「MMJ - 五大医学誌の論文を著名医師が解説」の記事一覧

Talazoparib plus enzalutamide in men with first-line metastatic castration-resistant prostate cancer (TALAPRO-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial Lancet. 2023 Jul 22;402(10398):291-303. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01055-3. Epub 2023 Jun 4. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）およびアンドロゲン受容体活性の共阻害は、相同組換え修復（HRR）に関与するDNA損傷修復遺伝子の変化に関係なく、抗腫瘍の有効性をもたらす可能性があります。転移性去勢耐性前立腺癌（MCRPC）患者のタラゾパリブ（PARP阻害剤）とエンザルタミドのみと比較してエンザルタミド（アンドロゲン受容体遮断薬）の有効性と安全性を比較することを目指しました。 【方法】TALAPRO-2は、無症候性または軽度の症候性MCRPCを伴う、男性の第一系列療法としてのタラゾパリブとエンザルタミドとプラセボとエンザルタミドのランダム化された二重盲検試験であり、プラセボとエンザルタミドの第一系療法としてのエンザルタミドです。進行中のアンドロゲン剥奪療法を受けています。患者は、北米、ヨーロッパ、イスラエル、南アメリカ、南アフリカ、アジア太平洋地域の26か国の223の病院、がんセンター、医療センターから登録されました。患者は、腫瘍組織のHRR遺伝子変化について前向きに評価され、タラゾパリブ0・5 mgまたはプラセボにランダムに割り当てられ、さらにエンザルタミド160 mgが毎日1回経口投与されました。ランダム化は、HRR遺伝子の変化状態（不足と不足または不明）と、去勢療法（ドセタキセルまたはアビラテロン、または去勢の両方での以前の治療による去勢療法）によって層別化されました。スポンサー、患者、および捜査官はタラゾパリブまたはプラセボに隠れていたが、エンザルタミドは非盲検でした。主要エンドポイントは、治療意図の人口で評価された、盲検化された独立した中央レビューによるレントゲン写真の無増悪生存（RPFS）でした。安全性は、少なくとも1回の研究薬を投与されたすべての患者で評価されました。この研究は、ClinicalTrials.gov（NCT03395197）に登録されており、進行中です。 【調査結果】2019年1月7日から2020年9月17日の間に、805人の患者が登録され、ランダムに割り当てられました（402人がタラゾパリブグループに、403人がプラセボグループに）。RPFSの追跡期間の中央値は、タラゾパリブ群で24・9ヶ月（IQR 21・9-30・2）、プラセボ群で24・6ヶ月（14・4-30・2）でした。計画された一次分析では、タラゾパリブとエンザルタミドの場合、RPFSの中央値に達しませんでした（95％CI 27・5ヶ月は到達しません）、プラセボとエンザルタミド（ハザード比0・63; 95％CI 0・51-0・78; p <0・0001）。タラゾパリブ群では、最も一般的な治療に発生する有害事象は、貧血、好中球減少症、疲労でした。最も一般的なグレード3〜4のイベントは貧血（398人の患者のうち185 [46％]）であり、これは用量減少後に改善し、398人の患者のうち33人（8％）が貧血によるタラゾパリブを中止しました。治療関連の死亡は、タラゾパリブ群の患者なしで発生し、プラセボ群では2人の患者（<1％）が発生しました。 【解釈】タラゾパリブとエンザルタミドは、MCRPC患者の第一選択治療として、RPFSと標準ケアエンザルタミドの臨床的に意味のある統計的に有意な改善をもたらしました。最終的な全生存データと追加の長期的な安全のフォローアップは、腫瘍HRR遺伝子の変化を伴う患者の有無にかかわらず、治療の組み合わせの臨床的利益をさらに明確にします。 【資金】ファイザー。 第一人者の医師による解説 効果には議論が残り　国内ではBRCA遺伝子変異を有する去勢抵抗性前立腺がんに承認 三浦 裕司　虎の門病院臨床腫瘍科部長 MMJ.April 2024;20(1):23 PARP阻害薬の効果は相同組換え修復（HRR）遺伝子異常に関連し、この遺伝子異常を持つさまざまながん種が本薬剤群の適応となっており、その1つが転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）である。 本論文で報告されたTALAPRO-2試験は、mCRPCの初回治療としてPARP阻害薬タラゾパリブ（Tala）と新規アンドロゲン受容体シグナル阻害薬（ARSI）エンザルタミド（Enza）の併用療法をEnza単独療法と比較したランダム化二重盲検第 III相試験である。試験コンセプトはTala/Enza併用療法がHRR遺伝子異常の有無に関わらず、効果を発揮するかを検証することであった。そのため、コホート 1ではHRR遺伝子異常の有無にかかわらず全患者が登録され、コホート 2ではHRR遺伝子異常陽性例のみが登録された。本試験の強みとして、1つは、登録時点で前向きにHRR遺伝子異常を検査し層別化因子に加えている点が挙げられる。しかしながら、HRR遺伝子異常状況が不明の患者が約30％含まれているのは限界である。第2に、転移性ホルモン感受性前立腺がんの段階でアビラテロンやドセタキセルを使用された患者の登録が許容されており、実臨床に近い設定の試験と言える。 コホート 1（全患者）の解析の結果、Tala/Enza併用療法 はEnza単剤に比べ、画像的無増悪生存期間（PFS）で統計学的に有意な延長を示した（ハザード比［HR］, 0.63；95％信頼区間［CI］, 0.51～0.78）。また、層別化されたサブグループ解析で、HRR欠損がないか不明のサブグループにおいてもHR0.69（95 ％ CI, 0.54～0.89）と 画像的 PFSの延長傾向を認めた。これらの結果から、試験コンセプトの通り、ARSIを加えることによりHRR遺伝子異常の有無にかかわらずPARP阻害薬の効果が得られることが科学的に証明された点が本試験における新規性と考える。しかしながら、PARP阻害薬（ニラパリブ）/ARSI（アビラテロン）併用療法の効果を検証した先行研究の1つであるMAGNITUDE試験（1）では、TALAPRO-2試験と同様に事前にHRR遺伝子異常を確認し、遺伝子異常有無別のコホートでそれぞれランダム化を行ったが、HRR遺伝子異常なしのコホートにおいてニラパリブの上乗せ効果が示されなかったことから、HRR遺伝子異常なしの患者に対するPARP/ARSI併用療法の効果についてはいまだ議論が残る。このような背景を受け、Tala/Enza併用療法は、米国ではHRR遺伝子異常陽性例のみ、日本ではBRCA遺伝子変異陽性例のみと、国内外で異なる適応での承認となった。 1. Kim N. Chi et al. JCO. 2022; 40:12-12. (DOI:10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.012)

Adaptive versus conventional cardiac resynchronisation therapy in patients with heart failure (AdaptResponse): a global, prospective, randomised controlled trial Lancet. 2023 Sep 30;402(10408):1147-1157. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00912-1. Epub 2023 Aug 24. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】左心室のみを刺激して固有の右脚伝導と融合させる心臓再同期療法 (CRT) の継続的自動最適化 (同期左心室刺激) は、心不全、左脚ブロック、左心室ブロックなどの患者において従来の CRT よりも優れた転帰を提供する可能性があります。そして正常な房室伝導。この研究は、無傷の房室伝導と左脚ブロックを伴う心不全患者を対象に、適応型 CRT と従来型 CRT の臨床転帰を比較することを目的としました。 【方法】 この世界的な前向きランダム化比較試験は、アジア、オーストラリア、ヨーロッパ、北米の 27 か国の 227 の病院で実施されました。対象となる患者は、年齢が18歳以上で、クラス2～4の心不全、駆出率35％以下、QRS持続時間が140ミリ秒以上（男性患者）または130ミリ秒以上（女性患者）の左脚ブロックである。、ベースライン PR 間隔は 200 ミリ秒以下です。患者は、ブロック順列によって適応型 CRT (同期された左心室刺激を提供するアルゴリズム) またはデバイス プログラマーを使用した従来の両心室 CRT にランダムに (1：1) 割り当てられました。すべての患者はデバイスのプログラミングを受けましたが、手順が完了するまでマスクされていました。現場スタッフはグループ割り当てに対してマスクされていませんでした。主要アウトカムは全死因死亡または心不全代償不全に対する介入の複合であり、治療意図のある集団で評価された。安全性事象が収集され、治療意図のある集団で報告されました。この研究は ClinicalTrials.gov (NCT02205359) に登録されており、計上は終了しています。 【調査結果】2014年8月5日から2019年1月31日までに、登録された患者3797人のうち、3617人（95.3％）が無作為に割り当てられた（1810人が適応型CRT、1807人が従来型CRT）。2022年6月23日の第3回中間解析で無益の境界を越え、治験の早期中止が決定された。患者3617人中1568人（43・4％）が女性、2049人（56・6％）が男性であった。追跡調査期間の中央値は59・0か月（IQR 45-72）でした。主要評価項目事象は、適応型CRT群では患者1,810人中430人（60カ月時点でのカプラン・マイヤー発現率23・5％[95％CI 21・3-25・5]）、患者1,807人中470人（25カ月時点）で発生した。従来型 CRT 群では 60 ヵ月で 7% [23.5-27.8] (ハザード比 0.89、95% CI 0.78-1.01; p=0.077)。システム関連の有害事象は、適応型 CRT グループの患者 1,810 人中 452 人（25.0%）、従来型 CRT グループの患者 1,807 人中 440 人（24.3%）で報告されました。 【解釈】従来の CRT と比較して、適応型 CRT は、心不全、左脚ブロック、および無傷の房室伝導を有する患者の対象集団における全死因死亡または心不全代償不全による介入の発生率を有意に減少させることはなかった。死亡率と心不全の代償不全率は両方の CRT 療法で低く、この集団では以前の試験の患者よりも CRT に対する反応が大きかったことを示唆しています。 