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Transcatheter edge-to-edge repair for reduction of tricuspid regurgitation: 6-month outcomes of the TRILUMINATE single-arm study Lancet 2019 Nov 30;394(10213):2002-2011. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】三尖弁閉鎖不全症は、高い罹患率と死亡率を伴う有病率疾患であり、治療選択肢はほとんどない。TRILUMINATE試験の目的は、低侵襲な経カテーテル三尖弁修復システムであるトライクリップの三尖弁逆流の軽減に対する安全性と有効性を評価することです。 【方法】TRILUMINATE試験は、ヨーロッパとアメリカの21施設で行われた前向き、多施設、シングルアーム試験です。NYHA（ニューヨーク心臓協会）クラスII以上の中等度以上の三尖弁逆流を有し、適用される基準に従って十分な治療を受けている患者を登録対象とした。収縮期肺動脈圧が60mmHg以上、三尖弁形成術の既往、TriClip装着を阻害する心血管植込み型電子機器を装着している患者は除外されました。参加者はTriClip三尖弁修復システムを用いてクリップベースのedge-to-edge修復技術を使用して治療を受けた。三尖弁逆流は、標準的な米国心エコー学会の等級分類を拡張した 5 クラスの等級分類（軽度、中等度、重度、巨大、奔流）を用いて評価された。有効性の主要評価項目は、大腿静脈穿刺時に三尖弁修復術を試みたすべての患者さんを対象に、術後30日目に三尖弁逆流の重症度が1グレード以上低下したこととし、35％をパフォーマンスゴールとしました。安全性の主要評価項目は、6ヵ月後の主要有害事象の複合であり、パフォーマンスゴールは39％でした。6ヵ月後のフォローアップに至らず、それまでのフォローアップで主要な有害事象が発生しなかった患者は、安全性の主要評価項目から除外された。本試験は登録を完了し、フォローアップが進行中であり、ClinicalTrials. gov（番号NCT03227757）に登録されている。 【FINDINGS】2017年8月1日から2018年11月29日までに85例（平均年齢77～8歳［SD 7～9］、女性56例［66％］）を登録し、トライクリップ植込みを成功させた。心エコー図データおよび画像診断が可能な83例中71例（86％）において、三尖弁逆流の重症度が30日時点で少なくとも1グレード低下していた。片側下限 97-5% 信頼限界は 76% であり，事前に規定したパフォーマンス目標である 35% を上回った（p<0-0001）．1名の患者が6ヵ月後のフォローアップまでに重大な有害事象を発症することなく退学したため、主要安全性エンドポイントの解析から除外された。6ヵ月後、84例中3例（4％）に主要な有害事象が発生し、事前に設定したパフォーマンスゴールである39％より低かった（p<0-0001）。72例中5例（7%）に単葉着床が発生した。周術期の死亡、手術への移行、デバイスの塞栓、心筋梗塞、脳卒中は発生しなかった。6ヵ月後、84例中4例（5％）に全死亡が発生した。 【解釈】TriClipシステムは安全で、三尖弁逆流を少なくとも1グレード減少させる効果があると思われる。この減少は、術後6ヶ月での有意な臨床的改善となる可能性がある。 第一人者の医師による解説 設定基準には合格　今後の長期成績および前向き試験結果が待たれる 清末 有宏 東京大学医学部附属病院循環器内科助教 MMJ.June 2020;16(3) 三尖弁閉鎖不全症（tricuspid regurgitation； TR）の所見は心臓超音波検査において日常的に遭遇する所見であり、近年は検査機器の発達にも伴い観察が容易となり、その流速を利用しての右室圧推定が行われることは医師国家試験レベルでも広く知られている。しかし逆にその病的意義あるいは治療介入効果の評価はしばしば困難である。 日本循環器学会「弁膜疾患の非薬物療法に関するガイドライン（2012年改訂版）」でも、外科的介入がクラス Iとなっているのは「高度 TRで、僧帽弁との同時初回手術としての三尖弁輪形成術」または「高度の1次性 TRで症状を伴う場合」のみとなっており、圧倒的に頻度が高い左心不全や心房細動などに続発する2次性（機能性）TRにおいては逆流が高度でも単独での三尖弁への外科的介入はクラス Iではない。 本論文で報告されたTRILUMINATE試験は、日本でも2017年に承認された経皮的僧帽弁接合不全修復システムのMitraClip®を三尖弁用に改良したTriClip®を用いて、中等度以上の三尖弁逆流を有 す る 患者85人 を 対象 に 経皮的三尖弁接合不全修復を行い、有効性と安全性を前向き多施設共同単群試験で検討している。 その結果、有効性に関して は、事前に規定した術後30日の心臓超音波検査上の三尖弁逆流重症度の1グレード以上改善達成率が 86％、片側97.5％信頼下限は76％であったため、 目標値（信頼下限35％以上）を達成したとの評価に至った。また安全性に関しては事前に規定した術後6カ月の主要有害事象の発現率が4％で、目標値（39％）を下回ったとの評価に至った。 今回の試験は単群試験であり、有効性・安全性の 目標値設定に関しては、同じ研究グループが2017 年に報告したMitraClip®を用いた高リスク患者に対する経皮的三尖弁接合不全修復の論文が引用されているが（1）、そちらを参照しても設定根拠ははっきりしなかった。手技詳細や超音波データの変化詳細などはむしろ2017年の論文に詳しく、自覚症状や予後の信頼できるサロゲートマーカーである 6分間歩行の改善も報告されている。技術的には、 当然ではあるが僧帽弁とは異なり三尖弁は三尖あるため、どの尖間のクリッピングを選択するかというのが1つ大きなポイントであるようだ。 いずれにせよ三尖弁への低侵襲単独介入が本技術により現実的になると思うが、その予後改善効果は上記 の積極的外科介入適応が現在までなかったため、真の有効性評価についてはランダム化対照試験によるハードエンドポイント改善効果判定を待たねばなるまい。 1. Nickenig G et al. Circulation. 2017;135(19):1802-1814.

