような糖尿病治療薬同士の直接比較は、前向きの介入試験では難しいであろう。著者らによれば、心不全に関するSGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬の直接比較は初めてとのことだが、両剤が腎機能に及ぼす影響については、リアルワールドデータを用いた先行研究が報告されている(1)。 その一方で本研究では、筆者らが以前他の研究について指摘したのと同様(2)、有害事象についての解析がほとんどなされていない。前向き臨床試験であれば効果のみならず安全性にも十分な配慮が求められるが、現状でのリアルワールドデータを用いた解析では必ずしもその限りでないことに留意されたい。例えば先述のような、1次予防におけるSGLT2阻害薬の心不全に対するわずかな効果が、潜在的な有害事象のリスクを上回るかどうかは不明である。 また本研究では、前向き臨床試験において多く用いられるintention-to-treat解析でなく、薬剤の中止・切り替えも考慮したas-treatedアプローチが採用されたが、その結果マッチング後に解析対象となったのは、1次予防で計26万例以上、2次予防でも計10万例以上に上る規模であったにもかかわらず、追跡期間の中央値はわずか約7カ月であった。このようなリアルワールドデータを用いた解析において、薬剤の治療効果を長期的に評価することは必ずしも容易ではないが(2)、それを改めて目の当たりにさせられる結果でもあった。 最後に、著者らも述べているように、この研究の組み入れは2017年までであり、セマグルチドなどのより新しい薬剤が含められていない。SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬との差が今後縮まっていく可能性も考えられるが、それを明らかにするには今しばらく時間がかかりそうである。 1. Xie Y, et al. Diabetes Care. 2020;43(11):2859-2869. 2. Sasako T, et al. Kidney Int. 2022;101(2):222-224.
PIK3CAの体細胞変異が孤発性海綿状血管腫を引き起こす
PIK3CAの体細胞変異が孤発性海綿状血管腫を引き起こす
Somatic PIK3CA Mutations in Sporadic Cerebral Cavernous Malformations N Engl J Med. 2021 Sep 9;385(11):996. doi: 10.1056/NEJMoa2100440. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索(Bibgraph)による機械翻訳です。 【背景】脳海綿状奇形(CCM)は、散発性および遺伝性の中枢神経系血管奇形としてよく知られている。家族性CCMはKRIT1(CCM1)、CCM2、PDCD10(CCM3)の機能喪失型変異と関連しているが、80%を占める散発性CCMの遺伝子原因はまだ不完全に理解されていない。 【方法】プロスタグランジンD2合成酵素(PGDS)プロモーターを用いて、ヒト髄膜腫で同定された変異を保有する2つのモデルマウスを開発した。患者から外科的に切除されたCCMの標的DNA配列決定を行い、液滴デジタルポリメラーゼ連鎖反応分析で確認した。 【結果】髄膜腫の2つの共通の遺伝的ドライバーであるPik3caH1047RまたはAKT1E17KをPGDS陽性細胞で発現するマウスでは、髄膜腫ではなく典型的なCCMのスペクトラムが発生(それぞれ22%と11%)することがわかり、88例の散発性のCCMから組織標本を解析することになった。患者の病変組織の39%と1%にそれぞれ活性化型のPIK3CAとAKT1の体細胞変異が検出された。病変の10%のみがCCM遺伝子に変異を有していた。活性化変異Pik3caH1074RとAKT1E17Kによって引き起こされる病変をマウスで解析し,PGDS発現周皮細胞を起源細胞として推定した。 【結論】散発性のCCMからの組織試料において,他のどの遺伝子における変異よりPIK3caにおける変異が大きく表れていることがわかった。家族性CCMの原因となる遺伝子の体細胞変異の寄与は比較的小さかった。(ARC対がん研究財団他より資金提供). 第一人者の医師による解説 予想外の発見を見逃さず 病態解明につなげたserendipityの重要さが伝わる論文 武内 俊樹 慶應義塾大学医学部小児科専任講師 MMJ. April 2022;18(2):51 海綿状血管腫は、比較的よく遭遇する中枢神経系の血管奇形であり、家族性あるいは孤発性に発症する。このうち、家族性海綿状血管腫は、KRIT1(CCM1)、CCM2、PDCD10(CCM3)遺伝子のいずれかの機能喪失型変異によって発症することが知られている。一方で、海綿状血管腫の80%を占める孤発性症例の原因は解明されていなかった。 本研究では、ヒト患者の髄膜腫で同定された遺伝子変異およびプロスタグランジン D2合成酵素(PGDS)プロモーターをもつ2種類の疾患モデルマウスを開発した。髄膜腫の2つの一般的なドライバー変異であるPik3caH1047RまたはAKT1E17Kのいずれかを発現するマウスにおいて、予想外に、髄膜腫ではなく海綿状血管腫が発生した(それぞれマウスの22%と11%に発生した)。これに着想を得て、孤発性海綿状血管腫患者88人の病変組織の遺伝子解析を行った。その結果、PIK3CAおよびAKT1に、機能亢進型の体細胞変異をそれぞれ39%と1%に同定した。既知の家族性海綿状血管腫の原因遺伝子に変異を認めたのは10%に過ぎなかった。さらに、Pik3caH1047RとAKT1E17K変異を有するマウスの病変部位の解析から、PGDSを発現する周皮細胞が海綿状血管腫の発生母地となっていることを突き止めた。以上の結果をまとめると、孤発性海綿状血管腫の病変組織では、PIK3CAの体細胞変異が多く認められ、他のどの遺伝子よりも大きな割合を占めていた。既知の家族性海綿状血管腫の原因遺伝子の体細胞変異によるものはむしろ少なかった。 本研究の最も重要な知見は、同じ海綿状血管腫であっても、家族性と孤発性で原因遺伝子が異なることを示した点である。一般に、家族性疾患の原因遺伝子変異が体細胞変異となった場合には、家族性疾患でみられる病変と似た病変を起こすことが多い。しかしながら、今回の研究では、孤発性海綿状血管腫は、家族性海綿状血管腫の原因遺伝子の体細胞変異によって発症しているのではなく、髄膜腫の原因として知られていたPIK3CAの体細胞変異が発症原因の多くを占めていたという驚くべき結果であった。さらに本研究で特筆すべき点は、もともと髄膜種の研究を目的に作製されたマウスにおいて、想定外の海綿状血管腫が発生したことが今回の研究成果の端緒となったことである。これらのマウスは髄膜に発現するPGDSをもつため、PGDSが海綿状血管腫の発症に関与することも突き止めることができた。予想外の発見を見逃さず当初目的としていなかった孤発性海綿状血管腫の病態解明につなげたserendipityの重要さが伝わる論文である。
交感神経刺激薬ミドドリン 血管迷走神経性失神予防に有意な効果
交感神経刺激薬ミドドリン 血管迷走神経性失神予防に有意な効果
Midodrine for the Prevention of Vasovagal Syncope : A Randomized Clinical Trial Ann Intern Med. 2021 Oct;174(10):1349-1356. doi: 10.7326/M20-5415. Epub 2021 Aug 3. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索(Bibgraph)による機械翻訳です。 【背景】血管迷走神経性失神の再発はよくあることであり、治療への反応も悪く、身体的外傷やQOLの低下を引き起こす。ミドドリンは、血管迷走神経性失神患者におけるティルトテスト時の低血圧および失神を予防する。 【目的】ミドドリンが通常の臨床条件下で血管迷走神経性失神を予防できるかどうかを判断する。 【デザイン】無作為化、二重盲検、プラセボ対照の臨床試験。(ClinicalTrials. gov: NCT01456481)。 【設定】カナダ、米国、メキシコ、英国の25の大学病院。【患者】血管迷走神経性失神を再発し、重篤な併存疾患がない患者。【介入】患者を1対1でプラセボまたはミドドリンにランダムに割り当て、12ヶ月間追跡調査した。 【測定】主要アウトカム指標は、追跡期間中に少なくとも1回の失神エピソードがあった患者の割合とした。 【結果】この試験には、前年度に中央値で6回の失神エピソードがあった133人の患者(年齢中央値32歳、女性73%)が参加した。プラセボ投与群に比べ、ミドドリン投与群では失神が1回以上発生した患者は少なかった(66例中28例[42%] vs 67例中41例[61%])。相対リスクは0.69(95%CI、0.49~0.97、P = 0.035)であった。絶対的なリスクの減少は19%ポイント(CI,2~36%ポイント)であり,1人の患者の失神を防ぐために必要な治療数は5.3(CI,2.8~47.6)であった。最初の失神までの時間はミドドリンで長かった(ハザード比,0.59[CI,0.37~0.96];P = 0.035;log-rank P = 0.031).副作用は両群で同様であった。【LIMITATION】試験規模が小さい、若年で健康な患者、観察期間が比較的短い、1施設の患者の割合が高い。 【結論】ミドドリンは健康で若年で失神の負荷が高い患者の失神の再発を抑制できる。 【主要資金源】The Canadian Institutes of Health Research(カナダ保健研究所)。 第一人者の医師による解説 ミドドリンは保険適応外 待たれる日本人での使用実績の蓄積 柴 信行 国際医療福祉大学医学部循環器内科学教授・国際医療福祉大学病院副院長 MMJ. April 2022;18(2):40 失神は日常診療で頻繁に遭遇する病態である。共通の病態生理は「脳全体の一過性低灌流」であり、最多の原因は血管迷走神経反射などによる神経調節性失神とされ、全体の35 ~ 65%を占める(1)。