【資金提供】 メドトロニック。 第一人者の医師による解説 本研究の対象集団に対するCRT有効率は　従来の報告より高い 吉賀 康裕　山口大学大学院医学研究科器官病態内科学講師／佐野 元昭　山口大学大学院医学研究科器官病態内科学教授 MMJ.April 2024;20(1):7 心臓再同期療法（CRT）はQRS幅を延長させ、心機能の低下した心不全患者において死亡や心不全入院の減少、運動耐応能や生活の質（QOL）の改善に有効であるが、約30％の無効例が存在することが知られている。左脚ブロックを有するが房室伝導の正常な心不全患者において、連続自動至適化機能を用いて右室興奮に同期して左室ペーシングを行うadaptive CRTは従来のCRT設定の至適化よりも良好な効果をもたらすことが従来の報告から期待されてきた。本論文は、左脚ブロック（QRS幅は男性140ms以上、女性130ms以上 ）、正常房室伝導（PR間隔200ms以下）、左室駆出率35％以下、NYHA II ～ IVの心不全患者を対象に実施された国際共同前向き無作為化対照試験（AdaptResponse試験）の報告である。主要評価項目を全死亡または心不全への治療介入の複合エンドポイントとし、adaptive CRT群と対照群である従来のCRT群（心エコーやその他の手段で至適化した群）の間で比較されたが、中間解析にて両群に差を認めないことが判明し、試験は早期中止された。観察期間中央値59カ月で主要エンドポイントはadaptive CRT群で23.5％、対照群で25.7％に発生し、有意差はつかず、また心房細動発生率や臨床評価、QOLの改善度、有害事象の発生率も同程度であった。 本試験の事後解析 ではadaptive CRTは 右室同期左室ペーシングであるため左室・右室ペーシングを行う従来のCRTよりバッテリー消耗を抑制していた。またadaptive CRT群で85％以上のペーシングをされていた患者では、対照群全体よりも主要エンドポイント発生率が低いことが示された。CRTはペーシングによって治療効果を発揮するため、ペーシング率の低い集団においてCRTの治療効果は減弱する。したがってAdaptive CRT群と対照群における85％以上のペーシング率を有する患者群を比較することでペーシング率によらない右室同期左室ペーシングの効果を見たかったところではある。しかしながら、本試験に組み込まれた正常房室伝導を伴った左脚ブロックを有する心機能低下例に対するCRT後の全死亡および心不全治療介入率は、先行試験と比較して最も低く、この結果は今後の臨床試験の基準になるとともに、実地診療において本試験と同じ患者集団に対するCRTは高い有効性を期待できるという点で意義があるといえる。

Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial Lancet. 2023 Aug 19;402(10402):613-626. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01200-X. Epub 2023 Jun 26. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】肥満と2型糖尿病の人の健康転帰を改善するには、体重減少が不可欠です。肥満と2型糖尿病を患っている人々の体重管理のために、グロコース依存性インスリノトロピックポリペプチドとグルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニストであるプラセボの有効性と安全性を評価しました。 【方法】このフェーズ3、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験が7か国で実施されました。27 kg/m2以上のボディマスインデックス（BMI）、および7-10％（53-86 mmol/mol）のヘモグロビン（HBA1C）のグリケート化されたヘモグロビン（HBA1C）を持つ成人（18歳以上）がランダムに割り当てられました（1：1：1：1）検証済みのインタラクティブなWeb応答システムを介してコンピューター生成ランダムシーケンスを使用して、週に1回、皮下ティルゼパチド（10 mgまたは15 mg）またはプラセボを72週間受信します。すべての参加者、捜査官、およびスポンサーは、治療の割り当てに隠されていました。コポリマリーのエンドポイントは、ベースラインからの体重の変化と5％以上の体重減少でした。治療 - 妊娠中毒救助療法の治療中止または開始に関係なく、治療 - 受精率は影響を評価しました。有効性と安全性のエンドポイントは、ランダムに割り当てられたすべての参加者（治療意図人口）のデータで分析されました。この試験は、ClinicalTrials.gov、NCT04657003に登録されています。 【調査結果】2021年3月29日、2023年4月10日の間、1514人の成人の適格性について評価された938（平均54・2歳[SD 10・6]、476 [51％]は女性、710 [76％]は女性でした。白、および561 [60％]をヒスパニックまたはラテン系）にランダムに割り当て、少なくとも1用量のチルゼパチド10 mg（n = 312）、チルゼパチド15 mg（n = 311）、またはプラセボ（n = 315）を受け取りました。ベースラインの平均体重は100・7 kg（SD 21・1）、BMI 36・1 kg/m2（SD 6・6）、およびHBA1c 8・02％（SD 0・89; 64・1 mmol/mol [SD 9・7]）。最小二乗は、チルゼパチド10 mgと15 mgの72週目の体重の変化を平均して-12・8％（SE 0・6）および-14・7％（0・5）、および-3・2％（0・5）プラセボでは、ティルゼパチド10 mgおよび-11・6％パーセントポイント（ - 95％CI -11・1から-8・1）のプラセボとプラセボとの推定治療の差が-9.6％パーセントポイント（95％CI -11・1から-8・1）をもたらします（ - 13・0〜 -10・1）チルゼパチド15 mg（すべてp <0・0001）。ティルゼパチドとプラセボで治療されたより多くの参加者は、5％以上の体重減少のしきい値を満たしました（79-83％対32％）。ティルゼパチドの最も頻繁な有害事象は、吐き気、下痢、嘔吐を含む胃腸関連であり、ほとんどが軽度から中程度の重症度であり、治療中止につながるイベントはほとんどありませんでした（<5％）。深刻な有害事象は68人（7％）の参加者全体で報告され、チルゼパチド10 mg群で2人の死亡が発生しましたが、死亡は調査員による研究治療に関連しているとは見なされませんでした。 【解釈】肥満と2型糖尿病を患っている成人でのこの72週間の試験では、週に1回のチルゼパチド10 mgと15 mgが体重の実質的かつ臨床的に意味のある減少をもたらし、他のインクレナベースの療法に似た安全性プロファイルを提供します。体重管理。 【資金調達】エリ・リリーと会社。 第一人者の医師による解説 今後の糖尿病治療薬の主役の一翼を担う　早期の出荷制限解除を望む 小野 啓　千葉大学大学院医学研究院内分泌代謝・血液・老年内科学准教授／千葉大学医学部附属病院糖尿病・代謝・内分泌内科科長 MMJ.April 2024;20(1):16 グルカゴン様ペプチド -1（GLP-1）受容体作動薬は血糖依存的な血糖低下作用を有し、これと独立して中枢神経に作用し食欲低下を引き起こすため、糖尿病と肥満症に有効な治療薬として上市されている。一方、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）はGLP-1と同様に血糖低下作用を有するものの2型糖尿病ではその作用が減弱し、また基礎研究から体重増加作用を持つと考えられるため、GLP-1に比べ治療薬としての有用性が低いと考えられていた。この予想に反し、GLP1・GIP両方の受容体作動薬であるチルゼパチドは、GLP-1受容体作動薬と同等あるいはそれ以上の血糖・食欲低下作用を有することが臨床的に示され注目されている。 本論文で報告されたSURMOUNT-2試験では、2型糖尿病を伴う肥満症（平均 BMI 36.1）患者938人をチルゼパチド 10mg群、15mg群、またはプラセボ群のいずれかに無作為に割り付け、72週間の週1回皮下注投与を行った。76％は白人であったが、日本人を含むアジア人も13％含まれている。プラセボ群が3.3％の減量にとどまったのに対し、チルゼパチド 10mg群では13.4％、15mg群では15.7％の減量が得られた。血糖値の平均を示すHbA1cは投与前の平均が8.02％であったが、投与後はプラセボ群の7.82％に対し、チルゼパチド 10mg群5.85％、同15mg群5.76％と著明な改善がみられた。収縮期血圧はプラセボ群の1.2mmHgに対しチルゼパチド群全体で7.2mmHgの低下、中性脂肪はプラセボ群の3.3％に対しチルゼパチド群全体で27.2％の低下を認めた。チルゼパチド群では下痢・悪心・嘔吐の副作用が認められたが、投与中止に至った有害事象の発現率は2％以下であり、低血糖はチルゼパチド群で5％程度にとどまり、その多くはスルフォニル尿素薬を併用している患者であり、重篤な低血糖は1件もなかった。膵炎・胆石・甲状腺がん・精神的問題に関しても有意な増加は認められなかった。 チルゼパチドはすでに日本でも2型糖尿病に適応を持ち処方が可能であるが、出荷制限により本試験で用いられた10～15mg製剤の処方は現時点で日本では困難である。本薬剤のようにHbA1cを2％以上も低下させ、体重を10％以上低下させるような薬剤はこれまで存在せず、今後の糖尿病治療薬の主役の一翼を担うことは間違いない。早期の出荷制限の解除が望まれるところである。