Safety and efficacy of a self-expanding versus a balloon-expandable bioprosthesis for transcatheter aortic valve replacement in patients with symptomatic severe aortic stenosis: a randomised non-inferiority trial Lancet 2019 ;394 (10209):1619 -1628. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】経カテーテル大動脈弁置換術（TAVR）は、症候性重症大動脈弁狭窄症の高齢患者に対する好ましい治療選択肢である。利用可能なTAVRシステムの特性の違いは、臨床転帰に影響を与える可能性がある。TAVRを受ける患者において，自己拡張型ACURATE neo TAVRシステムとバルーン拡張型SAPIEN 3 TAVRシステムを，初期の安全性と有効性について比較した。 【方法】この無作為化非劣性試験において，症候性の高度大動脈狭窄症の治療で経大腿TAVRを受けており，手術リスクが高いと考えられる患者（75歳以上）をドイツ，オランダ，スイス，イギリスの20の三次心臓弁センターで募集した。参加者は、コンピュータベースの無作為並べ替えブロック方式により、ACURATE neoまたはSAPIEN 3による治療を受ける群に1対1で無作為に割り付けられ、試験施設と胸部外科学会予測死亡リスク（STS-PROM）カテゴリーにより層別化された。安全性と有効性の主要複合エンドポイントは、全死亡、あらゆる脳卒中、生命を脅かすまたは障害をもたらす出血、主要血管合併症、治療を必要とする冠動脈閉塞、急性腎障害（ステージ2または3）、弁関連症状または鬱血性心不全による再入院、再手術を必要とする弁関連機能不全、中程度または重度の人工弁逆流、手術後30日以内の人工弁狭窄で構成されました。エンドポイント評価者は治療割り付けに対してマスクされていた。ACURATE neo の SAPIEN 3 に対する非劣性は intention-to-treat 集団において、主要複合エンドポイントのリスク差マージンを 7-7% とし、片側 α を 0-05 とすることで評価されました。本試験はClinicalTrials. govに登録されており（番号NCT03011346）、継続中ですが募集はしていません。 【所見】2017年2月8日から2019年2月2日までに、最大5132人の患者をスクリーニングし、739人（平均年齢82-8歳［SD 4-1］、STS-PROMスコア中央値3-5％［IQR 2-6-5-0］）が登録されました。ACURATE neo群に割り付けられた372例中367例（99％）、SAPIEN 3群に割り付けられた367例中364例（99％）で30日の追跡調査が可能であった。30日以内に主要評価項目はACURATE neo群87例（24％）、SAPIEN 3群60例（16％）で発生し、ACURATE neoの非劣性は満たされなかった（絶対リスク差7-1％［95％信頼限界上12-0％］、P=0-42）。主要評価項目の二次解析では、SAPIEN 3デバイスのACURATE neoデバイスに対する優越性が示唆された（リスク差の95％CI：-1-3～-12-9、p=0-0156）。ACURATE neo群とSAPIEN 3群では，全死亡（9例［2％］ vs 3例［1％］），脳卒中（7例［2％］ vs 11例［3％］）の発生率は変わらなかったが，急性腎障害（11例［3％］ vs 3例［1％］），中度または重度の人工大動脈逆流（34例［9％］ vs 10例［3％］）はACURATE neo群に多く見られた．【解説】自己拡張型ACURATE neoを用いたTAVRは、バルーン拡張型SAPIEN 3デバイスと比較して、初期の安全性と臨床効果のアウトカムにおいて非劣性を満たさないことが示された。早期の安全性と有効性の複合エンドポイントは、異なるTAVRシステムの性能を識別するのに有用であった。 【FUNDING】Boston Scientific（アメリカ）。 第一人者の医師による解説 SAPIEN 3の安定性とACURATE neoの課題が明確に 小山 裕　岐阜ハートセンター心臓血管外科部長 MMJ.April 2020;16(2) 経カテーテル的大動脈弁置換術（TAVR）は、大動脈弁狭窄症に対する治療として、日本でも大きな役割を果たしている。バルーン拡張型弁である SAPIENは、外科手術不能・高リスク患者を無作為化したPARTNER Ⅰ試験から、その改良とともに手術低リスク患者に適応拡大したPARTNER III試験により外科手術に対する優位性が示されるまでになった。バルーン拡張型弁と自己拡張型弁の比較に関しては、バルーン拡張型弁の方が良好なデバ イス成功率を示したCHOICE試験、複合エンドポイントで同等な早期成績を示したSOLVE-TAVI試験がある。 本研究（SCOPE Ⅰ試験）は、欧州4カ国20施設 で75歳以上の手術リスクのある症候性大動脈弁狭 窄症患者739人（ 平均年齢82.8歳、STS-PROM スコア中央値3.5％）を経大腿動脈アプローチによるTAVRにおいて、新しい自己拡張型弁である ACURATE neo（日本未承認）群とバルーン拡張型弁であるSAPIEN 3群に無作為化し、早期安全性と臨床的有効性の非劣性を検証した。 治療目標比較 （intention to treat）において、ACURATE neo群 はSAPIEN 3群と比較し、1次安全性・有効性複合 エンドポイント（全死亡、脳卒中、重篤な出血、血管 合併症、治療を要する冠動脈閉塞、急性腎障害など）で非劣性を示せなかった（エンドポイント発生率： 24％ 対 16％；Pnoninferiority＝0.42）。また2次解 析で、急性腎障害、弁機能不全においてSAPIEN 3 の優位性が示唆された（Psuperiority＝0.0156）。心臓超音波評価 では、ACURATE neo群 はSAPIEN 3群と比較し、中等度以上の弁周囲逆流が多かったが（9.4％ 対 2.8％；P＜0.0001）、弁平均圧 較差は低く（中央値7 mmHg 対 11 mmHg；P＜ 0.0001）、有効弁口面積は大きかった（中央値1.73 cm2 対 1.47 cm2：P＜0.0001）。両群ともに全死亡、脳卒中、新規ペースメーカー植え込みの頻度は低く、良好な成績であった。 本研究では、日本未導入のACURATE neoが SAPIEN 3に対する非劣性を示せず、SAPIEN 3の安定した成績が示された一方で、ACURATE neo の課題も明らかになった。急性腎障害の発生は造影剤使用量や手技時間の影響を受けると考えられることから、手技や症例選択による改善の余地があり、 弁周囲逆流もデバイスの改良で軽減されうる。今回の結果では自己拡張型弁の方がより大きい有効弁口面積を得られることが示されており、体格の小さい日本人や狭小弁輪には、さらに改良された ACURATE neoの導入が期待される