血管迷走神経性失神は、交感神経抑制による血管拡張と迷走神経緊張による徐脈がさまざまなバランスをもって生じる結果発生するとされ、自律神経調節の関与を背景として、長時間の立位、精神的・肉体的ストレス、環境要因などが誘因となる。併存疾患がなければ一般に生命予後良好だが、転倒による外傷や生活の質の低下などが問題となる。診断は、器質的疾患の除外・特徴的な症状・必要に応じてチルト試験によって行われる。多くの薬物療法が試みられてきたが(2)、クラス I適応となる治療薬はなく、病態に対する十分な理解を前提として、生活習慣の改善を行い、誘因を避け、関連する薬剤の中止を検討し、前駆症状があれば回避法を学ぶといった予防が重要である(1)。 交感神経刺激薬(α1刺激薬)であるミドドリンは末梢血管を収縮させ静脈還流減少を予防し、反射性血管拡張に拮抗して血圧低下を予防する作用があり、日本循環器学会のガイドラインではクラスIIaとして推薦されているが十分なエビデンスはなかった(1)。 本論文は、併存症のない血管迷走神経性失神以外は健常な患者133人を対象とした4カ国多施設共同無作為化試験(POST 4試験)の報告である。対象者はCalgary Syncope Symptom Score(3)が2点以上で、試験開始前1年間に6回(中央値)の失神を経験しており、年齢中央値は32歳であった。試験薬は日中に4時間あけて1日3回投与され、実薬群の最終投与量は中央値で1回7.5mgであった。実薬群において以下の有意な効果が認められた:(1)1回以上の失神を経験した患者の割合の低下(42% 対 61%)、(2)治療必要数(NNT)は5.3、(3)失神再発の相対リスクは0.69。この結果は年齢・性別・失神既往数・心拍数・地域による影響を受けなかったが、収縮期血圧120mmHg超の群では120mmHg以下の群に比べ失神再発の相対リスクが低かった(0.53対 0.92)。著者らは「考察」において、(1)対象者は失神既往の多い患者であるため、軽症者での臨床的意義は高くない可能性があること、(2)高血圧を併存する高齢者には使用が制限されることなどを述べている。 日本ではミドドリンの保険適応病名は本態性低血圧と起立性低血圧であり、通常1日4 mgを2回に分けて経口投与するが、重症の場合は1日8 mgまで増量できる。本剤を含めて、日本人の血管迷走神経性失神治療に関する薬物療法のエビデンスの蓄積が待たれる。 1. 循環器病の診断と治療に関するガイドライン;失神の診断・治療ガイドライン(2012 年改訂版) 2. Vyas A, et al. Int J Cardiol. 2013;167(5):1906-1911. 3. Sheldon R, et al. Eur Heart J. 2006;27(3):344-350.
GIP/GLP-1デュアルアゴニストのチルゼパチド 2型糖尿病で糖代謝改善を示す
GIP/GLP-1デュアルアゴニストのチルゼパチド 2型糖尿病で糖代謝改善を示す
Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial Lancet. 2021 Nov 13;398(10313):1811-1824. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02188-7. Epub 2021 Oct 18. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索(Bibgraph)による機械翻訳です。 【背景】 経口血糖降下薬で十分にコントロールされていない心血管リスクの高い成人2型糖尿病患者を対象に、新規GIP・GLP-1受容体デュアルアゴニストtirzepatideのインスリン グラルギンに対する有効性と安全性を、特に心血管安全に焦点を当てて評価した。 【方法】 この非盲検並行群間第3相試験は5大陸14か国187施設で実施された。対象者は18歳以上で、メトホルミン、スルホニル尿素、Na-グルコース共輸送体-2阻害剤のいずれかの併用療法を受けている2型糖尿病患者、ベースラインの糖化ヘモグロビン(HbA1c)が7-5~10-5%(58~91mmol/mol)、体格指数25kg/m2以上、心血管疾患の確立または心血管イベントの高リスクを持つ者とされました。参加者は、インタラクティブなWeb応答システムにより、週1回投与のtirzepatide(5 mg、10 mg、15 mg)またはグラルギン(100 U/mL)のいずれかの皮下注射を、空腹時血糖値が100 mg/dL未満になるように滴定して、1:1:1:3方式でランダムに割り付けられた。主要評価項目は、ベースラインから52週後までのHbA1c変化におけるtirzepatide 10 mgまたは15 mg、あるいはその両方のグラルギンに対する非劣性(非劣性境界0~3%)であった。すべての参加者は少なくとも52週間治療を受け、最大104週間または試験終了まで治療を継続し、主要有害心血管イベント(MACE)の収集と判定を行いました。安全性については、全試験期間にわたって評価されました。本試験はClinicalTrials. gov、NCT03730662に登録されました。 【FINDINGS】2018年11月20日から2019年12月30日の間に患者を募集しました。3045人がスクリーニングされ、2002人がティルゼパチドまたはグラルギンに無作為に割り付けられた。1995人はtirzepatide 5mg(n=329、17%)、10mg(n=328、16%)、15mg(n=338、17%)、またはグラルギン(n=1000、50%)を少なくとも1回投与し、修正intention to treat集団に含まれることとなった。52週時点におけるTirzepatideの平均HbA1c変化率は、10mgで-2-43%(SD 0-05)、15mgで-2-58%(0-05)であり、Glargineでは-1-44%(0-03)であった。グラルギンに対する推定治療差は、ティルゼパチド10 mgで-0~99%(多重度調整後97~5%CI -1-13~-0-86)、15 mgで-1~14%(-1-28~-1-00)であり、両用量の非劣性マージンは0~3%であった。吐き気(12-23%)、下痢(13-22%)、食欲減退(9-11%)、嘔吐(5-9%)は、グラルギンよりtirzepatideでより頻繁に発生し(それぞれ吐き気2%、下痢4%、食欲減退1%未満、嘔吐2%)ほとんどのケースは軽度から中等度で用量漸減期に発生しました。低血糖(グルコース<54mg/dLまたは重度)の割合は、グラルギン(19%)に対してTirzepatide(6-9%)で低く、特にスルホニルウレア剤を使用していない参加者(Tirzepatide 1-3% vs Glargine 16%)で低くなっています。判定されたMACE-4イベント(心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症による入院)は109人に発生し、ティルゼパチドはグラルギンに比べて増加しなかった(ハザード比0-74、95%CI 0-51-1-08)。死亡は60例(tirzepatide:25例[3%]、グラルギン:35例[4%])。 【解釈】2型糖尿病で心血管リスクが高い患者において、tirzepatideはグラルギンに比べて52週目に低血糖の発生率が低く、臨床的に意味のあるHbA1c減少が示されました。Tirzepatideの投与は、過剰な心血管リスクと関連しなかった。 第一人者の医師による解説 新規薬剤チルゼパチド 消化器症状の懸念はあるが実地臨床での有効性・安全性に期待 河合 俊英 東京都済生会中央病院 糖尿病・内分泌内科部長 MMJ. April 2022;18(2):43 下部小腸のL細胞から分泌されるペプチドホルモンであるグルカゴン様ペプチド -1(GLP-1)は、糖尿病薬として血糖コントロールのみならず、心血管イベント抑制効果も示され(1),(2)、臨床で広く使用されてきた。上部小腸に存在するK細胞から分泌されるグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(GIP)は、GLP-1と共にインスリン分泌を強力に増強させることから、生理的に重要なインクレチンと考えられてきた。しかし、GIPのもつ脂肪蓄積作用、高血糖時のグルコース濃度依存性インスリン分泌反応の減弱、グルカゴン分泌促進などの作用が、臨床応用への障壁であった。今回、GIP/GLP-1デュアルアゴニストのチルゼパチドが糖尿病治療薬として有用である可能性が報告された。 本論文は、2型糖尿病患者を対象に14カ国で実施された無作為化非盲検第3相試験(SURPASS-4)の報告である。HbA1c 7.5%超〜10.5%未満、体格指数(BMI)25kg/m2以上でメトホルミン、スルホニル尿素(SU)薬、Na+/グルコース共役輸送担体2(SGLT2)阻害薬を単独または併用で使用している心血管リスクの高い2型糖尿病患者約2,000人が3用量のチルゼパチド群(週1回投与)、または持効型インスリンのグラルギン群(1日1回投与)に割り付けられた。その結果、主要評価項目である52週時点のベースラインからのHbA1c変化量は、チルゼパチド 5mg群−2.24%、10mg群−2.43%、15mg群−2.58%、グラルギン群−1.44%、副次評価項目である同期間の体重変化量はチルゼパチド群でそれぞれ−7.1、−9.5、−11.7kg、グラルギン群で+1.9kgであった。チルゼパチドのグラルギンに対するHbA1cに基づく推定治療差は、10mg群で−0.99%、15mg群で−1.14%となり、両群を含めた非劣性が検証された。安全性解析では、MACE-4(心血管死、心筋梗塞、不安定狭心症による入院、脳卒中)について、チルゼパチド群全体でグラルギン群と比較し、ハザード比が0.74であった。 今回の検討から、チルゼパチドは血糖コントロールが不十分な心血管リスクの高い2型糖尿病患者において強力なHbA1c低下、減量効果を有することが示唆された。消化器症状の懸念はあるものの、実地臨床での有効性・安全性が期待される。 1. Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322. 2. Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016;375(19):1834-1844.