Health Consequences of Thymus Removal in Adults N Engl J Med. 2023 Aug 3;389(5):406-417. doi: 10.1056/NEJMoa2302892. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】人間の成人における胸腺の機能は不明であり、胸腺の日常的な除去はさまざまな外科的処置で行われます。私たちは、免疫能力と全体的な健康を維持するために、成体胸腺が必要であると仮定しました。 【方法】胸腺切除なしで同様の心臓胸部手術を受けた人口統計学的に一致するコントロールと比較して、胸腺切除を受けた成人患者の死亡、癌、および自己免疫疾患のリスクを評価しました。T細胞産生および血漿サイトカインレベルも、患者のサブグループで比較されました。 【結果】除外後、胸腺切除術と6021のコントロールを受けた1420人の患者が研究に含まれました。胸腺切除術を受けた患者の1146は、コントロールが一致し、一次コホートに含まれていました。手術後5年後、全死因死亡率はコントロールグループよりも胸腺切除群の方が高かった（8.1％対2.8％、相対リスク、2.9; 95％信頼区間[CI]、1.7〜4.8）、癌のリスク（7.4％対3.7％、相対リスク、2.0; 95％CI、1.3〜3.2）。自己免疫疾患のリスクは、一次コホート全体のグループ間で実質的に差はありませんでしたが（相対リスク、1.1; 95％CI、0.8〜1.4）、術前感染、癌、または自己免疫疾患の患者が除外された場合に違いが見つかりました。分析から（12.3％対7.9％、相対リスク、1.5; 95％CI、1.02〜2.2）。5年以上の追跡調査（対照の有無にかかわらず）を持つすべての患者が関与する分析では、全米国の人口（9.0％対5.2％）よりも胸腺切除群で全死因死亡率が高かった。癌による死亡率でした（2.3％対1.5％）。T細胞産生および血漿サイトカインレベルが測定された患者のサブグループでは（胸腺切除群で22、対照群で19;平均フォローアップ、術後14.2）、胸腺切除を受けた人は、新たな産生の産生が少なくなりました。コントロールよりもCD4+およびCD8+リンパ球（平均CD4+シグナル関節T細胞受容体切除円[SJTREC]カウント、1451対526 DNA [P = 0.009];平均CD8+ SJTRECカウント、1466対447 DNA [1466対447P <0.001]）および血液中のより高いレベルの炎症性サイトカイン。 【結論】この研究では、全死因死亡率と癌のリスクは、コントロールよりも胸腺切除を受けた患者の方が高かった。胸腺切除術は、術前感染、癌、または自己免疫疾患の患者が分析から除外された場合、自己免疫疾患のリスクの増加に関連していると思われました。（TraceyとCraig A. Huff Harvard Stem Cell Institute Research Support Fundなどから資金提供。）。 第一人者の医師による解説 重症筋無力症での胸腺摘出術の実施　今回のエビデンス踏まえ協働意思決定を 下畑 享良　岐阜大学大学院医学系研究科脳神経内科学分野教授 MMJ.April 2024;20(1):10 成人における胸腺の機能は不明で、かつ生理的萎縮を受ける最初の臓器であるため、成人では重要な役割を果たさないと広く信じられている。このため胸腺摘出術がさまざまな外科手技でルーチンに行われている。脳神経内科領域でも重症筋無力症（MG）に対して行われてきた。 本研究は、胸腺摘出術を受けた患者の全死亡とがん、自己免疫疾患のリスクを後方視的に検討したものである。方法は、マサチューセッツ総合病院で胸腺摘出術を受けた成人患者の死亡、がん、自己免疫疾患のリスクを、類似の心臓胸部手術を受けた、胸腺摘出術の経験のない対照と比較している。胸腺摘出術を受けた1,420人と対照6,021人が研究に組み入れられ、このうち胸腺摘出術を受けた1,146人が対照とマッチし検討が行われた。術後5年の時点で、全死亡率は胸腺摘出術群のほうが対照群よりも有意に高く（8.1％ 対 2.8％；相対リスク［RR］,2.9［95％信頼区間〈CI〉, 1.7～4.8］）、がんも同様に有意に高かった（7.4％ 対 3.7％；RR, 2.0［1.3～3.2］）。自己免疫疾患については、術前に感染症、がん、自己免疫疾患を認めた患者を解析から除外すると有意差が認められた（12.3％ 対 7.9％；RR, 1.5［1.02～2.2］）。追跡期間が5年を超える全例を対象とすると、全死亡率は胸腺摘出術群のほうが米国の一般集団よりも高く（9.0％ 対 5.2％）、がん死亡率も同様であった（2.3％ 対 1.5％）。 さらに、T細胞産生量と血漿中サイトカイン濃度を測定した胸腺摘出術群22人と対照群19人の検討では、胸腺摘出術群はCD4陽性リンパ球とCD8陽性リンパ球の新生量が有意に少なく、逆に血中炎症性サイトカイン濃度が高かった。具体的には胸腺摘出術群で15種類のサイトカイン値が有意に変化し、炎症性サイトカインのIL-23、IL-33、トロンボポエチンのレベルは対照群の10倍以上であった。つまり胸腺摘出術群患者の免疫環境は、免疫調節異常と炎症を引き起こすことが知られるサイトカイン環境にシフトしていると考えられる。 MGでは、「胸線摘除の有効性が期待でき、その施行が検討される非胸腺腫 MG は、50歳未満の発症で、発病早期のAChR抗体陽性過形成胸線例である（重症筋無力症／ランバート・イートン筋無力症候群診療ガイドライン 2022）」とされ、以前と比べその適応患者は限定されているが、上記患者であっても、今回の新しいエビデンスを提示し、協働意思決定により治療方針を決定する必要があるだろう。また今後、MG 患者全体においても今回の論文と同様の検討が必要と思われる。

Duration of Adjunctive Antidepressant Maintenance in Bipolar I Depression N Engl J Med. 2023 Aug 3;389(5):430-440. doi: 10.1056/NEJMoa2300184. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】抗うつ薬は、双極性障害患者の急性うつ病の治療に使用されますが、うつ病の寛解後の維持治療としての効果は十分に研究されていません。 【方法】最近、抑うつエピソードの寛解があった双極I障害患者における抗うつ薬療法の中止と比較して、補助エスシタロプラムまたはブプロピオンXLによる治療の維持に関するマルチサイト、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験を実施しました。患者は、寛解後52週間抗うつ薬による治療を継続するために、または8週間でプラセボに切り替えるために、1：1の比率でランダムに割り当てられました。イベントまでの分析で評価された主要な結果は、軽mania病またはマニアの症状、うつ病、自殺、および気分エピソードの重症度の測定症状のスコアで定義されているように、あらゆる気分エピソードでした。気分症状のための追加の治療または入院;または自殺の試みまたは完了。主要な二次的な結果には、マニアのエピソード、軽mania症またはうつ病のエピソードへの時間が含まれていました。 【結果】非盲検治療段階に関与した双極I障害のある209人の患者のうち、うつ病の寛解を有する150人が、直接登録された27人の患者に加えて、二重盲検フェーズに登録されました。合計90人の患者が52週間（52週間グループ）、処方された抗うつ薬による治療を継続するために割り当てられ、87人が8週間（8週間グループ）にプラセボに切り替えるように割り当てられました。採用が遅いため、完全な募集に達する前に、試験は停止しました。52週間で、52週間のグループの患者のうち28人（31％）、8週間のグループ（46％）の40人が主要な結果イベントを行いました。8週間のグループと比較して、52週間のグループの任意のムードエピソードのハザード比は0.68（95％信頼区間[CI]、0.43〜1.10、ログランクテストによるP = 0.12）でした。8週間のグループ（6％）の5人の患者と比較して、52週間のグループ（12％）の合計11人の患者は、マニアまたは軽mania症（ハザード比、2.28; 95％CI、0.86〜6.08）、および6.08）、および35人の患者（40％）と比較して15人の患者（17％）がうつ病の再発でした（ハザード比、0.43; 95％CI、0.25〜0.75）。有害事象の発生率は、2つのグループで類似していた。 【結論】双極性障害の患者と最近送金した抑うつエピソードを含む試験では、52週間継続したエスシタロプラムまたはブプロピオンXLによる補助的な治療は、あらゆる気分エピソードの再発を防ぐ際に8週間の治療と比較して有意な利益を示しませんでした。採用と資金の制限が遅いため、試験は早期に停止しました。（カナダの健康研究所の資金提供; ClinicalTrials.gov番号、NCT00958633。）。 第一人者の医師による解説 双極性うつ病に新規抗うつ薬併用が奏効した場合は　継続も検討すべき 坪井 貴嗣　杏林大学医学部精神神経科学教室准教授 MMJ.April 2024;20(1):12 2023年に日本の双極性障害（双極症）診療ガイドラインの改訂版（1）が発行された。そこには双極性障害抑うつエピソードに対して、気分安定薬もしくは第2世代抗精神病薬への抗うつ薬の併用療法を行わないことを弱く推奨すると記載がある。一方、カナダのガイドライン（2）では、双極 I型障害の抑うつエピソードの第2選択治療に、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）またはノルエピネフリン・ドパミン再取り込み阻害薬（NDRI）であるブプロピオン（日本未承認）との併用療法が挙げられており、また日本の大規模な観察研究（3）では双極 I型障害患者の32.1％に抗うつ薬が処方されている実態がある。さらに日本の上記ガイドラインでは、急性期の抑うつエピソードで有効だった薬剤を、維持期にすぐには中止せず一定期間の使用を提案しているが、新規抗うつ薬の併用療法についてはどうすべきか言及されていない。 本研究は、上記のカナダのガイドラインの著者と同じYatham先生を中心としたグループが、双極 I型障害の急性期抑うつエピソードに対し抗うつ薬の併用療法で寛解に達した患者を対象に、維持治療としてその抗うつ薬をいつまで継続すべきか明らかにすべく、実施した無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。具体的には、エスシタロプラムまたはブプロピオン徐放性製剤と気分安定薬／第2世代抗精神病薬の併用補助療法を52週間継続する群（52週群）、それらを8週間継続した上で抗うつ薬をプラセボに切り替える群（8週群）が比較された。177人（52週群90人、8週群87人）が最終解析集団に組み入れられ、主要評価項目であるすべての気分エピソードの再発までの期間に関して52週群のハザード比は8週群に対して0.68（95%信頼区間［CI］, 0.43 ～ 1.10）であったが、有意差はなかった（P＝0.12）。副次評価項目については、躁 /軽躁エピソードの再発は52週群で11人（12%）、8週群で5人（6%）にみられ、抑うつエピソードの再発は52週群で15人（17%）、8週群で35人（40%）に認められた。本試験の限界点としては、計画されたサンプルサイズは216人であったが、COVID-19のための登録遅延や研究費支出期限のための早期中止などが挙げられる。 国際双極性障害学会（ISBD）の勧告（4）では抗うつ薬中止によって抑うつエピソードが再燃する場合、維持治療での抗うつ薬併用は許容されるとしており、本研究の結果はこれを一部支持するものかもしれず、今後もどのような双極 I型障害に対し抗うつ薬の併用が望ましいのか研究を重ねていく必要があるだろう。 1. 日本うつ病学会診療ガイドライン 双極症 2023（日本うつ病学会監修、医学書院） 2. Yatham LN, et al. Bipolar Disord. 2018;20(2):97-170. 3. Shinozaki M, et al. Asian J Psychiatr. 2022;67:102935. 4. Pacchiarotti I, et al. Am J Psychiatry. 2013;170(11):1249-1262.

Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA Lancet. 2023 Aug 12;402(10401):529-544. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01053-X. Epub 2023 Jun 26. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】2 型糖尿病管理に関する現在のコンセンサスガイドラインによれば、体重管理は血糖目標の達成と同じくらい重要です。グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（GIP）、GLP-1、およびグルカゴン受容体に対するアゴニスト活性を持つ単一ペプチドであるレタトルチドは、第1相試験で臨床的に意味のある血糖降下および体重低下の有効性を示した。私たちは、2 型糖尿病患者におけるレタルトルチドの有効性と安全性を、さまざまな用量にわたって調べることを目的としました。 【方法】この無作為化、二重盲検、ダブルダミー、プラセボ対照およびアクティブコンパレーター対照、並行群間、第 2 相試験では、米国の 42 の研究および医療センターから参加者が集められました。 2型糖尿病を患い、糖化ヘモグロビン（HbA1c）が7・0～10・5％（53・0～91・3mmol/mol）、BMIが25～50kg/m2の18～75歳の成人が対象となった。入学。適格な参加者は、スクリーニング来院前の少なくとも 3 か月間、食事と運動単独、または安定用量のメトホルミン (1 日 1 回 1000 mg 以上) で治療されました。参加者は、対話型ウェブ応答システムを使用し、ベースラインの HbA1c と BMI の層別化により、プラセボ 1.5 mg を週に 1 回注射する群にランダムに割り当てられました (2：2：2：1：1：1：1：2)。デュラグルチド、またはレタルトルチドの維持用量 0.5 mg、4 mg (開始用量 2 mg)、4 mg (漸増なし)、8 mg (開始用量 2 mg)、8 mg (開始用量 4 mg)、または 12 mg (開始用量は2mg）。参加者、研究施設の職員、研究者は研究終了後まで治療の割り当てを知らされなかった。主要評価項目はベースラインから24週までのHbA1cの変化であり、副次評価項目には36週のHbA1cと体重の変化が含まれた。有効性は、誤って登録された場合を除き、無作為に割り当てられたすべての参加者で分析され、安全性は少なくとも1回の治験治療を受けたすべての参加者で評価されました。この研究はClinicalTrials.gov、NCT04867785に登録されています。 【調査結果】2021年5月13日から2022年6月13日までの期間、参加者281名（平均年齢56・2歳[SD 9・7]、糖尿病平均罹患期間8・1年[7・0]、女性156名[56%]） 、白人235人[84%]）がランダムに割り当てられ、安全性分析に含まれた（プラセボ群45人、デュラグルチド1・5mg群46人、レタルトルチド0・5mg群47人、4群23人） mg漸増グループで24人、8mg緩徐漸増グループで26人、8mg高速漸増グループで24人、12mg漸増グループで46人）。有効性解析には275人の参加者が含まれた（レタルトルチド0・5mg群、4mg漸増群、8mg緩徐漸増群に各1人、12mg漸増群の3人が誤って登録された）。 237 人（84%）の参加者が研究を完了し、222 人（79%）が研究治療を完了しました。 24週間時点で、レタルトルチドによるHbA1cのベースラインからの最小二乗平均変化は、0.5 mg群では-0.43%（SE 0.20; -4.68 mmol/mol [2.15]）、-1 ·4 mg 漸増グループの場合は 39% (0.14; -15.24 mmol/mol [1.56])、-1.30% (0.22; -14.20 mmol/mol [2.44]) ) 4 mg グループの場合は -1.99% (0.15; -21.78 mmol/mol [1.60])、8 mg のゆっくりとした漸増グループの場合は -1.88% (0.21; -20) 8 mg の高速漸増グループの場合は ·52 mmol/mol [2·34])、12 mg の漸増グループの場合は -2·02% (0·11; -22·07 mmol/mol [1·21])、対プラセボ群では -0.01% (0.21; -0.12 mmol/mol [2.27])、-1.41% (0.12; -15.40 mmol/mol [1.29]) ]) 1・5 mg デュラグルチド グループの場合。レタルトルチドによる HbA1c 減少は、0.5 mg 群を除くすべての群でプラセボよりも有意に大きく (p<0.0001)、8 mg のゆっくりとした漸増群 (p=0.0019) と 12 mg のデュラグルチドでは 1.5 mg のデュラグルチドよりも大きかった。エスカレーション グループ (p=0·0002)。所見は36週目でも一貫していた。体重は、レタルトルチドによる用量依存性の36週間減少で、0・5mg群では3・19%（SE 0・61）、4mg増量群では7・92%（1・28）、10・37%（1）でした。 4 mg グループでは 56)、8 mg ゆっくり漸増グループでは 16.81% (1.59)、8 mg 高速漸増グループでは 16.34% (1.65)、および 16.94% (1 · 12 mg 漸増グループでは 30)、対プラセボでは 3.00% (0.86)、1.5 mg デュラグルチドでは 2.02% (0.72)。レタルトルチドの用量が 4 mg 以上の場合、体重減少はプラセボ (4 mg 漸増群では p=0.0017、その他では p<0.0001) および 1.5 mg デュラグルチド (すべて p<0) よりも有意に大きかった。・0001）。吐き気、下痢、嘔吐、便秘などの軽度から中等度の胃腸有害事象が、レタルトルチド群の参加者190人中67人（35％）で報告された（0・5mg群では47人中6人[13％]） 8 mg の急速漸増グループでは 24 名中 12 名 [50%]、プラセボ グループでは参加者 45 名中 6 名 (13%)、1·5 mg デュラグルチドグループでは参加者 46 名中 16 名 (35%) でした。研究中に重度の低血糖症や死亡の報告はなかった。解釈： 2 型糖尿病患者において、レタルトルチドは、GLP-1 受容体アゴニスト、GIP および GLP-1 受容体アゴニストと一致する安全性プロファイルを備え、血糖コントロールにおいて臨床的に意味のある改善と体重の大幅な減少を示しました。これらのフェーズ 2 データは、フェーズ 3 プログラムの用量選択にも影響を与えました。 【資金提供】 イーライリリーアンドカンパニー。 第一人者の医師による解説 血糖低下作用と体重減少作用の強力さが改めて浮き彫り　治療薬の真打ちとなることを期待 田中 智洋　名古屋市立大学大学院医学研究科消化器・代謝内科学分野准教授 MMJ.April 2024;20(1):15 2型糖尿病は、肥満を背景とするインスリン抵抗性と、インスリン分泌不全の両病態の併存により発症する。日本では従来、インスリン分泌低下の寄与が大きく、やせ型症例が多いとされてきたが、近年は国内でも2型糖尿病の約半数に肥満を認める。肥満合併2型糖尿病における体重管理は、心血管予後の改善に重要であるばかりでなく、10 ～ 15％の減量は糖尿病の寛解をも可能にする（1）。 グルカゴン様ペプチド -1（GLP-1）受容体作動薬はGLP-1（膵島細胞からのインスリン分泌を増幅するホルモン）の作用を模倣するインクレチン関連薬である。国内では2型糖尿病治療薬として2010年以降、経口薬を含む多くの剤型が登場しシェアも増加している。最近では食欲抑制・体重減少作用により肥満症治療薬（2）としても上市された。最近はさらに、GLP-1などのペプチドホルモンのアミノ酸配列を人為的に変更し、1分子で複数のホルモン受容体を活性化するアナログ製剤が開発され、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）・GLP-1ダブル受容体作動薬はすでに2型糖尿病治療薬として実用化されている（3）。 本論文は、GIP・GLP-1・グルカゴントリプル受容体作動薬であるレタトルチドの有効性と安全性を検討した米国第2相試験の報告である。レタトルチド 4 ～ 12mgの週1回皮下投与により24週時点でHbA1cの有意な 低下を認め、12mgでは8.3％から6.3％へと低下した。本試験ではプラセボ以外にGLP-1製剤デュラグルチド 1.5mg（国内承認用量0.75mg）の実薬対照群が設定され、24週時点においてレタトルチド 8 ～ 12mgではデュラグルチドを有意に上回るHbA1c低下を認めた。36週までの体重減少率は、プラセボ 3.0％、デュラグルチド 2.0％に対しレタトルチド 4mgで8～ 10％、8 ～ 12mgで16～17％であった。レタトルチドとの関連を疑う重篤な有害事象は、胆嚢炎、急性膵炎、ケトアシドーシス各1例であった。 今回の研究により、トリプルホルモン受容体作動薬レタトルチドの2型糖尿病への有効性と安全性が示され、肥満合併2型糖尿病における本剤の血糖低下作用と体重減少作用の強力さが改めて浮き彫りとなった。これまでのGLP-1シングルないしGIP・GLP-1ダブル受容体作動薬と比べても、レタトルチドの効果は最強レベルと考えられる。安全性上の新たな懸念も認められなかったことから、レタトルチドは肥満合併2型糖尿病治療の真打ちとなる可能性が大いに期待される。今後、作用機序の解明、第3相試験での結果、さらには肥満度が異なる日本人でのエビデンスの確立が待たれる。 1. Lean ME, et al. Lancet. 2018; 391(10120): 541-551. 2. Kadowaki T, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022; 10(3): 193-206. 3. Inagaki N, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(9):623-633.

