「DPP-4阻害薬」の記事一覧

Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors and the Risk for Diabetic Ketoacidosis : A Multicenter Cohort Study Ann Intern Med. 2020 Sep 15;173(6):417-425. doi: 10.7326/M20-0289. Epub 2020 Jul 28. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約 【背景】ナトリウム・グルコース共役輸送体2（SGLT2）阻害薬によって糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）のリスクが上昇する可能性がある。 【目的】SGLT2阻害薬によって、ジペプチジルペプチダーゼ4（DPP-4）阻害薬と比較して、2型糖尿病患者のDKAリスクが上昇するかを評価すること。 【デザイン】住民対象コホート研究；2013年から2018年の間のprevalent new-user design（ClinicalTrials.gov、NCT04017221）。 【設定】カナダ7地域と英国の電子医療記録データベース。 【患者】time-conditional傾向スコアを用いて、SGLT2阻害薬新規使用者20万8757例をDPP-4阻害薬使用者20万8757例とマッチングさせた。 【評価項目】コックス比例ハザードモデルで、DPP-4阻害薬使用者と比較したSGLT2阻害薬使用者のDKAの施設ごとのハザード比と95％CIを推定し、ランダム効果モデルを用いて統合した。二次解析では、分子、年齢、性別およびインスリン投与歴で層別化した。 【結果】全体で、37万454人・年の追跡で、521例がDKAの診断を受けた（1000人年当たりの発生率1.40、95％CI 1.29-1.53）。SGLT2阻害薬によってDPP-4阻害薬と比較してDKAリスクが上昇した（発生率2.03、CI 1.83 to 2.25、0.75、CI 0.63-0.89、ハザード比2.85、CI 1.99-4.08）。分子固有のハザード比は、ダパグリフロジン1.86（CI 1.11-3.10）、エンパグリフロジン2.52（CI 1.23-5.14）、カナグリフロジン3.58（CI 2.13-6.03）であった。この関連は年齢および性別では修正されず、インスリン投与歴があるとリスクが低下すると思われた。 【欠点】測定できない交絡因子がある点、患者の大多数の臨床検査データがない点、分子別の解析を実施した施設が少ない点。 【結論】SGLT2阻害薬でDKAリスクが約3倍になり、分子別の解析からクラス効果が示唆された。 第一人者の医師による解説 DPP-4阻害薬に比べ約３倍の発症リスク　インスリンの存在がカギ 関根 信夫　JCHO東京新宿メディカルセンター院長 MMJ. April 2021;17(2):49 腎近位尿細管でのブドウ糖再吸収抑制により尿糖排泄を促すという、一見シンプルな機序により血糖降下作用を発揮するSGLT2阻害薬は、近年、心血管イベントをはじめとする合併症予防における優位性（1）から注目され、その使用が劇的に増加している。SGLT2阻害薬は血糖改善・体重減少作用に加え、心不全の発症・入院を減少させ、腎症の進展抑止に寄与する。米国糖尿病学会（ADA）により、特に心血管疾患・心不全・腎症合併例における積極的使用が推奨されている（2）。一方、副作用については尿路・性器感染症のリスク上昇が明らかであるが、代謝面で注目されたのが糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）の発症である。その機序としてはインスリン欠乏や脱水などを基盤にケトン体産生が増加することが想定されている。特筆すべきは、比較的低い血糖レベルでもDKAを生じうることであり（“正常血糖糖尿病性ケトアシドーシス”とも言われる）、極端な糖質制限によるリスクにも注意しなければならない。 本研究はカナダと英国のプライマリケア・データベースを活用したコホート研究であり、2013年1月～18年6月にSGLT2阻害薬を新規に処方された患者、またはDPP-4阻害薬投与を受けている患者を対象に、各薬剤群208,757人という大規模レベルでDKA発症について後ろ向きに比較検討したものである。結果、期間中521人（発症率比1.40人 /1,000人・年）がDKAを発症し入院した。このうちSGLT2阻害薬群ではDPP-4阻害薬群に比べ有意なDKA発症増加が認められた（発症率比2.03対0.75/1,000人・年；ハザード比［HR］2.85）。SGLT2阻害薬の薬剤別HRは、ダパグリフロジン1.86、エンパグリフロジン2.52、カナグリフロジン3.58と、基本的にはクラスエフェクトと考えられるものの、カナグリフロジンのリスクが最も高かった。同薬のSGLT2選択性が比較的低いことが理由として推察されるものの、結論を出すには慎重であるべきである。 なお、SGLT2阻害薬は１型糖尿病でのインスリンへの併用が保険適用となったが、DKA発症リスクが極めて高い１型糖尿病では、なお一層の注意が必要である。本研究でもあらかじめインスリンを投与された患者ではDKA発症リスクが低いという結果が得られており、ポイントはインスリンの“存在”と想定される。すなわち、１型糖尿病においては十分量のインスリンが投与されていること、２型糖尿病ではインスリン療法が行われているか、内因性インスリン分泌が十分あることが、DKA発症リスクを軽減することにつながるものと考えられる。 1. Zelniker TA, et al. Lancet. 2019;393(10166):31-39. 2. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2021;44(Suppl 1):S111-S124.