Application of non-HDL cholesterol for population-based cardiovascular risk stratification: results from the Multinational Cardiovascular Risk Consortium Lancet 2019 ;394 (10215):2173 -2183. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】血中脂質濃度と心血管疾患の長期発症との関連性，および脂質低下療法と心血管疾患の転帰との関連性は不明である。我々は，血中非HDLコレステロール濃度の全領域に関連する心血管疾患リスクについて調査した。また，non-HDLコレステロールに関連する心血管疾患イベントの長期確率を推定する使いやすいツールを作成し，脂質低下治療によるリスク低減をモデル化した。 【方法】このリスク評価およびリスクモデル化研究では，欧州，オーストラリア，北米の19か国から得たMultinational Cardiovascular Risk Consortiumのデータを使用した。ベースライン時に心血管疾患の有病率がなく，心血管疾患の転帰に関する確実なデータが利用可能な個人を対象とした。動脈硬化性心血管病の主要複合エンドポイントは、冠動脈性心疾患イベントまたは虚血性脳卒中の発生と定義された。欧州ガイドラインの閾値に従った非HDLコレステロールのカテゴリーを用いて、年齢、性別、コホート、古典的な修正可能な心血管危険因子で調整した性特異的多変量解析が計算された。導出と検証のデザインにおいて，年齢，性，危険因子に依存する75歳までに心血管疾患イベントが発生する確率と，非HDLコレステロールが50％減少すると仮定した場合の関連するモデルリスク減少を推定するツールを作成した。 【調査結果】コンソーシアムのデータベースにおける44コホートの524 444人のうち，38コホートに属する398 846人（184 055 [48-7%] 女性；年齢の中央値 51-0 歳 [IQR 40-7-59-7] ）が同定された。派生コホートには199 415人（女性91 786人［48-4％］）、検証コホートには199 431人（女性92 269人［49-1％］）が含まれた。最大43～6年の追跡期間（中央値13～5年，IQR7～0～20～1）において，54 542件の心血管エンドポイントが発生した．発生率曲線解析では、非HDLコレステロールのカテゴリーが増えるにつれて、30年間の心血管疾患イベント率が徐々に高くなることが示された（女性では非HDLコレステロール＜2〜6mmol/Lの7〜7％から≧5〜7mmol/Lの33〜7％、男性では12〜8％から43〜6％、p＜0〜0001）。非HDLコレステロールが2-6 mmol/L未満を基準とした多変量調整Coxモデルでは、男女ともに非HDLコレステロール濃度と心血管疾患の関連性が増加した（非HDLコレステロール2-6～<3-7 mmol/Lのハザード比1-1、95% CI 1-0-1-3から、女性では5-7 mmol/L 以上の1-9、 1-6-2-2 、男性では 1-1, 1-0-1-3 から 2-3, 2-0-2-5 ）。このツールにより，non-HDLコレステロールに特異的な心血管疾患イベント確率の推定が可能となり，滑らかなキャリブレーション曲線解析と心血管疾患推定確率の二乗平均誤差が1％未満であることから，派生集団と検証集団の間の高い比較可能性が反映されていることが示された．非HDLコレステロール濃度の50％低下は、75歳までの心血管疾患イベントのリスク低下と関連し、このリスク低下は、コレステロール濃度の低下が早ければ早いほど大きくなった。我々は、個人の長期的なリスク評価と、早期の脂質低下介入の潜在的な利益のための簡単なツールを提供する。これらのデータは，一次予防戦略に関する医師と患者のコミュニケーションに有用であると考えられる。 【FUNDING】EU Framework Programme，UK Medical Research Council，German Centre for Cardiovascular Research． 第一人者の医師による解説 臨床医として高リスクの患者の素早い把握につながる指標を期待 山田 悟　北里大学北里研究所病院糖尿病センター長 MMJ.April 2020;16(2) 日本の「動脈硬化性疾患予防ガイドライン 2017 年版」では、LDLコレステロール（LDL-C）および中性脂肪（TG）が高いほど、またHDLコレステロール（HDL-C）が低いほど冠動脈疾患の発症頻度は高いとされ、non-HDL-Cについては、「食後採血の場合やTGが400mg/dL以上の時にはFriedwald式でLDL-Cを求めることができないため、LDL-Cの 代用として用いる」という扱いである。 一方、欧米のガイドラインでは、LDL-Cのほかに non-HDL-C測定がすでに推奨されていると著者らは本論文の緒言で述べている。本文では、そこまで明確にnon-HDL-CとLDL-Cの心血管リスクとして の意義を比較していないが、論文 appendixには両者の心血管疾患に対するハザード比が記載されている。全体ではほとんど差はないが、45歳未満で は若干 non-HDL-Cの方が優れているようであった（男性ハザード比：non-HDL-C ①100mg/dL未 満；1基準、②100～145mg/dL；1.4、③145 ～185mg/dL；1.9、④185～220mg/dL；3.0、 ⑤220mg/dL以上；4.2：LDL-C ①70mg/dL未 満；1基準、②70～115mg/dL；1.1、③115～ 155mg/dL；1.5、④155～190mg/dL；2.3、 ⑤190mg/dL以上；3.6）。 既存 の 研究も、冠動脈疾患 の予測因子 と し て LDL-Cよりnon-HDL-Cの方が優れる(1)。しかし、この既報が1番良い予測因子として推しているのはApoB（HDL以外のすべてのリポタンパク質に包含されるアポ蛋白）である。実際に欧州心臓病学会（ESC）／欧州動脈硬化学会（EAS）ガイドライン 2019をみると、やはりnon-HDL-CはLDL-Cの 代替とされている(2)。さらに、ガイドライン 2016 年版との新旧比較表は、ApoBもLDL-Cの代替として測定可能で、高 TG、糖尿病、肥満などの人では、non-HDL-Cより優先されるかもしれないと記載されている(2)。よって、今後、すぐにnon-HDL-Cが LDL-Cに取って代わるということはなかろう。 ただ、30年間の脂質異常症 による動脈硬化症の影響は10年間の脂質異常症の3倍ではないことから(3)、45歳未満での薬物療法の適応を検討するの にnon-HDL-Cが 有用 で ある可能性はある。 Friedwald式でLDLコレステロールを測定している施設では、新たな測定が不要となる点は、ApoB を越えたnon-HDL-Cのメリットであろう。 いずれにせよ、LDL-C、non-HDL-C、ApoBの心 血管リスクとしての差異は小さかろう。Lp（a）、 small dense LDLも含め、どれが最善の指標であるかはその道の研究者に委ね、いずれの指標を用いてもよいので高リスクの患者をいかに早く把握し、いかに早く（薬物）治療するかに臨床医はこだ わるべきだと私は思う。 1. Pischon T et al. Circulation. 2005;112(22):3375-3383. 2. Mach F et al. Eur Heart J. 2020;41(1):111-188. 3. Pencina MJ et al. Circulation. 2009;119(24):3078-3084.

Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial Lancet 2019; 394: 1519 -1529. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】糖尿病合併症を遅らせるためには、良好な血糖コントロールを持続させる早期の治療強化が不可欠である。Vildagliptin Efficacy in combination with metfoRmIn For early treatment of type 2 diabetes（VERIFY）は、新たに2型糖尿病と診断された患者を対象に、34か国254施設で行われた無作為化二重盲検並行群間試験である。試験は、2週間のスクリーニング検査、3週間のメトホルミン単剤でのランイン期間、5年間の治療期間からなり、さらに試験期間1、2、3に分割されました。対象は、登録前2年以内に2型糖尿病と診断され、中心静脈血糖値（HbA1c）が48〜58mmol/mol（6-5〜7-5％）、体格指数22〜40kg/m2の18〜70才の患者さんでした。患者さんは1：1の割合で、早期併用療法群と初期メトホルミン単剤療法群に、対話型応答技術システムを用いて、層別化なしの単純無作為化により、ランダムに割り付けられました。