Continuous vs Intermittent Meropenem Administration in Critically Ill Patients With Sepsis: The MERCY Randomized Clinical Trial JAMA. 2023 Jul 11;330(2):141-151. doi: 10.1001/jama.2023.10598. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【重要性】メロペネムは、広く規定されているβ-ラクタム抗生物質です。メロペネムは、継続的な注入によって与えられた場合に最大の薬力学的有効性を示し、最小限の抑制濃度を超える一定の薬物レベルを提供します。断続的な投与と比較して、メロペネムの継続的な投与は臨床結果を改善する可能性があります。 【目的】メロペネムの連続投与が、敗血症患者における重病患者の断続的な投与と比較して、静機能耐性または広範囲に薬耐性菌の死亡率と出現の複合を減らすかどうかを判断する。 【設計、設定、および参加者】敗血症または敗血症性ショックを伴う重病患者を登録する二重盲検無作為化臨床試験で、4か国（イタリア、カザフスタンの26の病院の31の集中治療室で臨床医の治療が処方されました。、およびロシア）。患者は2018年6月5日から2022年8月9日の間に登録され、最終90日間のフォローアップは2022年11月に完了しました。 【介入】患者は無作為化され、連続投与（n = 303）または断続的な投与（n = 304）のいずれかにより、抗生物質メロペネムの等量を投与されました。 【曝露】主な結果は、28日目に全死因死亡率とパンドラグ耐性または広範囲の薬物耐性菌の出現の複合でした。28日目に集中治療室から生きており、90日目の全死因死亡率。発作、アレルギー反応、および死亡率は有害事象として記録されました。 【結果】すべての607人の患者（平均年齢、64人[SD、15]年、203人が女性[33％]）が28日間の一次転帰の測定に含まれ、90日間の死亡率の追跡調査を完了しました。過半数（369人の患者、61％）は敗血症性ショックを受けました。入院からランダム化までの時間の中央値は9日（IQR、3〜17日）で、メロペネム療法の期間の中央値は11日間（IQR、6〜17日）でした。1つのクロスオーバーイベントのみが記録されました。主な結果は、継続的な投与グループの142人の患者（47％）と断続的な投与グループの149人の患者（49％）で発生しました（相対リスク、0.96 [95％CI、0.81-1.13]、p = .60）。4つの二次的な結果のうち、統計的に有意なものはありませんでした。研究薬に関連する発作またはアレルギー反応の有害事象は報告されていません。90日で、死亡率は、継続的な投与グループ（303人の患者の127人）と断続的な投与グループ（304人の患者のうち127人）の両方で42％でした。 【結論と関連性】断続的な投与と比較して、敗血症の重症患者では、メロペネムの継続的な投与は、28日目に死亡率とパンドラグ耐性または広範な薬剤耐性細菌の出現の複合結果を改善しませんでした。 【試験登録】ClinicalTrials.gov識別子：NCT03452839。 第一人者の医師による解説 大規模 RCTで検証した持続投与の有用性　間歇投与を上回らず 竹末 芳生　常滑市民病院感染症科部長、兵庫医科大学名誉教授、特別招聘教授 MMJ.April 2024;20(1):21 β -ラクタム薬の臨床的、細菌学的有効性は、血中ピーク濃度よりむしろ最小発育阻止濃度以上の血中濃度を保つ時間に関係する（時間依存型抗菌薬）。そのため、理論的には短時間点滴の間歇投与よりも、長時間かけての投与が勧められ、さらに、溶解後の安定性が保証されれば持続投与が理想である。一般に持続投与はセプシスなど重篤な感染症が良い適応になるが、薬物動態 /薬力学的な観点からは特に耐性菌感染での期待が高まる。 臨床的エビデンスとしては、個々のランダム化比較試験（RCT）で異なる結果が報告されているが、系統的レビュー・メタ解析では、抗緑膿菌活性を有するβ -ラクタム薬の長時間投与（持続または１回3時間以上の間歇投与）は1時間以内 の 短時間投与と比較し、低い死亡リスク（リスク比［RR］,0・70）が示されている（1）。特に重篤な感染症に使用される機会の多いカルバペネム系抗菌薬メロペネムに限定すれば、６つのRCT、４つの観察研究から、長時間投与群で短時間投与群よりも高い臨床的効果（オッズ比 , 2.10）および低い死亡リスク（RR,0.66）が報告された（2）。しかし１群120人のRCT1つを除けば、各群50人に満たない臨床試験が多く、十分な症例数による適切なパワーでの二重盲検試験は実施されていない。今回報告されたMERCY試験は、31の集中治療室（ICU）から登録された１群約300人の大規模なRCTである。 メロペネムは初回1gを投与後、持続投与は24時間で3gの持続点滴、間歇投与は1gを8時間ごとに投与した。患者背景は敗血症性ショックが61%を占め、入院から無作為割り付けまでの期間中央値は９日と病院発症の感染症が主で、市中感染症が主な報告と異なり、原因菌は高いカルバペネム耐性率を示した（Klebsiella sp. 44 %、緑膿菌 23%、Acinetobacter sp. 82%）。これらは、持続投与の有効性を検討する上で、適した患者が組み込まれたことを示している。また本試験のユニークなところは、pan-drug耐性菌（本来活性を有するすべての抗菌薬クラスに耐性化）またはextensively drug耐性菌（1または2クラスのみ感受性で他のクラスは耐性）の出現を、死亡に加え複合的に評価した点である。28日目の複合的アウトカムは持続投与群47%、間歇投与群49%で差を認めず（相対リスク , 0.96；95％信頼区間［CI］,0.81～1.13；P=0.60）、28日死亡率はそれぞれ30 %、33%、pan/extensive-drug耐性菌出現率は24%、25%であった。カルバペネムにみられる痙攣やアレルギー反応はいずれの群でも認めなかった。以上より、一般的に行われる間歇投与と比較して、セプシスを呈するcritically ill患者に対するメロペネム持続投与の有用性は示されなかった。 1. Vardakas KZ, et al. Lancet Infect Dis. 2018;18(1):108-120. 2. Yu Z, et al. PLoS One. 2018;13(7):e0201667.