ワクチン起因性免疫性血小板減少症/血栓症 血小板減少と頭蓋内出血で死亡率上昇
ワクチン起因性免疫性血小板減少症/血栓症 血小板減少と頭蓋内出血で死亡率上昇
Clinical Features of Vaccine-Induced Immune Thrombocytopenia and Thrombosis N Engl J Med. 2021 Oct 28;385(18):1680-1689. doi: 10.1056/NEJMoa2109908. Epub 2021 Aug 11. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索(Bibgraph)による機械翻訳です。 【背景】ワクチン誘発性免疫性血小板減少症・血栓症(VITT)は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2に対するChAdOx1 nCoV-19アデノウイルスベクターワクチンに関連する新しい症候群である。本疾患の臨床的特徴や予後基準に関するデータは不足している。 【方法】2021年3月22日から6月6日の間に英国内の病院を受診したVITTが疑われる患者を対象に前向きコホート研究を実施した。データは匿名化された電子フォームを使用して収集し,事前に指定した基準に従って症例を確定VITTまたはprobable VITTと同定した。患者のベースライン特性および臨床病理学的特徴、危険因子、治療、予後不良のマーカーを決定した 【結果】評価対象となった294例中、VITTの確定例170例と確率例50例を同定した。全例がnCoV-19ワクチンChAdOx1の初回接種を受けており,接種後5~48日(中央値,14日)で発症した.年齢層は18歳から79歳(中央値48歳)で,性差はなく,内科的危険因子もなかった.総死亡率は22%であった。死亡のオッズは,脳静脈洞血栓症患者では2.7倍(95%信頼区間[CI],1.4~5.2),ベースラインの血小板数が50%減少するごとに1.7倍(95% CI,1.3~2.3 ),1.3倍,1.6倍,1.8倍と増加し,脳静脈洞血栓症患者では,ベースラインの血小板数が1%減少すると,1.7倍,1.8倍と増加した.ベースラインのdダイマー値が10,000単位増加するごとに2(95%CI、1.0~1.3)、ベースラインのフィブリノゲン値が50%減少するごとに1.7(95%CI、1.1~2.5)因子増加しました。多変量解析では、ベースラインの血小板数と頭蓋内出血の有無が死亡と独立して関連していることが確認されました。 【結論】VITTに伴う高い死亡率は、血小板数が少なく、頭蓋内出血のある患者で最も高くなっています。治療法はまだ不明であるが、予後マーカーの同定は効果的な管理の指針になる可能性がある。(オックスフォード大学病院NHS財団トラストより資金提供). 第一人者の医師による解説 抗血小板第4因子抗体(ELISA法)の測定が診断のキーポイント 荒岡 秀樹 虎の門病院臨床感染症科部長 MMJ. April 2022;18(2):49 本論文は、アデノウイルスベクターワクチンであるChAdOx1 nCoV-19(アストラゼネカ社製)に関連する、ワクチン起因性免疫性血小板減少症/血栓症(vaccine-induced immune thrombocytopenia and thrombosis;VITT)の臨床像と予後悪化因子を調査した前向きコホート研究の報告である。2021年3〜6月に英国の病院を受診し、VITTが疑われた患者が対象とされた。VITTの診断基準として、以下の5項目が設定された:(1)ワクチン接種後5 ~ 30日に発症(2)血栓症の存在(3)血小板減少(15万 /μ L未満)(4)Dダイマー高値(4,000 fibrinogen-equivalent unit[FEU]*超)(5)抗血小板第4因子抗体陽性(ELISA法)。Definite VITTは5項目すべてを満たすもの、probable VITTは(4)を必須項目として残り4項目中3項目を満たす、あるいはDダイマーが2,000 ~ 4,000 FEUかつ残り4項目(1、2、3、5)を満たすものとした。 期間中、definite VITTが170人、probable VITTが50人抽出され評価された。全例がワクチンの1回目接種を受けており、97%の患者が接種後5 ~ 30日で発症していた。発症年齢は18 ~ 79歳(中央値48歳)、男女比は女性が54%であった。全死亡率は22%と高く、多変量解析では血小板数と頭蓋内出血が死亡に寄与する独立した危険因子であることが特定された。特に血小板数が3万/μL未満、かつ頭蓋内出血を認めた患者では73%が死亡していた。 VITTはthrombosis with thrombocytopenia syndrome(TTS)という名称が用いられることもあり、適切な名称については議論が残る。ヘパリン起因性血小板減少症と類似の病態として捉えられ、特にアデノウイルスベクターワクチン接種後に多いとされている。しかしながら、ワクチン接種後の血栓塞栓症や血小板減少症はmRNAワクチンでも生じるとされ、その解明と対策は重要である。 現時点では、血小板第4因子とワクチンに含まれる成分が複合体を形成し、複合体に対する抗体が血小板の活性化を惹起することが推定されており、抗血小板第4因子抗体(ELISA法)の測定が診断のキーポイントと考えられている。 本研究の潜在的な弱点は、主に診断確定のバイアスにある。しかしながら220症例ものVITTの臨床像を解析し、死亡の危険因子を抽出したことは大きな成果である。今後の治療法の確立に向けて、本病態のkey paperの1つになりうるものである。 *D ダイマーの単位については、日本では一般的にμg/mL が用いられているため、注意を要する。各測定試薬の添付文書の確認が望ましい。また、日本脳卒中学会、日本血栓止血学会から出ている「COVID-19 ワクチン接種後の血小板減少症を伴う血栓症の診断と治療の手引き・第 3 版」(2021 年 10 月)内の記述も参考になる。
院外心停止患者への体温管理療法 目標体温31℃は34℃と比べ優位性なし
院外心停止患者への体温管理療法 目標体温31℃は34℃と比べ優位性なし
Effect of Moderate vs Mild Therapeutic Hypothermia on Mortality and Neurologic Outcomes in Comatose Survivors of Out-of-Hospital Cardiac Arrest: The CAPITAL CHILL Randomized Clinical Trial JAMA. 2021 Oct 19;326(15):1494-1503. doi: 10.1001/jama.2021.15703. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索(Bibgraph)による機械翻訳です。 【重要性】院外心停止の昏睡生存者は、高い確率で死亡と重度の神経学的損傷を経験する。現在のガイドラインでは、24時間32℃~36℃の標的体温管理を推奨している。しかし、小規模の研究では、より低い体温を目標とすることの潜在的な有益性が示唆されている。 【目的】軽度の低体温(34℃)と比較して中等度の低体温(31℃)が院外心停止の昏睡生存者の臨床転帰を改善するかどうかを判断する。 【デザイン、設定および参加者】カナダ、オンタリオ東部の三次心臓ケアセンターで行われた単施設、二重盲検、無作為、臨床優越試験の実施。2013年8月4日~2020年3月20日に院外心停止患者計389名を登録し、2020年10月15日に最終フォローアップを行った。 【介入】患者を24時間、目標体温を31℃(n=193)または34℃(n=196)に設定して温度管理する方法にランダムに割り付けた。 主要転帰・評価]主要転帰は180日後の全死亡または神経学的転帰不良であった。神経学的転帰は障害評価尺度を用いて評価し,神経学的転帰不良はスコア5以上(範囲:0~29,29は最悪の転帰[植物状態])と定義された。180日後の死亡率や集中治療室滞在期間など19の副次的転帰があった。 【結果】一次解析に含まれた367例(平均年齢61歳,女性69例[19%])のうち,366例(99.7%)が試験を完遂した。主要転帰は31℃群では184例中89例(48.4%),34℃群では183例中83例(45.4%)で発生した(リスク差,3.0%[95%CI, 7.2%-13.2%]; 相対リスク,1.07[95%CI, 0.86-1.33]; P = 0.56)。19の副次的転帰のうち、18は統計的に有意ではなかった。180日後の死亡率は,目標体温を31 ℃と34 ℃に設定して治療した患者では,それぞれ43.5%と41.0%であった(P = 0.63).集中治療室での入院期間の中央値は31 ℃の群で長かった(10日対7日;P = 0.004)。31 ℃群と34 ℃群の有害事象のうち、深部静脈血栓症は11.4%と10.9%に、下大静脈の血栓は3.8%と7.7%に発生した。 【結論と関連性】病院外心停止の昏睡生存者において、目標温度31 ℃は目標温度34℃と比較して180日の死亡率または神経学的転帰不良率を有意には減少させなかった。しかし,臨床的に重要な差を検出するには,この試験は力不足であった可能性がある。 【臨床試験登録】ClinicalTrials. gov Identifier:NCT02011568 第一人者の医師による解説 一律ではなく蘇生後脳障害の重症度に応じた体温管理療法を目指すべき 多村 知剛 Pulmonary and Critical Care Medicine, Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School(research fellow) MMJ. April 2022;18(2):46 院外心停止は日本で年間12万件以上発生するが、1カ月後の生存率は10%未満で極めて予後不良である。虚血再灌流障害に起因した重篤な脳障害が主な死因である。心停止後昏睡状態の患者に対しては32 ~ 36℃の目標体温を24時間維持する体温管理療法が推奨されている。