患者、治験責任医師、評価を行う臨床スタッフ、データ解析者は、治療割り付けについてマスクされていた。試験期間1では、メトホルミン（1日安定量1000mg、1500mg、2000mg）とビルダグリプチン（50mg）1日2回の早期併用療法、または標準治療のメトホルミン単独療法（1日安定量1000mg、1500mg、2000mg）およびプラセボ1日2回投与が患者さんに実施されました。初回治療でHbA1cを53mmol/mol（7-0％）以下に維持できなかった場合、13週間間隔で連続した2回の定期診察で確認され、メトホルミン単独療法群の患者にはプラセボの代わりにビルダグリプチン50mg1日2回投与が行われ、すべての患者が併用治療を受ける第2期試験に移行した。主要評価項目は、無作為化から初回治療失敗までの期間とし、期間1を通じて無作為化から13週間隔で2回連続した定期診察時にHbA1c測定値が53mmol/mol（7-0％）以上と定義されました。全解析セットには、少なくとも1つの無作為化された試験薬の投与を受け、少なくとも1つの無作為化後の有効性パラメータが評価された患者さんが含まれています。安全性解析セットには、無作為化された試験薬を少なくとも1回投与されたすべての患者さんが含まれます。本試験はClinicalTrials. gov、NCT01528254に登録されている。 【所見】試験登録は2012年3月30日に開始し、2014年4月10日に完了した。スクリーニングされた4524人のうち、2001人の適格者が早期併用療法群（n=998）または初期メトホルミン単剤療法群（n=1003）に無作為に割り付けられた。合計1598名（79-9％）の患者が5年間の研究を完了した。早期併用療法群811例（81-3％）、単剤療法群787例（78-5％）であった。第1期の初回治療失敗の発生率は、併用療法群429例（43-6％）、単剤療法群614例（62-1％）であった。単剤治療群で観察された治療失敗までの期間の中央値は36-1（IQR 15-3-未到達［NR］）カ月であり、早期併用療法を受けた患者の治療失敗までの期間の中央値は61-9（29-9-NR）カ月で試験期間を超えているとしか推定できない。5年間の試験期間中、早期併用療法群では単剤療法群と比較して初回治療失敗までの期間の相対リスクの有意な減少が認められました（ハザード比0-51［95％CI 0-45-0-58］、p＜0-0001）。いずれの治療法も安全で忍容性が高く、予期せぬ新たな安全性所見はなく、試験治療に関連する死亡例もなかった。 【解釈】新たに2型糖尿病と診断された患者に対して、ビルダグリプチン＋メトホルミン併用療法による早期介入は、現在の標準治療である初期メトホルミン単独療法と比較して長期的に大きく持続する利益をもたらす。【助成】ノバルティス。 第一人者の医師による解説 アジア人で効果高いDPP-4阻害薬　日本人の併用はより効果的な可能性 林 高則　医薬基盤・健康・栄養研究所臨床栄養研究部室長／窪田 直人　東京大学医学部附属病院病態栄養治療部准教授 MMJ.April 2020;16(2) 2型糖尿病の初期治療としてはメトホルミンの 使用が推奨されており、その後段階的に治療強化がなされるが、この治療強化はしばしば遅れ（臨床 的な惰性；clinical inertia）、推奨される血糖管理目標を達成できていない患者も多い。近年、初期からの併用療法がメトホルミン単剤療法より有用であるとの報告もあるが、長期の有用性や段階的な併用療法に対する優位性などについては十分なエビデンスがない。今回報告されたVERIFY試験は治療 歴のない2型糖尿病患者を対象に、メトホルミンとビルダグリプチンの早期併用療法による長期の血糖コントロール持続性や安全性について、メトホ ルミンによる単剤療法との比較を行った初めての研究である。 対象は新たに診断された2型糖尿病患者約2,000 人で、5年間の追跡が行われた。結果、早期併用群では単剤群と比較して、初期治療失敗までの期間の相対リスクが有意に低下した（ハザード比［HR］, 0.51）。本研究では初期治療失敗後に単剤群はビルダグリプチンを併用する2次治療に移行し、この2次治療失敗までの期間を副次項目として評価して いるが、注目すべきことに早期併用群では2次治療 失敗までの期間の相対リスクも有意に低下している（HR,0.74）。つまり単に2剤併用の有用性を示しているのではなく、早期より併用療法を行うことで長期間の良好な血糖コントロール維持が可能であることが示された。 　　 また、探索的項目として評価された心血管イベント発症も早期併用群において少ないことが示されたが、本研究は心血管イベント発症を評価するためにデザインされておらず、十分な検出力はなく、 結論を出すにはさらなる研究が必要である。 DPP-4阻害薬は非アジア人と比較してアジア人 で血糖低下効果が高いことが示されている(1)。本研究における東アジア地域でのサブ解析においても、早期併用群では初期治療失敗までの期間の相対リスクが大きく低下しており（HR, 0.37）、日本人でもメトホルミンとDPP-4阻害薬の早期併用療法はより効果的である可能性が期待される。 今回の結果は、2型糖尿病患者に対するメトホルミンとビルダグリプチンの早期併用療法は持続的な血糖コントロール達成のために有用であることを示している。ビルダグリプチン以外の薬剤での早期併用療法が同様の結果をもたらすかどうかは 興味深い点であり、現在進行中のGRADE研究(2) （メトホルミンにSU薬、DPP-4阻害薬、GLP-1受容体 アゴニスト、インスリンのいずれかを併用し、長期の有用性を検討）を含め今後さらなるエビデンス の蓄積が望まれる。 1. Kim YG, et al. Diabetologia. 2013; 56 (4) : 696-708. 2. Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2013; 36 (8) : 2254–2261.

Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding Lancet 2020 Feb 22;395(10224):565-574. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】2019年12月下旬、中国・武漢で原因不明の微生物によるウイルス性肺炎を呈した患者が報告された。その後、原因病原体として新規コロナウイルスが同定され、2019 novel coronavirus（2019-nCoV）と仮称された。2020年1月26日現在、2019-nCoV感染症は2000例以上確認されており、そのほとんどが武漢在住者または訪問者であり、ヒトからヒトへの感染が確認されている。 【方法】武漢の華南水産市場を訪問した9名の入院患者から採取した気管支肺胞洗浄液と培養分離株のサンプルについて次世代シーケンサーで解析を行った。これらの個体から2019-nCoVの完全および部分ゲノム配列が得られた。ウイルスコンティグをサンガーシークエンスで連結して全長ゲノムを得、末端領域はcDNA末端の迅速増幅で決定した。これらの2019-nCoVゲノムと他のコロナウイルスのゲノムの系統解析は、ウイルスの進化の歴史を決定し、その起源と思われるものを推測するのに役立てられた。ホモロジーモデリングにより、ウイルスの受容体結合の可能性を探った。 【調査結果】9人の患者から得られた2019-nCoVの10個のゲノム配列は、99-98％以上の配列同一性を示し、極めて類似していた。注目すべきは、2019-nCoVは、2018年に中国東部の舟山で採取された2つのコウモリ由来の重症急性呼吸器症候群（SARS）様コロナウイルス、bat-SL-CoVZC45およびbat-SL-CoVZXC21と近縁（88%の同一性）でしたが、SARS-CoV（約79%）およびMERS-CoV（約50%）より遠かったということです。