Efficacy and safety of oral orforglipron in patients with type 2 diabetes: a multicentre, randomised, dose-response, phase 2 study Lancet. 2023 Aug 5;402(10400):472-483. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01302-8. Epub 2023 Jun 24. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】経口、非ペプチドグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体アゴニストであるOrforglipronは、2型糖尿病と肥満の開発中です。2型糖尿病の参加者におけるOrforglipronとプラセボまたはデュラグルチドの有効性と安全性を評価しました。 【方法】この26週間、フェーズ2、二重盲検無作為化、多施設研究で、参加者は、米国、ハンガリー、ポーランド、スロバキアの45のセンター（民間診療所、病院、研究センター）から募集されました。18歳以上の成人の参加者は、メトホルミンの有無にかかわらず、食事と運動の有無にかかわらず、2型糖尿病、および7・0-10・5％のグリケートヘモグロビン（HBA1C）、23 kg/m2以上の安定したBMIを伴う成人の参加者、インタラクティブなWeb応答システムを介して、プラセボ、1週間に1回のデュラグルチド1・5 mg、またはオルフォーグリプロン3 mg、12 mg、12 mg、ランダムに割り当てられました（5：5：5：5：5：5：3：3：3：3：3）24 mg、36 mg（グループ1）、36 mg（グループ2）、45 mg（グループ1）、または45 mg（グループ2）は、食物や水制限なしで1日1回。36 mgと45 mgのコホートのそれぞれについて、2つの異なる線量エスカレーションレジメンを評価しました。参加者は、研究薬、デュラグルチド、プラセボに覆われました。一次有効性の結果主要な有効性の結果は、26週目のオルフォーグリプロンとプラセボとのベースラインからのHBA1Cの平均変化でした。または救助薬の開始。少なくとも1回の研究治療を受けたすべての参加者で安全性を分析しました。この試験はClinicalTrials.gov（NCT05048719）に登録されており、完了しています。 【調査結果】2021年9月15日から2022年9月30日の間に、569人の参加者がスクリーニングされ、383人が登録され、グループにランダムに割り当てられました。352人（92％）が研究を完了し、303人（79％）が26週間の治療を完了しました。ベースラインでは、平均年齢は58・9歳で、HBA1Cは8・1％、BMIは35・2 kg/m2、226（59％）は男性、157（41％）が女性でした。26週目では、OrforGlipronによるHBA1Cの平均変化は、プラセボで-0.43％、デュラグルチドで-1.10％である最大-2・10％（-1・67％のプラセボ調整）でした。HBA1Cの減少は、オルフォーグリプロン対プラセボ（推定治療差-0・8％から-1・7％）で統計的に優れていました。26週目の平均体重の変化は、orforglipron対withで、-10・1 kg（95％CI -11・5から-8・7; 7・9 kgのプラセボ調整[-9・9]）までの変化でした。-2・2 kg（-3・6から-0・7）プラセボの場合は-3・9 kg（-5・3から-2・4）。治療に発生した有害事象の発生率は、オルフォーグリプロン治療を受けた参加者の61・8％から88・9％の範囲でしたが、プラセボで61・8％、デュラグルチドで56・0％でした。大半は、軽度から中程度の重症度の胃腸イベント（オルフォーグリプロンでは44・1％から70・4％、プラセボで18.2％、デュラグルチドで34・0％）でした。Orforglipronを受けた3人の参加者とデュラグルチドを投与された1人の参加者は、臨床的に有意（<54 mg/dL [<3 mmol/L]）の低血糖症であり、重度の低血糖症はなかった。プラセボ群で1人の死が発生し、研究治療とは関係ありませんでした。 【解釈】この第2相試験では、12 mg以上の用量での新規、経口、非ペプチドGLP-1受容体オルフォーグリプロンが、プラセボまたはデュラグルチドと比較してHBA1Cおよび体重の有意な減少を示しました。有害事象のプロファイルは、発達の同様の段階で他のGLP-1受容体アゴニストに似ていました。Orforglipronは、注射可能なGLP-1受容体アゴニストおよび経口セマグルチドに代わるものを提供する可能性があり、2型糖尿病の人々の治療目標を達成するための負担が少ない投与の見込みがあります。 【資金調達】エリ・リリーと会社。 第一人者の医師による解説 経口可能で非ペプチドのGLP-1受容体作動薬　新たなクラスの薬剤で期待は大きい 山田 祐一郎　関西電力病院副院長 MMJ.April 2024;20(1):14 消化管ペプチドのグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）は30～31個のアミノ酸で構成されている。糖尿病や肥満の治療には、このペプチドを一部改変し、皮下注射薬または用法がやや煩雑な経口薬が用いられてきた。新しく開発されたオルホルグリプロン（orforglipron）（1）は小分子のGLP-1受容体作動薬で、経口投与で用量依存性の血中移行を示し、半減時間は29～49時間と長いことから、1日1回投与での有効性が期待された。 メトホルミン併用または非併用で食事・運動療法を実施している2型糖尿病患者を対象に、オルホルグリプロン（3～45mg）を1日1回26週間投与する第2相国際多施設共同無作為化二重盲検試験が行われ、その結果が本論文に掲載された。対照はプラセボまたはデュラグルチドであった。主要評価項目として、オルホルグリプロン群の26週におけるHbA1cのベースラインからの変化量がプラセボ群と比較された。無作為化された患者383人の平均年齢は58.9歳、HbA1cは8.1％、BMIは35.2kg/m2、男性は59％であった。26週のHbA1c低下量は、プラセボ群0.43％、デュラグルチド群1.10％に対し、オルホルグリプロン 45mg群は2.1％と有意に低下していた。また、26週の体重減少は、プラセボ群2.2㎏、デュラグルチド群3.9㎏、オルホルグリプロン 45mg群は10.1㎏であった。治療関連有害事象の発現率はプラセボ群61.8％、デュラグルチド群56.0％、オルホルグリプロン群61.8～88.9％であった。その多くは消化器症状でプラセボ群18.2％、デュラグルチド群34.0％、オルホルグリプロン群44.1～70.4％に生じたが、軽度～中程度であった。重度の低血糖、治療関連死はなかった。本試験から、12mg以上のオルホルグリプロンは、プラセボまたはデュラグルチドと比較し、有意なHbA1cおよび体重の低下を示すことが明らかになった。有害事象の特性は他のGLP-1受容体作動薬製剤と類似していた。したがって、オルホルグリプロンは2型糖尿病患者の治療目標達成に、負担の少ない投与法であり、皮下注射のGLP-1受容体作動薬や経口セマグルチドに代わる選択肢になりうるかもしれないと結論された。 本試験では、12mgのオルホルグリプロン投与でも、26週後にはHbA1cが1.91％低下、79％の患者で7％未満となり、体重は6.5㎏減少、64％の患者で5％以上の減少を達成している。このように、有効性は高く、現時点では有害事象も従来のGLP-1受容体作動薬で想定されている範囲である。インクレチン薬が日本で登場した2010年前後は、経口はDPP-4阻害薬、注射はGLP-1受容体作動薬という位置づけであった。今後は、他の糖尿病治療薬との併用での有効性や安全性の結果が待たれるが、新たなクラスの薬剤への期待は大きい。 1. Kawai T, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117(47):29959-29967.

Cardiovascular Safety of Testosterone-Replacement Therapy N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):107-117. doi: 10.1056/NEJMoa2215025. Epub 2023 Jun 16. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】性腺機能低下症の中高年男性におけるテストステロン補充療法の心臓血管への安全性はまだ確認されていない。 【方法】多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照非劣性試験において、心血管疾患の既往またはリスクが高く、性腺機能低下症の症状を報告し、空腹時テストステロンが2つある45～80歳の男性5,246人を登録した。 1デシリットルあたり300ng未満のレベル。患者は、1.62％テストステロンゲル（テストステロンレベルを1デシリットルあたり350～750ngに維持するように用量を調整した）を毎日経皮投与するか、プラセボゲルを投与するかに無作為に割り当てられた。心血管安全性の主要評価項目は、発生までの時間分析で評価された、心血管死、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中による死亡の複合要素の最初の発生であった。二次心血管エンドポイントは、イベント発生までの時間分析で評価された、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、または冠動脈血行再建術の複合要素の最初の発生であった。非劣性には、テストステロンまたはプラセボを少なくとも 1 回投与された患者のハザード比の 95% 信頼区間の上限が 1.5 未満である必要がありました。 【結果】平均（±SD）治療期間は21.7±14.1ヶ月、平均追跡期間は33.0±12.1ヶ月でした。主要な心血管エンドポイントイベントは、テストステロン群の患者 182 人（7.0%）、プラセボ群の患者 190 人（7.3%）で発生しました（ハザード比、0.96、95% 信頼区間、0.78 ～ 1.17、p<0.001）。非劣性）。同様の所見は、テストステロンまたはプラセボの中止後のさまざまな時点でイベントに関するデータが打ち切られた感度分析でも観察されました。二次エンドポイント事象の発生率、または複合一次心血管エンドポイントの各事象の発生率は、2 つのグループで同様であるように見えました。テストステロン群では、心房細動、急性腎障害、肺塞栓症の発生率が高いことが観察されました。 【結論】性腺機能低下症を患い、心血管疾患の既往またはリスクが高い男性において、テストステロン補充療法は、重大な心臓有害事象の発生率に関してプラセボよりも劣りませんでした。 (AbbVie およびその他によって資金提供されています。TRAVERSE ClinicalTrials.gov 番号、NCT03518034。)。 第一人者の医師による解説 非致死的不整脈、心房細動、急性腎障害、肺塞栓症の既往がある場合は注意 佐々木 春明　昭和大学藤が丘病院泌尿器科教授 MMJ.April 2024;20(1):20 性腺機能低下症の中高年男性におけるテストステロン補充療法の心血管系への影響は確定されていない（1）。これまでの報告では、心血管リスクの上昇を示す研究もあれば、リスクの低下を示す研究もあり、相反する結果が示されている（1）。 本論文 は、米国 の316施設で実施された第4相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、非劣性試験（TRAVERSE試験）の報告である。45～80歳、性腺機能低下症状を有し、心血管疾患の既往があるか心血管リスクが高く、かつ午前11時までの採血による空腹時血清テストステロン値が300 ng/dL（10.4 nmol/L）未満が対象とされた。患者は、1.62％のテストステロンゲルを連日経皮投与する群（T群）またはプラセボ群（P群）に1：1で割り付けられた。安全性の主要評価項目は主要心血管イベント、あるいは心血管疾患・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中による死亡までの期間とした。最大の解析対象集団（FAS）は5,204人（T群2,601人、P群2,603人）で、安全性解析対象は5,198人（T群2,596人、P群2,602人）であった。 12カ月時点の血清テストステロン値のベースラインからの上昇中央値はT群148 ng/dL、P群14ng/dLであった。平均（± SD）治療期間は21.7±14.1カ月、平均追跡期間は33.0±12.1カ月であった。主要心血管イベントは、T群で182人（7.0％）、P群で190人（7.3％）に発生した（ハザード比 ,0.96；95％信頼区間［CI］；0.78 ～ 1.17；非劣性に関してP＜0.001）。前立腺特異抗原（PSA）値はT群で有意に上昇したが（P＜0.001）、前立腺がんの発生率は同程度であった（0.5％ 対 0.4％；P=0.87）。T群では治療介入が必要な非致死的不整脈（5.2％ 対 3.3％；P=0.001）、心房細動（3.5％対 2.4％；P=0.02）、急性腎障害（2.3％ 対 1.5％；P=0.04）、肺塞栓症（0.9％ 対 0.5％）が多かった。 本論文では、心血管疾患の既往があるか心血管リスクが高い男性性腺機能低下症において、テストステロン補充療法はプラセボに対して心血管系の有害事象の発生率に関して非劣性であったと結論している。また、前立腺がんの発生率も有意に上昇しなかったことが確認された。ただし、治療介入が必要な非致死的不整脈、心房細動、急性腎障害、肺塞栓症の既往がある場合は注意を要する。 日本でも男性性腺機能低下症が広く認知されるようになり、対象となる患者が増加しているので、安全に投与できることを再確認できた。 1. Bhasin S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(5):1715-1744.