動物実験や小規模な観察研究では、より低い28 ~ 2℃を目標体温とすることが神経学的転帰改善に有益である可能性が示唆されているが、32℃未満を目標体温とした無作為化試験は行われていない。 本論文は院外心停止患者に対する体温管理療法において、目標体温を31℃(中等度低体温)とすることが、34℃(軽度低体温)に比べ、転帰改善に有用であるか否かを検討した単施設無作為化二重盲検比較試験の報告である。2013年8月4日~20年3月20日に、カナダの3次心臓病治療センターに入院した院外心停止後昏睡状態(入院時のGlasgow Coma Scaleが8点以下)の18歳以上の患者389人を、目標体温31℃群(193人)または34℃群(196人)に無作為に割り付け、血管内に留置したカテーテルを用いた体温冷却装置により24時間の体温管理療法を行った。主要評価項目は180日時点での全死亡または神経学的転帰不良の複合エンドポイント、副次評価項目は180日死亡、集中治療室(ICU)滞在日数など19項目とした。389人のうち、割り付けられた治療を受け主要評価項目の解析対象となったのは367人(平均年齢61歳、男性298人[81%])であった。主要評価項目のイベントは31℃群で48.4%、34℃群で45.4%に発生し、有意差を認めなかった。副次評価項目のうち、ICU滞在日数のみ31℃群で有意に延長した(中央値 10日 対 7日)が、他の18項目に統計学的有意差は認めなかった。低体温療法の有害事象である血栓症については、深部静脈血栓症の発現率は31℃群11.4%、34℃群10.9%、下大静脈血栓症はそれぞれ3.8%と7.7%と、いずれも有意な群間差を認めなかった。 無作為化前から氷嚢によって冷却する努力がされたこと、体温の変動が小さい血管内冷却法を用いて厳密に体温管理が行われた点で本研究は評価に値する。しかし他の体温管理療法の大規模研究(1),(2)と同様に、心原性心停止(急性心筋梗塞や致死性不整脈)かつ約80%が男性と対象に偏りがある点で、本研究結果の一般化は難しい。また蘇生後脳障害の重症度は患者ごとに異なり、重症度の高い患者では中等度低体温が有益である可能性が残る。蘇生後脳障害の改善には重症度評価法の開発とそれに応じたテーラーメイドな体温管理療法を目指す必要がある。 1. Dankiewicz J, et al. N Engl J Med. 2021;384(24):2283-2294. 2. Kirkegaard H, et al. JAMA. 2017;318(4):341-350.
植込み型ループレコーダーによる心房細動スクリーニングは予後を改善せず
植込み型ループレコーダーによる心房細動スクリーニングは予後を改善せず
Implantable loop recorder detection of atrial fibrillation to prevent stroke (The LOOP Study): a randomised controlled trial Lancet. 2021 Oct 23;398(10310):1507-1516. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01698-6. Epub 2021 Aug 29. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索(Bibgraph)による機械翻訳です。 【背景】 心房細動のスクリーニングと、心房細動が検出された場合のその後の抗凝固剤による治療が、脳卒中を予防できるかどうかは不明である。植え込み型ループレコーダー(ILR)を用いて心電図を継続的に監視することで,無症状の心房細動エピソードの検出が容易になる。我々は,心房細動のスクリーニングと抗凝固薬の使用が,高リスクの人の脳卒中を予防できるかどうかを調べることを目的とした。 【方法】我々は,デンマークの4施設で無作為化対照試験を行った。対象は心房細動のない70~90歳の人で,少なくとも1つの脳卒中リスク因子(すなわち,高血圧,糖尿病,脳卒中の既往,心不全)を追加した人であった。参加者は、オンラインシステムを介して、ILRモニタリング群と通常のケア(コントロール)群に1:3の割合で無作為に割り付けられ、センターに応じて4人または8人のブロックサイズで層別された順列ブロックで行われた。ILR群では、心房細動が6分以上続いた場合、抗凝固療法が推奨された。主要評価項目は,最初の脳卒中または全身性動脈塞栓症を発症するまでの時間であった。本試験はClinicalTrials. gov, NCT02036450に登録されている。 【結果】2014年1月31日から2016年5月17日までに、6205人が対象としてスクリーニングされ、そのうち6004人が対象となり、無作為に割り付けられた。1501人(25-0%)をILRモニタリングに、4503人(75-0%)を通常ケアに割り付けた。平均年齢は74~7歳(SD 4~1)、2837人(47~3%)が女性で、5444人(90~7%)が高血圧症だった。追跡調査で失われた参加者はいなかった。中央値64-5カ月(IQR 59-3-69-8)の追跡期間中、1027人の参加者に心房細動が診断された。ILR群1501人中477人(31-8%)に対し,対照群4503人中550人(12-2%)であった(ハザード比[HR]3-17[95%CI 2-81-3-59],p<0-0001)。経口抗凝固療法が開始されたのは1036名であった。経口抗凝固療法が開始されたのは1036名で,ILR群445名(29-7%)対対照群591名(13-1%)(HR 2-72 [95%CI 2-41-3-08]; p<0-0001),主要転帰が発生したのは318名(脳卒中315名,全身性動脈塞栓症3名)で,ILR群67名(4-5%)対対照群251名(5-6%)(HR 0-80 [95%CI 0-61-1-05]; p=0-11)であった。大出血は221名に発生しました。脳卒中の危険因子を有する人において,ILRスクリーニングにより心房細動の検出および抗凝固療法の開始が3倍に増加したが,脳卒中および全身性動脈塞栓症のリスクは有意に減少しなかった。これらの知見は,すべての心房細動がスクリーニングに値するわけではなく,また,スクリーニングで検出されたすべての心房細動が抗凝固療法に値するわけではないことを示唆しているかもしれない。 【FUNDING】Innovation Fund Denmark,The Research Foundation for the Capital Region of Denmark,The Danish Heart Foundation,Aalborg University Talent Management Program,Arvid Nilssons Fond,Skibsreder Per Henriksen,R og Hustrus Fond,The AFFECT-EU Consortium (EU Horizon 2020),Lage Sophus Carl Emil Friis og hustru Olga Doris Friis’ Legat,Medtronic。 第一人者の医師による解説 短時間の心房細動発作に対する抗凝固療法の意義は再検討が必要 香坂 俊 慶應義塾大学医学部循環器内科専任講師 MMJ. April 2022;18(2):39 本論文は、脳卒中危険因子(いわゆるCHADSスコアでカウントされる項目のうち心不全、高血圧、糖尿病、脳卒中の既往のいずれか1つ以上)を有するが、心房細動(AF)とは診断されていない70〜90歳の患者を対象に行われたランダム化対照試験(LOOP試験)の報告である。登録患者は植込み型ループレコーダー(ILR)群もしくは通常ケア(対照)群に割り付けられ、ILR群でAFが検出され、発作が6分以上持続する場合には抗凝固療法が推奨された。 両群の患者は中央値で64.5カ月間追跡され、その期間内にILR群の31.8%、対照群の12.2%がAFと診断された(ハザード比[HR], 3.17;95%信頼区間[CI], 2.81〜3.59;P<0.0001)。そして、各群の29.7%と13.1%に経口抗凝固薬が開始された(HR, 2.72;95% CI, 2.41〜3.08;P<0.0001)。しかし、主要評価項目である脳卒中または全身性動脈塞栓症の発生率は、ILR群が4.5%、対照群が5.6%(HR, 0.80;95% CI, 0.61〜1.05;P=0.11)と有意な差は認めなかった。さらに、ILR群の4.3%、対照群の3.5%に出血イベントが発生していた(HR, 1.26;95% CI, 0.95〜1.69;P=0.11)。 AF発作が「6分以上持続した場合に抗凝固療法を推奨する」という規定の時間枠が緩すぎたのではないかとの批判がなされているが、おそらくは的を射ているように感じられる。実際、このLOOP試験と同じ時期に発表された、高齢者を対象とした14日間にわたる心電図スクリーニング検査の効果を検討したランダム化対照試験(STOPSTROKE試験)では、介入に関して比較的有利な結果が得られている(HR, 0.96;95% CI, 0.92〜1.00;P=0.045)(1)。このほかに周術期のAFに関しては、診療ガイドラインなどでは「30分」というカットオフが用いられ、それ以下であれば一過性の可逆的なAF、それ以上ならばその後も抗凝固療法などのケアが必要なAF、といった形で線引きがなされることが多いようである。 今後 Apple Watchなどのスマートデバイスを用いたAFの検出が広く行われていくようになることが予想される(2)。本研究の結果に鑑みても、こうしたスマートデバイスを用いたAFの診断を行う際にも、時間的なAF burden(負荷)を考慮することが大切であると考えられる。抗凝固療法は高リスク AF患者において塞栓系のイベントを抑制するために極めて有効な治療法であるが、そのリスクに対する考え方は診断の進歩と共に変化していくものと予想される。 1. Svennberg E, et al. Lancet. 2021;398(10310):1498-1506. 2. Perez MV, et al. N Engl J Med. 2019;381(20):1909-1917.