系統解析の結果、2019-nCoVはベタコロナウイルス属のサルベコフイルス亜属に属し、最も近縁のbat-SL-CoVZC45およびbat-SL-CoVZXC21との枝長が比較的長く、SARS-CoVとは遺伝的に異なることが判明しました。注目すべきは、相同性モデリングにより、2019-nCoVは、いくつかの重要な残基でアミノ酸が異なるにもかかわらず、SARS-CoVと同様の受容体結合ドメイン構造を持っていることが明らかになった。 【解釈】2019-nCoVはSARS-CoVから十分に分岐し、新しいヒト感染性ベータコロナウイルスと見なされる。我々の系統解析は、コウモリがこのウイルスの本来の宿主である可能性を示唆しているが、武漢の海産物市場で売られている動物が、ヒトへのウイルス出現を促進する中間宿主である可能性もある。重要なのは、構造解析により、2019-nCoVがヒトのアンジオテンシン変換酵素2受容体に結合する可能性があることが示唆されたことである。本ウイルスの今後の進化、適応、拡散について早急に調査する必要がある。 【資金提供】中国国家重点研究開発計画、中国感染症制御・予防国家重点プロジェクト、中国科学院、山東第一医科大学 第一人者の医師による解説 ヒトのアンジオテンシン変換酵素2受容体に結合する可能性を示唆 下畑 享良　岐阜大学大学院医学系研究科脳神経内科学分野教授 MMJ.June 2020;16(3) 新型 コ ロ ナ ウ イ ル ス 感染症（COVID-19）は、 2019年12月に中国武漢で報告されて以来、世界 的にパンデミックとなった。本論文は中国疾病管 理予防センター（Centers for Disease Control and Prevention；CDC）が 論文発表前に公開し、 直ちに世界で共有されたものである。COVID-19 の病原体であるSARS-CoV-2のゲノム配列を系統 解析し、その由来と構造を検討している。 まず武漢の海鮮市場を訪 れ た8人 を 含 む9人 の入院患者の気管支肺胞洗浄液と咽頭拭い液からウイルス株を培養分離し、次世代シークエンサーを用いて解析している。9人から分離したSARSCoV-2のゲノム配列は類似し、99.98%以上の同一性があった。このことからこのウイルスは、生じてからの時間経過は短いことが示唆される。 次に、取得した完全ないし部分的なゲノムシーケンスを用いてウイルスコンティグ（ゲノム断片）を接続、完全長ゲノムを取得し、さらにcDNA末端 の増幅により末端領域を決定した。このウイルス ゲノムと他のコロナウイルスの系統解析を行い、 ウイルスの進化の歴史を決定し、起源を推測した。 結果として、SARS-CoV-2は、2018年に中国東部で収集された重症急性呼吸器症候群（SARS）類似の2つのコウモリ由来のコロナウイルス（bat-SLCoVZC45およびbat-SL-CoVZXC21）と88% の同一性があったが、SARS および中東呼吸器症 候群（MERS）の 病原体 で あるSARS-CoVおよびMERS-CoVとは、同一性 が そ れ ぞ れ 約79%、 約50%と低いことが判明した。つまりSARSや MERSの病原体よりもコウモリ由来コロナウイルスに近縁であるが、同一ではなく、おそらく海鮮市場で売られていた動物がコウモリから感染し、中間宿主となり、ゲノム配列が変化したものと推測された。実際に、この時期のコウモリは冬眠中で、 コウモリからヒトへの直接の感染は考えにくかった。また、ウイルスが感染する際に使用する受容体としては、SARS-CoVと同じアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体を用いることが分かった。 結論として、系統解析において、SARS-CoV-2は βコロナウイルス属サルベコウイルス亜属に分類 さ れ、最 も 近 い 近縁 のbat-SL-CoVZC45やbatSL-CoVZXC21のように比較的長い分枝長を持ち、 SARS-CoVやMERS-CoVとは異なっていた。また、 SARS-CoV-2がヒトのACE2受容体に結合できる可能性があることが示唆された。

A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster Lancet 2020 Feb 15;395(10223):514-523. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】中国湖北省武漢市で、新型コロナウイルスに関連した肺炎の集団発生が報告された。罹患した患者は、潜在的な感染源である地元のウェットマーケットと地理的に関連していた。本研究では，武漢訪問後に中国広東省深-市に帰国し，原因不明の肺炎を呈した家族集団の患者5名と，武漢に旅行していない追加家族1名の疫学，臨床，検査，放射線，微生物学的所見を報告する．これらの患者の遺伝子配列の系統解析を行った。 【FINDINGS】2020年1月10日から、2019年12月29日から2020年1月4日の間に深センから武漢に渡航した患者6人の家族を登録した。武漢に渡航した家族6人のうち、5人が新型コロナウイルスに感染していることが確認された。さらに、武漢に渡航していない家族1名が、家族4名と数日間接触した後、ウイルスに感染しました。武漢の市場や動物との接触はなかったが、2名は武漢の病院を受診したことがあった。家族5名（36-66歳）が感染後3-6日で発熱，上気道症状，下痢，あるいはこれらの複合症状を呈した．発症から6-10日後に当院（香港大学深-病院）を受診した。彼らと無症状の子供1人（10歳）には、放射線学的に地上の肺の混濁が見られた。高齢者（60歳以上）には，より多くの全身症状，広範なX線上の肺の地表面変化，リンパ球減少，血小板減少，CRPと乳酸脱水素酵素値の上昇がみられた．これら6人の患者の鼻咽頭または咽頭スワブは，ポイントオブケア多重RT-PCRによって既知の呼吸器系微生物に対して陰性であったが，5人の患者（成人4人と子供）はこの新規コロナウイルスの内部RNA依存RNAポリメラーゼおよび表面スパイク蛋白をコードする遺伝子に対してRT-PCR陽性であり，サンガー配列決定によって確認された．これら5名のRT-PCRアンプリコンと2名のフルゲノムの次世代シーケンサーによる系統解析の結果、このウイルスは中国のカブトコウモリに見られるコウモリ重症急性呼吸器症候群（SARS）関連コロナウイルスに最も近い新規コロナウイルスであることが判明した。 【解釈】我々の発見は、病院や家庭環境におけるこの新規コロナウイルスの人対人感染や、他の地域の旅行者の感染報告と一致するものである。 【資金提供】The Shaw Foundation Hong Kong, Michael Seak-Kan Tong, Respiratory Viral Research Foundation Limited, Hui Ming, Hui Hoy and Chow Sin Lan Charity Fund Limited, Marina Man-Wai Lee, the Hong Kong Hainan Commercial Association South China Microbiology Research Fund, Sanming Project of Medicine (Shenzhen) and High Level-Hospital Program (Guangdong Health Commission)を含む。） 第一人者の医師による解説 今でこそ常識だが　一家族のクラスター研究がもたらした大きな一歩 岩田 健太郎　神戸大学医学部附属病院感染症内科教授 /診療科長 MMJ.June 2020;16(3) 新しい感染症（新興感染症）が勃発したときは、 その感染症の正体を突き止めることが急務となる。それは漸近的に行われる。一足でカント的「物自体」を掴み取ることは不可能だ（もちろん、ずっと時間をかけても掴み取れないかもしれないのだが）。よって、研究者らは寄ってたかって、それも“急いで”真実に近づこうとする。感染症のアウトブレイク時は「研究しながら、対策する」という「急ぎの態度」が必要だ。ゆっくりと腰を落ち着けてやる研究とは性格を異にする。 