Atrial Fibrillation Catheter Ablation vs Medical Therapy and Psychological Distress: A Randomized Clinical Trial JAMA. 2023 Sep 12;330(10):925-933. doi: 10.1001/jama.2023.14685. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【重要性】精神衛生の結果に対する心房細動（AF）カテーテルアブレーションの影響はよく理解されていません。 【目的】AFカテーテルアブレーションが、医学療法のみと比較して、心理的苦痛のマーカーのより大きな改善に関連しているかどうかを判断する。 【設計、設定、および参加者】心房細動（修復）研究における心理的苦痛に対するカテーテルアブレーションの影響のランダム化された評価は、2018年6月から2021年3月の間にオーストラリアの2つのAFセンターで実施された症状のある参加者のランダム化試験でした。 【介入】参加者は無作為化され、AFカテーテルアブレーション（n = 52）または医学療法（n = 48）を投与されました。 【曝露】主な結果は、12か月での病院不安とうつ病スケール（HADS）スコアでした。二次的な結果には、重度の心理的苦痛の有病率（HADSスコア> 15）、不安HADSスコア、うつ病HADSスコア、およびベックうつ病インベントリII（BDI-II）スコアの追跡評価が含まれていました。不整脈の再発とAF負荷データも分析されました。 【結果】合計100人の参加者が無作為化されました（平均年齢、59 [12]年; 31 [32％]女性、54％が発作性AF）。成功した肺静脈分離は、アブレーショングループのすべての参加者で達成されました。結合されたHADSスコアは、6か月（8.2 [5.4]対11.9 [7.2]; p = .006）で、アブレーショングループ対医療グループでは低かった（7.6 [5.3] vs 11.8 [8.6];グループの違い、-4.17 [95％CI、-7.04〜 -1.31]; p = .005）。同様に、重度の心理的苦痛の有病率は、アブレーション群と6ヶ月（14.2％対34％、P = .02）で、12か月（10.2％対31.9％; P = .01）での医学療法群では低かった、6か月で不安HADSスコア（4.7 [3.2]対6.4 [3.9]; p = .02）および12か月（4.5 [3.3]対6.6 [4.8]; p = .02）;うつ病は3か月で得点（3.7 [2.6]対5.2 [4.0]; p = .047）、6か月（3.4 [2.7]対5.5 [3.9]; p = .004）、および12か月（3.1 [2.6）] vs 5.2 [3.9]; p = .004）;6か月でのBDI-IIスコア（7.2 [6.1]対11.5 [9.0]; p = .01）および12か月（6.6 [7.2]対10.9 [8.2]; p = .01）。アブレーション群の中央値（IQR）AF負担は、医学療法グループよりも低かった（0％[0％-3.22％]対15.5％[1.0％-45.9％]; p <.001）。 【結論と関連性】症候性AFの参加者のこの試験では、不安とうつ病の心理的症状の改善がカテーテルアブレーションで観察されましたが、医学療法は観察されませんでした。 【試行登録】ANZCTR識別子：ACTRN12618000062224 第一人者の医師による解説 不安や抑うつ症状軽減に果たす役割は大きく　治療方針決定でも考慮すべき重要な要因 五十嵐 都　筑波大学医学医療系循環器内科准教授 MMJ.April 2024;20(1):8 本論文に報告されたREMEDIAL試験では症候性の心房細動（AF）患者をアブレーション群と薬物療法群に割り付け、精神的ストレス状態の評価指標HADSスコア、重症な精神的ストレス状態（HADSスコア 15超）の患者の割合などさまざまな指標について登録時と治療後の複数時点において両群間で比較した。AF再発の有無および累積時間率（burden）についても解析した。 登録時には評価項目に関して両群間に有意差はなかった。重症の精神的ストレス状態は32％の患者に認められ、不安症や抑うつ的な性格（タイプD）およびAF症状の重症度を示す指標 AFSSSとも関連があった。12カ月の経過でアブレーション群では薬物療法群に比べAFの再発が有意に少なく（47％ 対 96％）、burden中央値も少なかった（0％対 15.5％）。その結果アブレーション群では抗不整脈薬を中止する傾向にあった（登録時90％、12カ月時点30％）。12カ月時点でアブレーション群では薬物療法群よりHADSスコア中央値が有意に低く（7.6 対 11.8）、重症の精神的ストレス状態の患者も少なかった（10.2％ 対 31.9％）。 本試験ではまずAFがメンタルヘルスに悪影響を及ぼすことが示された。過去には逆に緊張や不安といった精神的ストレスがAF発症に関わるといった報告があり（1）、AFと精神的ストレスは両方向性に作用し悪循環を招く。その悪循環を断ち切るためにもAFの適切な治療は重要である。本試験では、精神的ストレス状態が薬物療法よりもアブレーションにより経時的に改善されることが明らかとなった。このことはAFの再発がないこと、抗不整脈薬やβ遮断薬の中止と関連があった。AFの症状を解消することが精神的ストレスを改善した可能性はあるが、抗不整脈薬やβ遮断薬の使用はうつや不眠、倦怠感などさまざまな神経精神症状に影響を与えることが知られているため（2）、これらの中止による直接の影響もあるかもしれない。 カテーテルアブレーションは侵襲的な治療ではあるが、3Dマッピングシステムやコンタクトフォースセンシング付きカテーテルなどテクノロジーの進歩に伴い有効性と安全性が年々向上している。そのため日本のガイドラインでも以前は「薬剤抵抗性症候性心房細動患者」に対してclass IIa適応であったが、現在は「薬剤抵抗性」という文言は削除された（3）。一方で有症候性 AFに対する薬物療法は国際的なガイドラインでもclass Iaのままである。本試験の結果から、カテーテルアブレーションがAF患者の不安や抑うつ症状を軽減するために果たす役割は大きいことが示され、このことは今後治療方針を決定する際に考慮すべき重要な要因であるといえる。 1. Eaker ED, et al. Psychosom Med. 2005；67（5）：692-696. 2. von Eisenhart Rothe A, et al. Europace. 2015；17（9）：1354-1362. 3. Nogami A, et al. Circ J. 2021；85（7）：1104-1244.