メトホルミン内服が早産期の妊娠高血圧腎症に有効な可能性
メトホルミン内服が早産期の妊娠高血圧腎症に有効な可能性
Use of metformin to prolong gestation in preterm pre-eclampsia: randomised, double blind, placebo controlled trial BMJ. 2021 Sep 22;374:n2103. doi: 10.1136/bmj.n2103. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索(Bibgraph)による機械翻訳です。 【デザイン】無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験 【設定】南アフリカ共和国、ケープタウンの紹介病院。 【参加者】妊娠26+0週から31+6週の妊娠早期の子癇の女性180人:90人がメトホルミン徐放型、90人がプラセボにランダムに割り付けられた。 【主要評価項目】主要アウトカムは妊娠期間の延長であった 【結果】180人中、1人が試験薬服用前に出産した。無作為化から出産までの期間の中央値は、メトホルミン群で17.7日(四分位範囲5.4-29.4日、n=89)、プラセボ群で10.1日(3.7-24.1、n=90)、中央値の違いは7.6日(幾何平均比1.39、95%信頼区間0.99-1.95、P=0.057)であった。試験薬を任意の用量で継続投与した群では、妊娠期間延長の中央値がメトホルミン群で17.5日(四分位範囲5.4~28.7、n=76)であるのに対し、プラセボ群では7.9日(3.0~22.2、n=74)と、9.6日(幾何平均値 1.67, 95%信頼区間 1.16~2.42 )差が生じました。また、全用量投与群における妊娠期間延長の中央値は、メトホルミン群16.3日(四分位範囲4.8-28.8、n=40)に対してプラセボ群4.8日(2.5-15.4、n=61)、その差11.5日(幾何平均値 1.85 信頼区間 1.14-2.88 )となりました。母体、胎児、新生児の複合アウトカムと可溶性fms様チロシンキナーゼ-1、胎盤成長因子、可溶性エンドグリンの循環血中濃度に差はなかった。メトホルミン群では、出生時体重は有意差なく増加し、新生児室での滞在期間は短縮した。メトホルミン群では下痢が多かったが、試験薬に関連する重篤な有害事象は認められなかった。 【結論】この試験は、さらなる試験が必要であるが、メトホルミン徐放製剤が早産性子癇前症の女性において妊娠期間を延長できることを示唆している。TRIAL REGISTRATION:Pan African Clinical Trial Registry PACTR201608001752102 https://pactr.samrc.ac.za/. 第一人者の医師による解説 血管内皮機能障害を引き起こす蛋白濃度に有意差なし 今後さらなる研究必要 後藤 美希 虎の門病院産婦人科 MMJ. April 2022;18(2):53 妊娠高血圧腎症(pre-eclampsia)とは、妊娠20週以降に初めて高血圧を発症し、かつ蛋白尿を伴う病態、または高血圧と妊娠高血圧症候群関連疾患(子癇やHELLP症候群など)の両方を伴う病態の総称である。日本では20人に1人の割合で発症する比較的よく遭遇する疾患であるが、根本的治療は妊娠の終結しかない(1)。実際の医療現場では母児の命を守るために妊娠の終結を選ぶことになるが、児の予後を考えると少しでも長く妊娠を継続したいというジレンマに遭遇する。特に妊娠32週未満では在胎日数を数日延長できるだけでも児の予後は変わってくる。 本論文は早産期の妊娠高血圧腎症に対してメトホルミンが妊娠期間の延長に寄与するか否かを調べる目的で南アフリカ共和国の病院で実施された、無作為化二重盲検プラセボ対照試験の報告である。妊娠26週から妊娠31週6日に妊娠高血圧腎症と診断された180人を、メトホルミン群とプラセボ群に1:1に割り付けて比較した。メトホルミン群では徐放性メトホルミン 3g/日を1日3回にわけて分娩まで服用を継続した。 メトホルミン 3g/日の服用を継続した群における服用開始から分娩(妊娠の終結)までの期間中央値は16.3日で、プラセボ群の4.8日に比べ延長していた(幾何平均比1.85;95%信頼区間[CI],1.14 ~ 2.88)。服用量を問わずメトホルミンを継続した群の場合、上記期間の中央値は17.5日で、プラセボ群の7.9日に比べ延長していた(幾何平均比1.67;95% CI, 1.16 ~ 2.42)。一方で、妊娠高血圧腎症の病因(2)と考えられている可溶性 fms様チロシンキナーゼ 1、胎盤成長因子(placental growth factor)、可溶性エンドグリンの値は両群間で有意差を認めなかった。児の出生時体重に関して両群間に有意差はなかったが、新生児集中治療室(NICU)入院期間はメトホルミン群で有意に短かった。有害事象はメトホルミン群で下痢が高頻度に発現したが(33% 対6%[プラセボ群])、治験薬に関連する重篤な有害事象は両群ともにみられなかった。著者らの結論としては、メトホルミンは早産期の妊娠高血圧腎症において、妊娠期間の延長に寄与する可能性があるとしている。 今回の報告は現時点では妊娠の終結しか主な治療法がない妊娠高血圧腎症に対して、治療の可能性があることを示唆している。一方で妊娠高血圧腎症に関連する、血管内皮機能障害を引き起こす蛋白の濃度は両群で有意差を認めておらず、今後さらなる研究が必要と思われる。 * HELLP=hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count 1. 日本産科婦人科学会ウエブサイト:産科・婦人科の病気 / 妊娠高血圧症候群  (https://www.jsog.or.jp/modules/diseases/index.php?content_id=6) 2. Levine RJ, et al. N Engl J Med. 2004;350(7):672-683.