本研究も、今からルックバックすると「なーんだ」という研究だ。しかし、本研究があったからこそ「なーんだ」なのである。すべての研究が先人の肩の上に乗っているとはよく言われるが、本研究のもたらした恩恵、すなわちSARS-CoV-2（論文発 表時は2019-nCoV）がヒト -ヒト感染を起こすという、現在では誰でも知っている「常識」を初めて看破した。その過程をここで追体験したい。 本研究は2019年12月29日から翌年1月4日 に広東省深圳市から湖北省武漢まで旅行した家族 6人を調査した。そのうち５人が新型コロナウイルスに感染し、香港大学深圳病院を受診。1月1日 に1人が熱と下痢を発症し、その後他の家族も発症した。4人は症状があったが、10歳の子は無症状だった。しかし、胸部 CTではすりガラス陰影が認められた。新型コロナウイルス感染はRT-PCR法で確定診断された。さらに武漢に行かなかった別の家族1人も同じ感染症に罹患し、RT-PCR法で診断が確定した。 聞き取り調査により、当初感染源と目された海鮮市場や動物との接触は否定された。武漢で接触した親戚にも発熱や咳が認められた。また、そうした親戚の中には肺炎として12月29日に武漢の病院を受診し、別の親戚が付き添っていた。武漢に行かなかった家族の感染が判明した事実も合わせ、 ヒト─ヒト感染があったことが示唆された。その後 ウイルスの全ゲノムシークエンシングが行われ、 遺伝子情報を用いた系統樹が作成された。リニエイジ Bのベータコロナウイルスに典型的な配列が RNAポリメラーゼ、スパイク蛋白、全ゲノムから見いだされた。患者2と患者5の全ゲノムはほぼ同じで、違いは塩基2つ分だけであった。 5月中旬でも 世界中で 猛威 を ふ る っ て い る COVID-19。私の周りでも院内外のアウトブレイクが起きている。アウトブレイクは巨大な対策を要し、それは担当者にとって苦痛以外の何物でもない。しかし、そこから得る新たな学びもある。まだ まだ分からないことの多いCOVID-19。学びを重ね、 理解を深め、少しでも近づき続けたいと考えながら本論文も読み直した。

Public-access defibrillation and neurological outcomes in patients with out-of-hospital cardiac arrest in Japan: a population-based cohort study Lancet 2019 Dec 21;394(10216):2255-2262. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】緊急医療サービス（EMS）要員が到着する前に院外心停止（OHCA）を起こし、ショック状態の心拍動を起こしていた患者では、公衆アクセスによる除細動の80％以上が自然循環の持続的な回復をもたらさない。このような患者の神経学的転帰と生存率は評価されていない。我々は，このような患者の神経学的状態と生存成績を評価することを目的とした。 ［METHODS]本研究は，2005年1月1日から2015年12月31日までの間に日本でOHCAを発症した1人の患者（1Zs_2008 ain ainakersZs_2008299 ainakersZs_2008 ainakers784）を対象とした，全国の人口ベースのプロスペクティブな登録簿から得られたコホート研究のレトロスペクティブ解析である。主要転帰はOHCA後30日目の良好な神経学的転帰（Cerebral Performance Category of 1または2）であり，副次的転帰はOHCA後30日目の生存率であった．本研究は、University Hospital Medical Information Network Clinical Trials Registry, UMIN000009918に登録されています。 【FINDINGS】我々は、傍観者から心肺蘇生法を受けた28人の傍観者立会型OHCAとショック性心拍数を持つ28人の患者を同定しました。このうち，2242人（8-0％）の患者はCPR＋公衆アクセス除細動で自然循環の回復が得られず，25人（89-5％）の患者は救急隊到着前にCPRのみで自然循環の回復が得られなかった．好ましい神経学的転帰を示した患者の割合は、パブリックアクセス除細動を受けた患者の方が受けなかった患者よりも有意に高かった（845［37-7％］対5676［22-6％］；傾向スコアマッチング後の調整オッズ比［OR］、1-45［95％CI 1-24-1-69］、p＜0-0001）。OHCA後30日目に生存した患者の割合も、パブリックアクセス除細動を受けた患者の方が受けなかった患者よりも有意に高かった（987［44-0％］ vs 7976［31-8％］；傾向スコアマッチング後の調整済みオッズ比［OR］、1-31［95％ CI 1-13-1-52］、p<0-0001）。 ［INTERPRETATION]本知見は、パブリックアクセス除細動の利点、およびコミュニティにおける自動体外式除細動器のアクセス性と利用可能性の向上を支持するものである。 第一人者の医師による解説 AEDを用いた市民へのCPR教育活動推進の意義付けとなる成果 中島 啓裕／安田 聡（副院長・部門長） 国立循環器病センター心臓血管内科冠疾患科・心臓血管系集中治療科 MMJ.June 2020;16(3) 近年、市民による自動体外式除細動器（AED）使用が心室細動（VF）による院外心停止患者の蘇生率向上に有効である可能性が報告された（1）。日本では約60万台のAEDが設置されている。各団体のAED普及啓発活動にもかかわらず、市民によるAED除細動実施率は5％程度と低い。 市民によるAED除細動患者の約80％は救急隊現場到着時点では心停止が持続していることから、AEDを運び込むまでの心肺蘇生（CPR）中断や救急通報の遅れなどのデメリットが除細動不成功例の予後に与える影響を明らかにすれば、より適正なAED使用を推奨できると考えられる。しかしながら、ガイドラインによりAED使用が強く推奨されている現代において、AED使用群と未使用群で予後を比較する無作為化対照試験の実施は困難である。 そこで、本研究では日本の総務省消防庁によるウツタイン様式救急蘇生統計データを活用した。救急隊現場到着時点のVF持続患者を対象に、事前に市民がAEDを用いてCPRを実施した患者とAED なしのCPRを実施した患者の予後が比較された。 2005～15年に日本全国で発生した1,299,784 人の院外心停止患者から、市民による目撃があり CPRが実施されたVF心停止患者28,019人のうち、救急隊現場到着時点の心停止持続患者27,329 人（CPR＋ AED併用群 2 ,242 人 、CPR単独群 25,087人）を解析した。 背景因子を傾向スコアで調整したところ、CPR＋ AED併用群はCPR単独群 と比較して、発症から救急隊覚知までに中央値1分の遅れ（2分 対 1分：P＜0.0001）を認めたものの、 主要評価項目である30日後の神経学的転帰良好な割合は有意に高値であった（38％ 対 23％：調整 オッズ比 , 1.45； 95％ CI, 1.24～1.69：P＜ 0.0001）。さらに、救急通報時から救急隊現着までにかかった時間（中央値8分［四分位範囲6～10 分］）別の感度分析でも同様の結果が得られた。 本研究では、AEDによる除細動実施で心拍再開 （AEDの主要効果）を得られなかった患者においても、AEDが神経学的予後を改善させうることが示された。AEDの音声ガイダンスなどがCPRの質の改善に寄与していた可能性が示唆された。本結果は救急通報～救急隊現着までの時間に依存しないことから、日本全国において一般化されるものであり、市民に対するAEDを用いたCPR教育活動を推進していく意義付けとなるものと考える。 一般市民のAED使用は、たとえ救急隊の現場到着までに患者の自己心拍再開を得られなかったとしても、 その後の患者の良好な予後につながるという点が本研究からのメッセージである。 1. Kitamura T et al. N Engl J Med. 2016;375(17):1649-1659.