Zilebesiran, an RNA Interference Therapeutic Agent for Hypertension N Engl J Med. 2023 Jul 20;389(3):228-238. doi: 10.1056/NEJMoa2208391. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】アンジオテンシノーゲンは、アンジオテンシンペプチドの唯一の前駆体であり、高血圧の病因に重要な役割を果たしています。Zilebesiranは、長期にわたる作用期間を持つ治験RNA干渉治療剤が肝臓のアンジオテンシノゲン合成を阻害します。 【方法】このフェーズ1の研究では、高血圧症の患者は2：1の比率でランダムに割り当てられ、Zilebesiranの1回の上行皮下用量（10、25、50、100、200、400、または800 mg）またはプラセボのいずれかを受け取り、24週間続いた（パートA）。パートBでは、低塩または高塩の食事条件下での血圧に対するZilebesiranの800 mgの用量の効果、およびイルベサルタンとの採用時のその用量の効果を評価しました。エンドポイントには、安全性、薬物動態および薬力学的特性、および24時間の外来血圧モニタリングで測定される収縮期および拡張期血圧のベースラインからの変化が含まれます。 【結果】登録された107人の患者のうち、5人は軽度の一時的な注射部位反応を示しました。低血圧、高カリウム血症、または腎機能の悪化の報告は、医学的介入をもたらしませんでした。パートAでは、Zilebesiranを投与された患者は、投与された用量と相関していた血清アンジオテンシノゲンレベルの減少を示しました（8週目のr = -0.56; 95％信頼区間、-0.69〜 -0.39）。Zilebesiran（≥200mg）の単回投与量は、8週目までに収縮期血圧（> 10 mm Hg）と拡張期血圧（> 5 mm Hg）の減少と関連していました。これらの変化は、日中のサイクル全体で一貫しており、24週間で維持されました。パートBとEの結果は、高塩の食事による血圧への影響の減衰と、それぞれイルベサルタンとの同時投与による増強効果と一致していました。 【結論】血清アンジオテンシンゲンレベルと24時間の外来血圧の用量依存性減少は、200 mg以上のZilebesiranの単回皮下用量の後、最大24週間維持されました。軽度の注射部位反応が観察されました。（Alnylam Pharmaceuticals; ClinicalTrials.gov番号、NCT03934307; Eudract Number、2019-000129-39による資金提供）。 第一人者の医師による解説 RNAiのメカニズムを活用した革新的降圧薬　服薬アドヒアランス不良患者のコントロール改善を期待 苅尾 七臣　自治医科大学循環器内科学教授 MMJ.April 2024;20(1):6 RNA干渉（RNAi）薬が世界で注目を集めている。ベースとなっているのは、1998年にFire、Melloらの研究チームがNature誌に発表した、線虫への二本鎖 RNA導入により観察されたRNAiの機構である（1）。RNAiは、もともと生体に備わっている遺伝子発現抑制のプロセスであり、これを応用したRNAi薬は、疾患をもたらすタンパク質の産生をコードするメッセンジャー RNA（mRNA）を分解する。つまり、より上流のプロセスにおいて疾患を阻止できる可能性がある。この発見によって両博士は2006年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。世界初のRNAi薬は、2018年に米国で承認されたトランスサイレチン型アミロイドーシス治療薬オンパットロである。日本では2023年12月時点でオンパットロを含む4剤のRNAi薬が承認されており、うち1剤は高コレステロール血症治療薬である。 本稿で紹介するのは、アンジオテンシノーゲンを治療標的とし肝臓のアンジオテンシノーゲンmRNAを特異的に減少させるように設計されたRNAi治療薬ジレベシラン（zilebesiran）の第 I相試験の結果である。本試験のPartAでは英国の4施設で登録した高血圧患者（収縮期血圧130 ～ 165mmHg）84人をプラセボ群（28人）と10、25、50、100、200、400、800 mg群（各群8人）にランダムに割り付け、試験薬を単回皮下投与して24週追跡した。治療を要する低血圧、高カリウム血症、または腎機能悪化の報告はなく、ジレベシラン 100 mgまたはそれ以上の用量を投与した群では、3週～12週目にかけて血中アンジオテンシノーゲン濃度が90％以上抑制されていた。また、ジレベシラン 200 mgまたはそれ以上の用量を投与した群は投与8週後の収縮期血圧がベースラインに比較して10 mmHg超低下し、投与24週後も降圧効果が持続した。この降圧効果は昼間から夜間・早朝にわたり24時間持続していた。 1回の注射で半年近い安定した降圧が得られる革新的治療薬の登場で、服薬アドヒアランス不良患者の血圧コントロール改善が期待される。2021年に国際共同疫学研究グループ NCD-RisCから発表された高血圧治療管理状況の長期推移によれば、降圧薬で治療しても、コントロールできているのはそのうちの半数に満たないという（2）。日本においても、既存降圧薬2剤以上で治療中の高血圧患者における早朝、夜間血圧のコントロール不良の割合はそれぞれ55％、45％にも及ぶ（3）。現在進行中の第 II相試験 KARDIA-1とKARDIA-2の結果が待たれる。 1. Fire A, et al. Nature. 1998;391(6669):806-811. 2. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Lancet. 2021;398(10304):957-980.（MMJ2022 年 4 月号で紹介） 3. Kario K, et al. Hypertens Res. 2023;46(2):357-367.

Letermovir vs Valganciclovir for Prophylaxis of Cytomegalovirus in High-Risk Kidney Transplant Recipients: A Randomized Clinical Trial JAMA. 2023 Jul 3;330(1):33-42. doi: 10.1001/jama.2023.9106. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【重要性】200日間のバルガンシクロビルは、CMVセロ陽性ドナーから臓器を受け取るリスクの高いCMV血清腎移植レシピエントにおけるサイトメガロウイルス（CMV）予防の標準的なケアですが、その使用は骨髄剥離によって制限されています。 【目的】CMVセロ陽性ドナーから臓器を投与されたCMV血清腎移植レシピエントにおけるCMV疾患の予防のために、LetermovirとValganciclovirの有効性と安全性をValganciclovirと比較する。 【設計、設定、および参加者】2018年5月から2021年4月までに94の参加部位でCMVセロ陽性ドナーから臓器を受けた臓器を受けた成人CMV血清腎移植レシピエントのランダム化、二重マスク、二重ダミー、非劣性、第3相試験（2022年4月の最終フォローアップ）。 【介入】参加者は、レテモビル、480 mg、または毎日（アシクロビル付き）またはバルガンシクロビル、900 mg、900 mg、毎日（腎臓機能のために腎臓機能のために調整）、1：1の比率（リンパ球枯渇誘導免疫抑制により層状化された）で無作為化されました（リンパ球枯渇誘導免疫抑制）480 mgを投与されました。移植から最大200日後、プラセボと一致する。 【曝露】主要な結果は、移植後52週（事前に指定された非劣性マージン、10％）を通じて、独立したマスクされた裁定委員会によって確認されたCMV疾患でした。28週目までのCMV疾患と52週目のCMV疾患の発症までの時間は、二次的な結果でした。探索的結果には、定量化可能なCMV dnaemiaと耐性が含まれていました。28週目までの白血球減少症または好中球減少症の割合は、事前に指定された安全性の結果でした。 【結果】無作為化601人の参加者のうち、589人が少なくとも1回の研究薬を投与されました（平均年齢、49.6歳、422 [71.6％]男性）。Letermovir（n = 289）は、52週までのCMV疾患の予防のためにバルガンシクロビル（n = 297）の非違反でした（委員会が確認したCMV疾患を持つ参加者の10.4％vs 11.8％;層調整差-1.4％[95％CI、-6.5％から3.8％]）。バルガンシクロビルを投与された5人の参加者と5人の参加者対5人の参加者（1.7％）を受けた参加者は、28週目までCMV疾患を発症しませんでした。CMV疾患の発症までの時間は、グループ間で同等でした（ハザード比、0.90 [95％CI、0.56-1.47]）。定量化可能なCMV DNAEMIAは、Letermovirグループの参加者の2.1％で検出されました。28週目までにバルガンシクロビル群の8.8％。/66）バルガンシクロビルを受けた人は、耐性関連の置換を持っていました。28週目までの白血球減少症または好中球減少症の割合は、レテモビル対バルガンシクロビルで低かった（26％対64％、差、-37.9％[95％CI、-45.1％から-30.3％]; p <.001）。ValganciclovirグループよりもLetermovirグループの参加者は、有害事象（4.1％対13.5％）または薬物関連の有害事象（2.7％対8.8％）による予防を中止しました。 【結論と関連性】CMVセロ陽性ドナーから臓器を受け取った成人CMV血清腎移植レシピエントの中で、レテモビルは52週間にわたってCMV疾患の予防のためにバルガン酸類の障害がありませんでした。表示。 【試験登録】ClinicalTrials.gov識別子：NCT03443869;Eudract：2017-001055-30。 第一人者の医師による解説 日本でのレテルモビルのエビデンスの蓄積が期待されるとともに、今後、医療経済的な点での議論も 南宮 湖　慶應義塾大学医学部感染症学教室 専任講師 MMJ.April 2024;20(1):22 サイトメガロウイルス（CMV）感染症は、CMV感染・感染症のモニタリングや先制治療などの予防措置が講じられている現在においても、造血細胞移植や腎移植の重要な合併症である。その予防には、本論文で報告されたMK-8228-002試験の対照群で使用されているバルガンシクロビル（ガンシクロビルのプロドラッグ）が高リスク患者に対して使用される。ただ、バルガンシクロビルはガンシクロビルと同様に白血球減少などの有害事象が出現することが多い。 今回、取り上げられているレテルモビルは、CMVのウイルスゲノム DNAの切断およびパッケージングに必要なDNAターミナーゼ複合体を選択的に阻害することで、ゲノム生成およびカプシドへのパッケージングを抑制し、ウイルス粒子の形成を阻害する新規の作用機序を有するCMVターミナーゼ阻害薬である。ヒトには存在しない構造物であるDNAターミナーゼ複合体をターゲットにしていることから有効性に加えて、低い有害事象の発現頻度が期待されていた。日本では2018年3月に、同種造血幹細胞移植患者におけるサイトメガロウイルス感染症の発症抑制を効能または効果として承認された。 今回の第3相ランダム化二重盲検実薬対照非劣性試験では、CMV血清陽性ドナーから腎移植を受けたCMV血清陰性レシピエントにおけるCMV感染症予防に関して、レテルモビルとバルガンシクロビルの有効性・安全性が比較された。主要評価項目は、移植後52週までのCMV感染症発症率とされ、レテルモビルはバルガンシクロビルに対して非劣性であった（10.4％ 対 11.8％）。CMV感染症発症までの時間に関しても群間差は認めなかった。また、レテルモビルはバルガンシクロビルに比較し、28週時点の白血球減少症または好中球減少症の発症率が低かった（26.0％ 対 64.0％）。 本試験の結果により、ドナーのCMV血清陽性・レシピエントのCMV血清陰性患者における腎移植後のCMV予防として、レテルモビルは米食品医薬品局（FDA）により承認された。今後、日本においてもエビデンスの蓄積が求められるとともに、その高価な薬価から医療経済的な点が議論になることが予想される。また、レテルモビルはCYP3Aの時間依存的な阻害作用を有し、CYP2C9およびCYP2C19を誘導する可能性があるため、薬剤相互作用に注意が必要である。