世界の高血圧有病率、治療率、コントロール率の傾向(地域住民研究1201件のプール解析 ; 1990-2019年)
世界の高血圧有病率、治療率、コントロール率の傾向(地域住民研究1201件のプール解析 ; 1990-2019年)
Worldwide trends in hypertension prevalence and progress in treatment and control from 1990 to 2019: a pooled analysis of 1201 population-representative studies with 104 million participants Lancet. 2021 Sep 11;398(10304):957-980. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01330-1. Epub 2021 Aug 24. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索(Bibgraph)による機械翻訳です。 【背景】高血圧はプライマリーヘルスケアレベルで発見することができ、低コストの治療で効果的に高血圧をコントロールすることができる。我々は,200の国と地域について,1990年から2019年までの高血圧の有病率とその発見,治療,コントロールの進展を測定することを目的とした。 【方法】我々は,血圧の測定と血圧治療に関するデータを有する人口代表研究からの30~79歳の人々に関する1990年から2019年のデータを使用した。収縮期血圧140mmHg以上、拡張期血圧90mmHg以上、または高血圧の薬を服用していることを高血圧と定義しました。ベイズ型階層モデルを適用して,高血圧の有病率と,高血圧の診断歴があり(検出),高血圧の治療を受けており(治療),高血圧が140/90 mm Hg未満にコントロールされている(コントロール)人の比率を推定した.モデルは,経時的な傾向が非線形であり,年齢によって異なることを許容した。 発 見】高血圧を有する30~79歳の人々の数は,世界の年齢標準化有病率が安定しているにもかかわらず,1990年の女性331(95%信頼区間306~359)万人と男性317(292~344)万人から2019年には女性626(584~668)万人と男性652(604~698)万人に倍加している。2019 年の年齢標準化高血圧有病率は,男女ともカナダとペルーで最も低く,女性は台湾,韓国,日本,スイス,スペイン,英国など西ヨーロッパの一部の国で,男性はエリトリア,バングラデシュ,エチオピア,ソロモン諸島などいくつかの低所得国および中所得国で低かった.高血圧の有病率は、女性では2カ国、男性では中・東欧、中央アジア、オセアニア、ラテンアメリカの9カ国で50%を超えています。世界的に見ると、2019年に高血圧の女性の59%(55~62人)と男性の49%(46~52人)が高血圧の診断歴を報告し、女性の47%(43~51人)と男性の38%(35~41人)が治療を受けていた。2019年の高血圧の人のコントロール率は、女性が23%(20-27)、男性が18%(16-21)でした。2019年の治療率およびコントロール率は、韓国、カナダ、アイスランドが最も高く(治療率70%以上、コントロール率50%以上)、米国、コスタリカ、ドイツ、ポルトガル、台湾がそれに続いていた。ネパール,インドネシア,サハラ以南のアフリカとオセアニアの一部の国では,治療率は女性で25%未満,男性で20%未満であった。これらの国の女性と男性、および北アフリカ、中央・南アジア、東ヨーロッパの一部の国の男性では、コントロール率が10%を下回っていました。1990年以降,ほとんどの国で治療率とコントロール率が向上しているが,サハラ以南のアフリカとオセアニアのほとんどの国では,ほとんど変化がないことがわかった.高所得国,中央ヨーロッパ,およびコスタリカ,台湾,カザフスタン,南アフリカ,ブラジル,チリ,トルコ,イランなどの一部の上位中所得国や最近の高所得国での改善が最も大きかった。 【解釈】高血圧の発見,治療,管理における改善は国によって大きく異なり,一部の中所得国は現在ほとんどの高所得国を凌駕している。一次予防による高血圧の有病率の低下と治療およびコントロールの強化という二重のアプローチは、高所得国だけでなく低所得国や中所得国の環境でも達成可能である。 第一人者の医師による解説 世界の高血圧人口はこの30年でほぼ倍増し、国ごとのばらつきが極めて大きい 苅尾 七臣 自治医科大学循環器内科学部門教授 MMJ. April 2022;18(2):41 本論文は、世界184カ国の地域住民データをプール解析したNCD Risk Factor Collaborationの報告である。今回の報告でまず驚くことは、高血圧人口(30 ~ 79歳)はこの30年でほぼ倍増したことである。次に、国ごとのばらつきが極めて大きい点である。人口増加の偏りもあり、2019年の高血圧人口の82%は低・中所得国の住民が占めていた。高血圧有病率も、低・中所得国で上昇、高所得国で低下する傾向にあるが、状況は国ごとにばらつきが大きく、高所得国でも有病率を抑制できていない国がある一方で、低・中所得国の中にも高血圧有病率の低い国がみられた。有病率に関与する因子としては、地域の風土、食文化、高血圧制圧に向けた国家の取り組みなどが考えられるが、これらを積極的に同定し、各国でいっそう取り組む必要がある。 また、高血圧コントロール率(降圧薬服用下 で140/90 mmHg未満)の上昇が高血圧人口の増加に追い付いていないことも明らかになった。2019年の世界のコントロール率は女性23%、男性18%であった。アジアでは韓国で治療率・コントロール率が高く、ネパールやインドネシアでは低かった。アジア・パシフィックで高所得国に分類される3カ国に比べ、その他の東アジア・東南アジア地域の国(低・中所得国)では血圧が高いにもかかわらず高血圧と診断されていない住民の割合が高く(29 ~ 34% vs 46 ~ 55%)、コントロール率は低かった(31 ~ 38% vs 13 ~ 17%)。これは南アジアでも同様であった(高血圧だが診断歴なし55 ~ 67%、コントロール率11 ~ 17%)。アジアの高血圧治療・コントロール状況を改善するには、まず血圧測定機会を増やし、高血圧を早期に発見し、適切に治療を行うことが重要である。ちなみに日本の高血圧有病率、治療率、コントロール率は女性でそれぞれ23、51、30%、男性でそれぞれ40、46、24%であり、アジア・パシフィック地域で高所得国に分類される3カ国中、治療率・コントロール率ともに最下位であり、決して優等生とは言い難い。 これまで、我々はアジア各国の高血圧専門家有志で作るHOPE Asia Networkで同一の家庭血圧計を用いて、アジア 11カ国・地域、15施設で家庭血圧コントロール状況を調査するAsiaBP@Home研究を行った。家庭血圧コントロール状況は36〜84%とばらつきが大きいものの、コントロール状況は比較的良好であった(1)。したがって、欧米と比較し、日本を含むアジアには早朝・夜間高血圧が多いという特徴があるが(2)、コントロール率は改善できると思われる。 1. Kario K, et al. J Clin Hypertens. 2018;20(12):1686-1695. 2. Kario K. Essential Manual of 24-Hour Blood Pressure Management: From Morning to Nocturnal Hypertension, 2nd Edition. pp. 1-384. 2022 (WileyBlackwell; ISBN 978-1-119-79936-8400)
低温や高温による死亡 2019年には全世界で169万と推定
低温や高温による死亡 2019年には全世界で169万と推定
Estimating the cause-specific relative risks of non-optimal temperature on daily mortality: a two-part modelling approach applied to the Global Burden of Disease Study Lancet. 2021 Aug 21;398(10301):685-697. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01700-1. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索(Bibgraph)による機械翻訳です。 【背景】気温の高低と死亡率や罹患率の増加との関連は以前から報告されているが、疾病負担の包括的な評価は行われていない。そこで、最適でない気温への曝露による世界的及び地域的な負担を推定することを目的とした。 【方法】本研究の第1部では、ERA5再解析データセットからの毎日の気温推定値と死亡を関連付けた。我々は、ベイズメタ回帰の枠組みの中で、二次元スプラインを用いて、日温と23の平均気温ゾーンに沿った176の個々の死因の原因特異的相対リスクをモデル化した。そして、日ごとの死亡データが入手可能な国について、気温に起因する原因別負担と総負担を計算した。第2部では、第1部の原因別相対リスクを世界の全地域に適用した。我々は、曝露反応曲線と日次グリッドの気温を組み合わせ、1990年から2019年までの世界疾病負担、傷害、リスク要因研究からの疾病負担に基づいて、原因別負担を算出した。リスク,気温への曝露,及び含まれる全ての原因における最小死亡率の温度として定義される理論的最小リスク曝露レベルを含むモデリングチェーンの全ての構成要素からの不確実性は,1000ドローの事後シミュレーションを用いて伝播させた。 【調査結果】1980年1月1日から2016年12月31日までに発生した,9か国からの国際疾病分類でコードされた個人死亡64~900万件を対象とした。17の死因が包含基準を満たした。虚血性心疾患,脳卒中,心筋症・心筋炎,高血圧性心疾患,糖尿病,慢性腎臓病,下気道感染症,慢性閉塞性肺疾患は日気温とJ型の関係を示したが,外因(例:殺人,自殺,溺死,災害・機械・輸送・その他の不慮の負傷に関連)のリスクは気温とともに単調に増加した。理論的な最小リスク暴露レベルは、死因の構成に基づく機能として、場所や年によって異なる。最適でない気温の推定値は,ブラジルの 10 万人当たりの死亡数 7-98 人(95%不確実性区間 7-10-8-85 ),人口起因率(PAF)1-2%(1-1-1-4)から中国の 10 万人当たりの死亡数 35-1 人(同 29-9-40-3 ),PAF4-7%(4-3-5-1 )までであった。2019年、データが入手できたすべての国で、寒さ起因の平均死亡率が暑さ起因の死亡率を上回った。寒さの影響は中国で最も顕著で、PAFは4-3%(3-9-4-7)、10万人当たりの帰属率は32-0人(27-2-36-8)、ニュージーランドでは3-4%(2-9-3-9)、26-4人(22-1-30-2)であった。熱の影響は中国で最も顕著で、PAFは0-4%(0-3-0-6)、10万人当たりの帰属率は3-25人(2-39-4-24)、ブラジルでは0-4%(0-3-0-5)、死亡数は2-71人(2-15-3-37)であった。