Once-Weekly Insulin for Type 2 Diabetes without Previous Insulin Treatment N Engl J Med. 2020 Nov 26;383(22):2107-2116. doi: 10.1056/NEJMoa2022474. Epub 2020 Sep 22. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約 【背景】2型糖尿病患者の基礎インスリン注射の頻度を減らすことで、患者が治療を受け入れ、アドヒアランスが高まると考えられている。insulin icodecは、糖尿病治療用に週1回投与で設計された開発中の基礎インスリンアナログである。 【方法】ジぺプチジルペプチダーゼ4阻害薬併用の有無を問わず、メトホルミン服用下で血糖制御不良（糖化ヘモグロビン［HbA1c］値7.0-9.5％）で長期インスリン療法歴がない2型糖尿病患者を対象に、insulin icodec週1回投与の有効性と安全性をインスリングラルギンU100の1日1回投与と比較する26週間の第II相無作為化二重盲検ダブルダミー試験を実施した。主要評価項目は、HbA1c値のベースラインから26週時までの変化量とした。このほか、低血糖発作、インスリンによる有害事象などの安全性評価項目を評価した。 【結果】計247例をicodecとグラルギンに（1対1の割合で）無作為に割り付けた。両群のベースラインの患者背景はほぼ同じであり、平均HbA1c値はicodec群8.09％、グラルギン群7.96％であった。HbA1c値ベースラインからの推定平均変化量は、icodec群－1.33％ポイント、グラルギン群－1.15％ポイントであった。26週時の推定平均値がそれぞれ6.69％、6.87％であり、ベースラインからの変化量の推定群間差は－0.18％ポイント（95％CI －0.38～0.02、P＝0.08）であった。重症度レベル2（血糖値54mg/dL未満）またはレベル3（重度の認知機能低下）の低血糖発現率は低かった（icodec群1人年当たり0.53件、グラルギン群0.46件、推定率比1.09、95％CI 0.45～2.65）。インスリンによる重要な有害事象に群間差はなく、過敏症率および注射部位反応率が低かった。ほとんどの有害事象が軽度で、重試験薬によると思われる重篤なイベントはなかった。 【結論】2型糖尿病患者に用いるinsulin icodec週1回投与は、インスリングラルギンU100の1日1回投与とほぼ同等の有効性および安全性が示された。 第一人者の医師による解説 患者の治療負担軽減を期待　遷延性低血糖を生じないかなど今後の研究結果の注視必要 林 哲範 北里大学医学部臨床検査診断学・診療講師 MMJ. April 2021;17(2):50 基礎インスリンの注射頻度が減ることによって2型糖尿病患者の治療の受け入れやアドヒアランスが改善し、さらに良好な血糖管理も得られる可能性がある。今回報告された試験は、長期インスリン治療歴がなく、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害薬の併用下・非併用でメトホルミンを服用中だが血糖コントロール不良（HbA1c7.0～9.5％）の2型糖尿病患者を対象に、週1回投与型の新規インスリンとして開発中のインスリンアイコデク（insulin icodec）の有効性と安全性を1日1回のインスリングラルギンU100を対照として比較検討することを目的に、26週間の無作為化二重盲検ダブルダミー第2相試験として実施された。主要評価項目は、ベースラインから26週間後のHbA1c値の変化とした。安全性の評価項目は低血糖エピソード、インスリン関連有害事象などであった。 適格患者247人をアイコデク群（125人）またはグラルギン群（122人）に無作為に割り付けた。両群の患者背景に有意差はなかった。投与後は血糖自己測定の結果により、週1回、インスリン用量が調整された。ベースラインのHbA1cの平均はアイコデク群8.09％、グラルギン群7.96％であった。26週後のHbA1cの平均変化量はアイコデク群－1.33％、グラルギン群－1.15％で、26週時点のHbA1cの平均はそれぞれ6.69％、6.87％であった。