Obeticholic acid for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: interim analysis from a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial Lancet 2019 Dec 14;394(10215):2184-2196. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】 非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は、肝硬変に至ることもある一般的な慢性肝疾患の一種である。ファルネソイドX受容体アゴニストであるオベチコール酸は、NASHの組織学的特徴を改善することが示されている。ここでは、NASHに対するオベチコール酸の進行中の第3相試験の予定された中間解析の結果を報告する。 【方法】この多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、明確なNASH、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）活性スコアが4以上、線維化ステージF2-F3、または少なくとも1つの合併症を伴うF1の成人患者を、対話的ウェブ応答システムを用いて1：1：1で、プラセボ、オベチコール酸10mg、オベチコール酸25mgを毎日内服するようランダムに割り当てた。肝硬変、他の慢性肝疾患、高アルコール摂取、または交絡条件が存在する患者は除外された。18ヶ月目の中間解析における主要評価項目は、NASHの悪化を伴わない線維化の改善（1ステージ以上）、または線維化の悪化を伴わないNASHの消失とし、いずれかの主要評価項目を満たした場合に試験成功したと判断されました。主要解析は、線維化ステージF2-F3の患者様で、少なくとも1回の治療を受け、事前に指定された中間解析のカットオフ日までに18ヵ月目の診察に到達した、または到達する見込みの患者様を対象に、intention to treatで実施されました。また、本試験では、NASHおよび線維化の他の組織学的および生化学的マーカー、ならびに安全性についても評価しました。本試験は、ClinicalTrials. gov、NCT02548351、EudraCT、20150-025601-6に登録され、進行中である。 【所見】2015年12月9日から2018年10月26日の間に、線維化ステージF1～F3の患者1968名が登録され、少なくとも1回の試験治療を受け、線維化ステージF2～F3の患者931名が主要解析に含まれた（プラセボ群311名、オベチコール酸10mg群312名、オベチコール酸25mg群308名）。線維化改善エンドポイントは、プラセボ群37名（12％）、オベチコール酸10mg群55名（18％）、オベチコール酸25mg群71名（23％）が達成した（p=0-0002）。NASH消失のエンドポイントは達成されなかった（プラセボ群25例［8％］、オベチコール酸10mg群35例［11％］［p＝0-18］、オベチコール酸25mg群36例［12％］［p＝0-13］）。安全性集団（線維化ステージF1～F3の患者1968名）において、最も多く見られた有害事象はそう痒症（プラセボ群123例［19％］、オベチコール酸10mg群183例［28％］、オベチコール酸25mg群336例［51％］）で、発現頻度は概ね軽度から中等度であり、重症度は低かったです。全体的な安全性プロファイルはこれまでの試験と同様であり、重篤な有害事象の発生率は治療群間で同様でした（プラセボ群75例［11％］、オベチコール酸10mg群72例［11％］、オベチコール酸25mg群93例［14％］）。 【解釈】オベチコール酸25mgはNASH患者の線維化およびNASH疾患活性の主要成分を著しく改善させました。この予定された中間解析の結果は、臨床的に有意な組織学的改善を示しており、臨床的有用性を予測する合理的な可能性を持っています。本試験は臨床転帰を評価するために継続中である。 第一人者の医師による解説 脂肪肝炎の組織学的治癒の改善は達成せず　搔痒による忍容性の懸念も 中島 淳　横浜市立大学大学院医学研究科肝胆膵消化器病学教室主任教授 MMJ.August 2020;16(4) 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は飲酒習慣のない脂肪肝で、日本でも食生活の欧米化に伴い2000 万人以上の患者がいる。NAFLDの約25％は慢性進行性の肝炎である非アルコール性脂肪肝炎（NASH）になり、その後肝硬変や肝がんに進展する。また、欧米の調査ではNAFLDの死因トップは心血管イベントである。NASHに適応のある薬剤は世界的にまだ1つもなく、多くの開発治験がなされてきたがそのハードルは高い。最近では線維化抑制薬セロンセルチブの第3 相国際臨床試験が日本も含めて行われたが主要評価項目の達成に至らなかった。 本論文は、肝臓の核内受容体FXRの作動薬であるオベチコール酸のNASHに対する有用性を評価するために、20カ国332施設で実施された無作為化プラセボ対照第3相試験（REGENERATE）の中間解析結果の報告である。REGENERATE試験では、線維化ステージ1 ～ 3のNASH患者1,968人をプラセボ群、オベチコール酸10 mg群、25 mg群に無作為化し、1年半の投与後に肝生検が行われ評価された。 その結果、2つの主要評価項目のうちの1つである脂肪肝炎の悪化なき線維化の1ステージの有意な組織学的改善を25mg群でのみ達成したが（プラセボ群12％ 対 25mg群23％）、もう1つの主要評価項目である脂肪肝炎の組織学的治癒（NASH resolution）は達成しなかった。重篤な有害事象は認められなかった。 主要評価項目の1つを満たしたことから米国では本剤の承認申請が行われている。確かに米国では近々FDAがオベチコール酸の早期承認を行うと報道されているが、問題もある。まず一番の問題は対プラセボでの治療効果が非常に低いことである。線維化に対して10 mgは無効で、25mgでのみ有効であったが、そのレスポンダーは23％にとどまった。しかもNASHの病理学的治癒は達成されてない。このようなパワーでは果たして今後投与を継続して4年後にハードエンドポイントであるイベント低減を達成できるだろうか。 また、薬剤独自の有害事象として痒みとLDLコレステロールの上昇が懸念されている。前者は本試験の25mgにおいて軽症～重症の搔痒を51％に認めた（プラセボ群19％）ことから忍容性が心配であろう。LDLコレステロールの上昇は25mg 群で17％（プラセボ群7％）に認めたが、これは本疾患の欧米での死因トップが心血管イベントであることを考慮すると問題かもしれない。非常に残念なことは、日本においてオベチコール酸の開発は第2相試験までで中断され、今回のグローバル試験に日本は参加できなかった点であり、当分NASHの新薬は国内で承認されることはなさそうである。

Resmetirom (MGL-3196) for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial Lancet 2019 Nov 30;394(10213):2012-2024. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】 非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は、肝脂肪沈着、炎症、肝細胞障害、進行性肝線維化を特徴とする。Resmetirom（MGL-3196）は、肝臓指向性、経口活性、選択的甲状腺ホルモン受容体βアゴニストで、肝脂肪代謝を増加させ、脂肪毒性を低下させることによりNASHを改善するよう設計されています。 【方法】MGL-3196-05は、米国内の25施設で36週間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験が実施されました。生検でNASH（線維化ステージ1～3）が確認され、MRI-proton density fat fraction（MRI-PDFF）により評価したベースライン時の肝脂肪率が10％以上の成人が適格とされました。患者は、コンピュータベースのシステムにより、resmetirom 80 mgまたはマッチングプラセボを1日1回経口投与するよう2対1に無作為に割り付けられた。12週目と36週目に肝脂肪を連続測定し、36週目に2回目の肝生検を行った。主要評価項目は、ベースラインと12週目のMRI-PDFFを測定した患者において、12週目にプラセボと比較してMRI-PDFFで評価した肝脂肪の相対変化としました。本試験は ClinicalTrials. gov（NCT02912260） に登録されている。 【所見】米国内の18施設で348名の患者がスクリーニングされ、84名がレスメチロムに、41名がプラセボにランダムに割り付 けられた。12週目（レスメチロム：-32-9％、プラセボ：-10-4％、最小二乗平均差：-22-5％、95％CI：-32-9～-12-2、p＜0-0001）および36週目（レスメチロム：-37-3％、プラセボ：-8-5、34：-8％、42-0～-15-7、p＜0-0001）においてプラセボ：78名と比較して肝臓脂肪の相対低下が認められ、レスメトロム：74名およびプラセボ：38名では肝臓脂肪が低下していました。有害事象は、ほとんどが軽度または中等度であり、レスメチロムで一過性の軽い下痢と吐き気の発生率が高かったことを除いて、群間でバランスがとれていた。 【解釈】レスメチロム投与により、NASH患者において12週間および36週間の投与後に肝脂肪の有意な減少が認められた。レスメチロムのさらなる研究により、組織学的効果と非侵襲的マーカーや画像診断の変化との関連を記録する可能性があり、より多くのNASH患者におけるレスメチロムの安全性と有効性を評価することができます。 【資金提供】マドリガル・ファーマスーティカルズ 第一人者の医師による解説 開発進むNASH治療薬　線維化改善作用に関しては進行中の第３相試験で検証 中原 隆志（診療准教授）／茶山 一彰（教授） 広島大学大学院医系科学研究科消化器･代謝内科学 MMJ.August 2020;16(4) 現在、世界的に非アルコール性脂肪肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis；NASH）が急増し、社会問題化している。NASHの多くはメタボリック症候群を背景に発症するが、さまざまなホルモン分泌異常も病態に関与する（1） 。健常人と比較し、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）では甲状腺機能低下症が有意に多く（21％ 対 10％）（2） 、さらにNASHではNAFLDよりも甲状腺機能低下症が高頻度にみられる（3）。 本論文は、肝細胞に高発現する甲状腺ホルモン受容体β（THR-β）に対する特異的アゴニストであるレスメチロム（resmetirom）の有効性と安全性の評価を目的に、米国25施設で実施された無作為化プラセボ対照第2 相試験の報告である。対象はベースライン時の肝脂肪率が10％以上のNASH患者125 人で、生検でNASH（ 線維化：stage 1～ 3）が確認され、MRIプロトン密度脂肪画分測定法（MRI-PDFF）により肝臓に10％以上の脂肪化が認められた患者であった。患者はレスメチロム（80mg）もしくはプラセボを1日1回経口投与する群に2対1の比で無作為に割り付けられた。12週時と36週時に肝臓の脂肪が測定され、36週時には2回目の肝生検が実施された。 その結果、12、36週時の肝脂肪率のベースラインからの低下度はレスメチロム群の方がプラセボ群よりも大きく、両群間の最小二乗平均差は12週時で－ 25 .5 ％（P＜ 0 .0001）、36 週時で－28 .8％（P＜0 .0001）であった。また、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の低下、低比重リポ蛋白（LDL）コレステロール、中性脂肪（TG）、リポ蛋白の低下や線維化マーカーや肝細胞の風船化（ballooning）と相関するサイトケラチン（CK）-18の低下を認め、36週時のNAFLD活動性スコアの改善を認めた。忍容性も良好であった。有害事象の多くは軽度～中等度で、一過性の軽度下痢および悪心の発現率がレスメチロム群で高かった以外は2群間にほとんど差はなかった。 一方、NASHの予後は、肝脂肪化ではなく、肝線維化によって規定されることが明らかとなっている。本研究では直接的な線維化の評価がされておらず、また肝細胞におけるTHR-βの発現量も評価されていない。線維化改善作用に関しては現在進行中のstage F2 ～ F3の線維症を有するNASH患者を対象とした第3相試験（MAESTRO-NASH試験）で検証されることとなる。 1. Takahashi H. Nihon Rinsho. 2019;77: 884-888. 2. Pagadala MR et al. Dig Dis Sci. 2012;57(2):528-534. 3. Carulli L et al. Intern Emerg Med. 2013;8(4):297-305.