我々の枠組みを世界のすべての国に適用すると、2019年には世界で1-6900万人(1-52-1-83)の死亡が最適でない気温に起因すると推定されました。熱に起因する負担が最も高いのは南・東南アジア、サハラ以南のアフリカ、北アフリカ・中東で、寒さに起因する負担が最も高いのは東・中央ヨーロッパ、中央アジアでした。 【解釈】急な暑さや寒さへの暴露は、多様な死因の死亡リスクを増加または減少させる可能性があります。ほとんどの地域では寒冷の影響が支配的であるが、実勢気温が高い場所では寒冷起因の負担をはるかに上回る実質的な暑熱の影響を示すことがある。特に、外的死因の負荷が高いことが暑さの影響を強くしているが、心肺疾患や代謝性疾患も大きく寄与している可能性がある。曝露と死因の構成の両方における変化が、時間の経過に伴うリスクの変化を促した。高温のリスクへの曝露が着実に増加していることは、健康への懸念が高まっている。 【FUNDING】ビル&メリンダ・ゲイツ財団。 第一人者の医師による解説 高温地域では高温による負荷も大きく 温暖化の影響にも今後注目 山口 聡子(特任准教授)/岡田 啓(特任助教) 東京大学大学院医学系研究科糖尿病・生活習慣病予防講座 MMJ. April 2022;18(2):54 気温と死亡についてはこれまでも関連性が報告されてきたが、特定の地域に関する報告が多く、また、詳細な死因別の報告は少なかった。本論文ではまず気候情報と死亡統計が得られた地域で予測モデルを作成し、全世界に適用して非至適気温による死亡者数の推計を行った。 モデル作成では、9カ国(ブラジル、チリ、中国、コロンビア、グアテマラ、メキシコ、ニュージーランド、南アフリカ、米国)における1980年〜2016年の死亡(6490万人)と気温の関係を解析した。全地域をERA5のデータセットから算出した、この期間の平均気温によって23温度帯に分類した。日平均気温を曝露要因、死亡の相対リスクを応答変数として、176の死因のうち気温と有意な関連性がみられた17の死因について、23温度帯とそのそれぞれの年平均気温を考慮し、ベイズモデルで結果を統合し、2次元スプラインモデルを作成した。循環器・呼吸器疾患(虚血性心疾患、脳卒中、下気道感染症、慢性閉塞性肺疾患[COPD]など)、代謝疾患(糖尿病、慢性腎臓病)などの非外因性の死因では、低温と高温で相対リスクが上昇するJ字型の曲線がみられたのに対し、外因性死因(他殺、自殺、溺水、損傷など)では、気温が上がるにつれてリスクが単調上昇する傾向がみられた。全9カ国で、低温による負荷は高温による負荷を上回っていた。高温と低温を合わせた非至適気温による影響は、ブラジルで最小、中国で最大で、10万人あたりの死亡数および人口寄与割合はそれぞれ7.98(95%不確実性区間 7.10〜8.85)と1.2%(1.1〜1.4)、35.1(29.9〜40.3)と4.7%(4.3〜5.1)だった。 次に、上記のように作成されたモデルを全世界の204の国・地域に適用した。この結果、2019年の非至適気温による死亡は169万人(152〜183万人)と推定された。高温による負荷は、南アジア、東南アジア、サハラ以南のアフリカ、北アフリカ、中東で特に大きく、低温による負荷は、東ヨーロッパ、中央ヨーロッパ、中央アジアで特に大きかった。以上から、多くの地域では低温による影響が優位であるが、高温の地域では、高温の影響が低温による負荷を上回ることがわかった。著者らは今後地球温暖化による影響も懸念されると考察した。 本研究では、現在限られた地域で入手可能な気候情報と死亡統計を元に予測モデルを作成し、データが入手できない地域も含めた全世界に適用することにより、低温と高温がもたらす死因別死亡を推定した。本研究では死亡当日の気温のみを見ており、死亡前の一定期間の気温を用いた先行研究(1),(2)に比べ気温による影響が過小評価されている可能性があることに留意する必要がある。 1. Gasparrini A, et al. Lancet. 2015;386(9991):369-375. 2. Guo Y, et al. Epidemiology. 2014;25(6):781-789.
職務上の認知刺激が高いと認知症発症率が低く中枢神経阻害蛋白も低い
職務上の認知刺激が高いと認知症発症率が低く中枢神経阻害蛋白も低い
Cognitive stimulation in the workplace, plasma proteins, and risk of dementia: three analyses of population cohort studies BMJ. 2021 Aug 18;374:n1804. doi: 10.1136/bmj.n1804. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索(Bibgraph)による機械翻訳です。 【目的】認知的に刺激的な仕事とその後の認知症リスクとの関連を調べ、この関連のタンパク質経路を特定する。 【デザイン】3セットの分析を行うマルチコホート研究 【設定】イギリス、ヨーロッパ、アメリカ。 【参加者】IPD-Workコンソーシアムの7つの集団ベースの前向きコホート研究(働く人々の個人参加データのメタ解析)の107 896人の認知刺激と認知症リスク、1つのコホート研究の2261人のランダムサンプルの認知刺激とタンパク質、2つのコホート研究の13 656人のタンパク質と認知症リスクの3つの関連について検討された。 【主要評価項目】認知的刺激は、ベースライン時に、能動的仕事と受動的仕事に関する標準的な質問票を用いて測定し、ベースライン時と経時的に、仕事への暴露マトリックス指標を用いて測定した。血漿試料中の4953個の蛋白質がスキャンされた。認知症発症の追跡期間は、コホートによって13.7年から30.1年の間であった。 【結果】180万人年のリスク期間中に、1143人の認知症患者が記録された。認知症のリスクは,仕事中の認知刺激が低い人と高い人で低いことが分かった(1万人年当たりの認知症の粗発生率は高刺激群4.8,低刺激群7.3,年齢・性別調整ハザード比0.77,95%信頼区間0.65~0.92,コホート別推定値の異質性I2=0%,P=0.99)。この関連は,教育,成人期の認知症の危険因子(ベースライン時の喫煙,大量のアルコール摂取,運動不足,仕事の負担,肥満,高血圧,糖尿病有病),認知症診断前の心代謝疾患(糖尿病,冠動脈心疾患,脳卒中)を追加調整しても頑健だった(完全調整ハザード比 0.82,95%信頼区間 0.68 ~ 0.98)。認知症のリスクは、最初の10年間の追跡期間中(ハザード比0.60、95%信頼区間0.37~0.95)、10年目以降も観察され(0.79、0.66~0.95)、認知刺激の反復職業曝露マトリックス指標を用いて再現した(1標準偏差増加あたりのハザード比0.77、95%信頼区間0.69~0.86)。多重検定を制御した解析では、仕事での認知刺激が高いほど、中枢神経系の軸索形成とシナプス形成を阻害するタンパク質のレベルが低かった:スリットホモログ2(SLIT2、完全調整β-0.34, P<0.001)、糖質硫酸転移酵素12(CHSTC, 完全に調整したβ -0.33, P<0.001)、およびペプチジルグリシンαアミド化モノオキシゲナーゼ(AMD, 完全に調整したβ -0.32, P<0.001)である。これらのタンパク質は認知症リスクの上昇と関連しており,1SDあたりの完全調整ハザード比は,SLIT2が1.16(95%信頼区間1.05~1.28),CHSTCが1.13(1.00~1.27),AMDが1.04(0.97~1.13)だった。 【結論】認知的に刺激のある仕事をする人は,刺激のない仕事の人よりも老後の認知症のリスクが低いことが分かった。認知的刺激が、軸索形成やシナプス形成を潜在的に阻害し、認知症のリスクを高める血漿タンパク質の低レベルと関連するという知見は、根本的な生物学的メカニズムへの手がかりを提供する可能性がある。 第一人者の医師による解説 大規模コホート研究参加者での確認と年齢、性、学歴などで補正した点が新たな知見 福井 俊哉 かわさき記念病院院長 MMJ. April 2022;18(2):35 認知刺激は認知リザーブを増やして認知症発症を抑制する可能性が示唆されている(1)。本論文は、職務における認知刺激と認知症リスクおよび血漿蛋白との関連を検討することを目的に、英国、欧州、米国で実施されたマルチコホート研究のデータを用いて3種類の解析を行った結果の報告である。解析の内容は以下のとおりである:(1)IPD-Work(individual participant data meta-analysis in working populations)consortiumにより集積された前向きマルチコホート研究13件(2)のうち、認知に関連のある7件に参加した107,896人における職務上認知刺激と認知症リスクの関連(2)このうち1件のコホートから無作為に抽出した2,261人における認知刺激と血漿蛋白の関連(3)(2)に別の1件のコホート参加者を追加した13,656人における血漿蛋白と認知症リスクの関連。職務上認知刺激はリッカート尺度を用いた質問票によりベースラインで判定し、観察期間中は職業曝露マトリックス方法を用いて客観的に評価した。血漿蛋白は4,953種類が検討された。認知症発症の経過観察期間はコホートにより13.7 ~ 30.1年と異なり、認知症の有無は電子健康記録に加えて認知症検査を繰り返すことにより判定した。 結果として、認知症リスクを有する約180万人・年の観察期間において、1,143人が認知症を発症した。認知症リスクは高認知刺激職務群の方が低認知刺激職務群よりも低かった。性、年齢、学歴、飲酒・喫煙歴、運動不足、認知症発症前の生活習慣病などで統計学的に補正してもこの関連は有意であった(ハザード比[HR], 0.82)。この傾向は特にアルツハイマー型認知症において明らかであった。認知症リスクは観察開始10年以内(HR,0.60)でも、10年以降(HR, 0.79)でも認められた。職業曝露マトリックス方法を用いた場合も同様な結果であった。血漿蛋白に関しては、職務における認知刺激が高いほど、中枢神経系の軸索形成やシナプス形成を抑制する蛋白(slit homologue2[SLIT2]、carbohydrate sulfotransferase[CHSTC]、peptidyl-glycine α -amidating monooxygenase[AMD])が低かった。これらの蛋白はより高い認知症リスクの上昇と関連していた。 今回の報告では、趣味などよりも長時間関わる職務における認知刺激の強さが認知症発症率ならびに軸索形成 /シナプス形成を抑制する蛋白の量と関連していることを、大規模コホート研究に参加した多数の対象者において確認した点に新規性がある。年齢、性、学歴、飲酒・喫煙歴、生活習慣病で補正してもこの関連が成り立つ点は新たなる知見であると思われる。 1. Livingston G, et al. Lancet. 2020;396(10248):413-446. 2. Kivimäki M, et al. Lancet. 2012;380(9852):1491-1497.