ベースラインからのHbA1c平均変化量の群間差は－0.18％（95％信頼区間 , －0.38 ～ 0.02；P＝0.08）で有意差はなかった。副作用の低血糖に関して、血糖値＜54mg/dLの低血糖または重度の認知機能障害を伴う低血糖の発生率は両群で同程度であった（1患者・年あたりアイコデク群0.53件、グラルギン群0.46件）。インスリン投与に関連する重要な有害事象の発現率について2群間の差はなかった。有害事象の多くは軽度で、試験薬に関連すると判断された重篤な有害事象はなかった。 結論として、2型糖尿病患者において、週1回のインスリンアイコデクによる治療は、血糖降下作用と安全性プロファイルが1日1回のインスリングラルギンU100と同等であった。 今回の第2相試験で、週1回のインスリンアイコデクはインスリングラルギンと同程度の血糖低下作用、安全性を有することが示唆された。患者の治療への負担軽減が期待される一方で、高齢者糖尿病などで遷延性低血糖を生じないか、低血糖の際にどのような対処がよいかなど、今後の研究結果も注視する必要があると考えられる。

Trends in Diabetes Treatment and Control in U.S. Adults, 1999-2018 N Engl J Med. 2021 Jun 10;384(23):2219-2228. doi: 10.1056/NEJMsa2032271. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約 【背景】糖尿病の治療および危険因子のコントロールの現在の傾向を記録することにより、公衆衛生に関する政策や計画に有用な情報が得られる。 【方法】National Health and Nutrition Examination Survey（NHANES）に参加した米国の糖尿病成人のデータを横断的に解析し、1999年から2018年にかけての糖尿病の治療と危険因子のコントロールに関する全国的な傾向を評価した。 【結果】1999年から2010年代前半にかけて、参加者の糖尿病コントロールが改善したが、その後は停滞し、低下した。2007～2010年の期間から2015～2018年の期間までに、糖尿病を有する成人NHANES参加者のうち、血糖コントロール（糖化ヘモグロビン値7％未満）を達成した人の割合は、57.4％（95％CI、52.9～61.8）から50.5％（95％CI、45.8～55.3）に低下した。2000年代前半に脂質コントロール（非高比重リポタンパクコレステロール値130mg/dL未満）が大きく改善したのち、2007～2010年（52.3％；95％CI、49.2～55.3）から2015～2018年（55.7％；95％CI、50.8～60.5）までにわずかな改善がみられた。血圧コントロール（140/90 mmHg未満）を達成した参加者の割合は、2011～2014年から2015～2018年までに74.2％（95％CI、70.7～77.4）から70.4％（95％CI、66.7～73.8）に低下した。3つの目標を同時に達成した参加者の割合は、2010年以降頭打ちとなり、2015～2018年は22.2％（95％CI、17.9～27.3）であった。何らかの血糖降下薬または降圧薬を使用した参加者の割合は、2010年以降変化がみられず、スタチンを使用した参加者の割合は2014年以降横ばいとなった。併用療法使用者の割合は、2010年以降、血圧コントロールが不良な参加者では低下し、血糖コントロールが不良な参加者では頭打ちになった。 【結論】糖尿病を有する成人NHANES参加者で、1999年から2010年代前半までの10年以上にわたり向上がみられたのち、血糖と血圧のコントロールが低下したが、脂質のコントロールが横ばいとなった。 第一人者の医師による解説 低血糖回避の重要性が認識され、低血糖が生じにくい薬剤の上市による生命予後改善が期待 入江 潤一郎　慶應義塾大学医学部腎臓内分泌代謝内科准教授 MMJ. February 2022;18(1):14 全世界で糖尿病患者は増加の一途を辿っているが、実臨床における糖尿病治療の変遷は明らかではない。本研究では、米国の大規模な国民健康栄養調査（NHANES）のデータ（1999～2018年）を用いて、糖尿病と診断されている成人6,653人について、糖尿病関連の指標の検討を行った。 