Accelerated surgery versus standard care in hip fracture (HIP ATTACK): an international, randomised, controlled trial Lancet 2020 Feb 29;395(10225):698-708. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】観察研究では、股関節骨折患者において、手術の迅速化は転帰の改善と関連することが示唆されている。HIP ATTACK試験では、手術の迅速化が死亡率や重大な合併症を減らすかどうかを評価した。 【方法】HIP ATTACK試験は、17か国69病院で行われた国際無作為化対照試験である。手術が必要な45歳以上の股関節骨折の患者を対象とした。研究担当者は、中央コンピューター無作為化システムにより、無作為にブロックサイズを変えながら、患者を加速手術（診断後6時間以内に手術の目標）または標準治療のいずれかに無作為に割り付けた（1対1）。主要アウトカムは、無作為化後90日目における死亡率と主要合併症（死亡率、非致死的心筋梗塞、脳卒中、静脈血栓塞栓症、敗血症、肺炎、生命を脅かす出血、大出血）の複合であった。患者、医療従事者、および試験スタッフは治療割り付けを認識していたが、転帰判定者は治療割り付けをマスクされた状態で行われた。患者は intention-to-treat の原則に従って分析された。本研究はClinicalTrials. gov（NCT02027896）に登録されている。 【所見】2014年3月14日から2019年5月24日までに、27701人の患者がスクリーニングされ、そのうち7780人が適格であった。このうち2970人が登録され、加速手術（n=1487）または標準治療（n=1483）を受けるよう無作為に割り付けられた。股関節骨折の診断から手術までの時間の中央値は、加速手術群で6時間（IQR4-9）、標準治療群で24時間（10-42）であった（p＜0-0001）。加速手術に割り付けられた140人（9%）と標準ケアに割り付けられた154人（10%）が死亡し，ハザード比（HR）は0～91（95%CI 0～72～1～14），絶対リスク減少（ARR）は1%（-1～3，p＝0～40）であった．主要合併症は、加速手術に割り付けられた321人（22％）と標準治療に割り付けられた331人（22％）に発生し、HRは0-97（0-83～1-13）、ARRは1％（-2～4、p＝0-71）であった。 【解釈】股関節骨折の患者では、加速手術は標準治療に比べて死亡率や主要合併症を複合したリスクを有意には下げなかった【財源】カナダ保健研究機構（Canadian Institutes of Health Research. 第一人者の医師による解説 6時間以内の手術は有用だが　24時間以内の手術なら問題ないという解釈も可能 田島 康介　藤田医科大学病院救急科教授 MMJ.June 2020;16(3) 大腿骨近位部骨折は全世界で年間150万人以上の高齢者が受傷し、早期手術、早期離床を目指すことで合併症や日常生活動作（ADL）および生命予後を改善することが数多く報告されており（1）,（2）、欧米では入院後24～48時間以内に手術を提供することが標準的治療となっている。日本では日本整形外科学会の2013年度調査によると手術までの平均待機日数は4.4日であるが、早期に手術を行う施設が昨今増加している。 このような背景から、著者らは、超早期手術により患者の疼痛や安静をより早期に解除することが 合併症や死亡率の改善につながるかどうかを検討するため、欧米・アジア（日本を含まない）など17 カ国69施設で無作為化対照試験（HIP ATTACK）を実施した。45歳以上で転倒などの低エネルギーによる外傷で受傷した患者を対象とし、登録患者 2,970人が超早期群（診断後6時間以内に手術）と 標準治療群に無作為に割り付けられた。患者背景、 既往歴、内服歴、社会歴などに差はなかった。 手術 90日後の超早期群と標準治療群の比較において、主要評価項目である死亡率（9％ 対 10％［標準］） および複数の重大合併症発生率（22％ 対 22％） に関して有意差はなく、副次評価項目である心筋梗塞（6％ 対 5％）、心不全（2％ 対 2％）、静脈血栓塞栓症（肺塞栓症、深部静脈血栓症）（1％ 対 1％）、 大出血（6％ 対 5％）、敗血症（5％ 対 5％）のいずれも有意差はなかった。しかし、敗血症以外の感染症（11％ 対 14％；P＝0.032）、脳卒中（＜1％ 対 1％；P＝0.047）、せん妄（9％ 対 12％；P＝ 0.0089）は超早期群で有意に発生率が低かった。 既報では72、48、24時間と手術待機時間が短いほどさまざまな合併症が減少するとされ、生命予後にも医療経済的にも有利とされている1。超早期手術は術前検査が不十分であるとの指摘もあるが、今回の試験では各パラメータに差はなかった。骨折を受傷した患者は手術まで床上安静を強いられ疼痛からも解除されないことを考えると、むしろせん妄の発生率が低下するなど超早期手術は安全かつ有用であるとも言える。 日本の現状として、予定手術でうまった手術室の予定を調整して超早期手術を提供することは困難な施設が多いであろう。また、死亡率と合併症発生率に有意差がなかったことは、逆に超早期手術を行わず24時間以内に手術が行えれば問題ないという解釈も成り立つ。最後に、本試験の術後90日 死亡率（9～10％）は日本の標準的な報告よりも高いことを言及しておきたい。 1. Simunovic N et al. CMAJ. 2010;182(15):1609-1616. 2. Nyholm AM et al. J Bone Joint Surg Am. 2015;97(16):1333-1339.