オピオイド漸減に過剰摂取や精神的危機を引き起こす危険性
オピオイド漸減に過剰摂取や精神的危機を引き起こす危険性
Association of Dose Tapering With Overdose or Mental Health Crisis Among Patients Prescribed Long-term Opioids JAMA. 2021 Aug 3;326(5):411-419. doi: 10.1001/jama.2021.11013. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索(Bibgraph)による機械翻訳です。 【重要性】オピオイド関連の死亡率や国の処方ガイドラインにより、慢性疼痛に対して長期的にオピオイド療法を処方されている患者において、用量の漸減が行われている。過量投与や精神衛生上の危機など、漸減に関連するリスクに関する情報は限られている。 【目的】安定した長期高用量オピオイドを処方された患者において、オピオイドの漸減と過量投与や精神衛生上の危機の割合に関連があるかを評価する。 デザイン・設定・参加者】2008年から2019年のOptumLabs Data Warehouseからの非識別医療・薬局請求と登録データを用いたレトロスペクティブコホートスタディである。12か月のベースライン期間に安定した高用量(平均50モルヒネミリグラム当量/日)のオピオイドを処方され、少なくとも2か月のフォローアップを受けた米国の成人が対象となった。 【曝露】オピオイドテーパリング、7か月のフォローアップ期間内の60日の重なった6週間のいずれかの期間に平均日用量が少なくとも15%相対減少したと定義される。最大月間投与量減少速度は、同期間中に計算された。 【主要評および測定法】最大12か月の追跡期間中に、(1)薬物過剰摂取または離脱、(2)メンタルヘルス危機(うつ、不安、自殺企図)のための救急または病院受診が発生した。離散時間負の二項回帰モデルにより,テーパリング(対テーパリングなし)および減量速度の関数としてアウトカムの調整済み発生率比(aIRR)を推定した。 【結果】ベースライン期間203 920人の安定した期間を経て,113 618人が最終コホートに含まれることになった。漸減を受けた患者の54.3%が女性で(漸減を受けなかった患者では53.2%)、平均年齢は57.7歳(58.3歳)、商業保険に加入していたのは38.8%(41.9%)であった。漸減後の患者期間は、100人年当たり9.3件の過量投与イベントと関連しており、漸減しない期間では100人年当たり5.5件であった(調整後発生率差、100人年当たり3.8件[95%CI、3.0-4.6];aIRR、1.68 [95%CI 、1.53-1.85])。テーパリングは、非テーパリング期間の100人年当たり3.3件と比較して、100人年当たり7.6件のメンタルヘルスクライシスイベントの調整後発生率と関連していた(調整後発生率差、100人年当たり4.3件[95%CI、3.2~5.3];aIRR、2.28[95%CI、1.96~2.65])。月間の最大減量速度を10%増加させると、過剰摂取のaIRRは1.09(95%CI、1.07-1.11)、精神衛生上の危機は1.18(95%CI、1.14-1.21)となった。 【結論と関連性】安定した長期高用量オピオイド療法を処方されている患者では、テーパーリングイベントは過剰摂取および精神衛生上の危機のリスク上昇と有意に関連することが示された。これらの知見はテーパリングの潜在的な害について疑問を投げかけるものであるが,観察研究デザインにより解釈は限定的である。 第一人者の医師による解説 長期間、高用量オピオイドを処方されている患者では拙速な漸減は有害 松本 俊彦 国立精神・神経医療研究センター精神保健研究所薬物依存研究部部長/薬物依存症センター センター長 MMJ. April 2022;18(2):36 北米では、医師による安易なオピオイド鎮痛薬の処方が災いして、過剰摂取による死亡者の急増、深刻な社会問題(「オピオイドクライシス」)を招いている(1)。このため、各種の治療ガイドラインでは、慢性疼痛に対して長期処方されているオピオイドの漸減が推奨されているが(2)、同時に、漸減が、患者の過剰摂取や精神的危機、違法オピオイドへのアクセスを高める可能性も指摘されている。しかし、漸減の有害性リスクに関する検証は十分になされていない。 本論文において著者らは、高用量オピオイドを長期間処方されている患者に対する漸減療法が、過剰摂取や精神的危機の発生と関連するのかどうかを、後ろ向きコホート研究のデザインで検討している。米国の医療関連データベース Optum Labs Data Warehouseを用いて、モルヒネ換算50mg/日以上のオピオイドを1年以上継続投与され、2カ月間以上の追跡を受けた患者113,618人のうち、追跡期間中に漸減(1日の平均投与量にして15%以上の減量と定義)が行われた患者を特定した。この患者データを用いて、追跡期間中における漸減実施期間と非実施期間との間で、薬物の過剰摂取や精神的危機(うつ病、不安、自殺企図)といった有害事象の発生頻度を比較した。 検討の結果、オピオイドの漸減は、過剰摂取で3.8件 /100人・年(95%信頼区間[CI], 3.0〜4.6)、精神的危機で4.3件 /100人・年(95% CI, 3.2〜5.3)の増加と関連していた。精神的危機の種類別にみると、漸減はうつ病2.46件 /100人・年(95%CI, 2.05 ~ 2.96)、不安障害1.79件 /100人・年(95 % CI, 1.48 ~ 2.15)、自殺企図3.30件/100人・年(95% CI, 2.19 ~ 4.98)といった有害事象の増加につながった。さらに、漸減速度と有害事象の関連についての検討では、月あたりの減量速度を10%速めると、過剰摂取は1.09件/100人・年(95% CI, 1.07〜1.11)、精神的危機は1.18件 /100人・年(95% CI, 1.14〜1.21)増えることが明らかにされた。 慢性疼痛に対して高用量オピオイド治療を漫然と長期間続けるのは問題であり、処方医は常に漸減の可能性を探るべきなのは言うまでもない。しかし、拙速な漸減は有害事象を引き起こすリスクもある。現状では、日本は北米のような悲劇的状況とはほど遠いが、数年前よりオピオイドの非がん性疼痛への適応拡大がなされ、痛みの臨床現場にも高用量オピオイド長期使用患者は徐々に増えつつある2。その意味で、臨床医が知っておくべき情報といえよう。 1. 山口重樹ら . 精神科治療学 . 2020;35(7):777-782. 2. 木村嘉之ら . 日本臨牀 . 2019;77(12):2065-2070.