血糖管理に関しては、HbA1c値7.0％未満を達成した人の割合は、57.4％（2007 ～ 10年）から50.5％（2015 ～ 18年）に低下していた。しかし、その10年前である1999 ～ 2002年 の44.0％より上昇していた。血圧管理に関しては、収縮期 /拡張期血圧140/90mmHg未満を達成している人の割合が、74.2％（2011 ～ 14年）から70.4％（2015 ～ 18年）に低下していた。脂質に関しては、非高比重リポ蛋白（non-HDL）コレステロール値130mg/dL未満を達成している人の割合は、52.3％（2007 ～ 10年）から55.7％（2015～18年）に上昇を認めた。血糖・血圧・脂質の3つの管理目標をすべて達成した人の割合は、2007 ～ 10年には24.9％、2015 ～ 18年には22.2％と増減を認めなかった。糖尿病治療薬に関しては、1999年と比較し、2018年ではメトホルミン、インスリンの使用が増えた一方で、スルフォニル尿素薬、チアゾリジン薬の使用が減少していた。また2003年以降はNa+/グルコース共役輸送担体（SGLT）2阻害薬やグルカゴン様ペプチド（GLP）-1受容体作動薬の使用が増加していた。 これまで、DCCT（米国・カナダ）やUKPDS（英国）など、糖尿病患者の血糖管理が合併症に与える影響を検討した大規模研究から、厳格な血糖管理によりHbA1c値を低くすることが、糖尿病合併症の発症・進展を抑制できることが示されていた。これらの結果に基づき、HbA1c値を下げることは心血管事故死も予防すると考えられていたが、2008年に発表されたACCORD試験とADVANCE試験では、対象によっては厳格な血糖管理によっても心血管事故死の抑制が得られないことが明らかになった。その理由として、血糖値をより低く管理しようとすると、一部の糖尿病患者では低血糖のリスクが高くなり、不整脈や昏睡などが生じ、全死亡が増加した可能性が考えられた。その結果、低血糖を回避することの重要性が認識されるようになり、糖尿病患者の血糖管理目標が患者に応じて緩和されるようになったため、2015 ～ 18年の血糖管理が悪化した可能性がある。これらの試験以降、ジペプチジルペプチダーゼ（DPP）-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬、SGLT2阻害薬など、低血糖を起こしにくい薬剤が上市されており、今後はこれらの薬を用いた糖尿病患者の生命予後の改善が期待される。 臨床試験略号：DCCT；Diabetes Control and Complications Trial、UKPDS；UK Prospective Diabetes Study、ACCORD；Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes、ADVANCE；Action in Diabetes and Vascular Disease

Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial Lancet 2019; 394: 1519 -1529. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】糖尿病合併症を遅らせるためには、良好な血糖コントロールを持続させる早期の治療強化が不可欠である。Vildagliptin Efficacy in combination with metfoRmIn For early treatment of type 2 diabetes（VERIFY）は、新たに2型糖尿病と診断された患者を対象に、34か国254施設で行われた無作為化二重盲検並行群間試験である。試験は、2週間のスクリーニング検査、3週間のメトホルミン単剤でのランイン期間、5年間の治療期間からなり、さらに試験期間1、2、3に分割されました。対象は、登録前2年以内に2型糖尿病と診断され、中心静脈血糖値（HbA1c）が48〜58mmol/mol（6-5〜7-5％）、体格指数22〜40kg/m2の18〜70才の患者さんでした。患者さんは1：1の割合で、早期併用療法群と初期メトホルミン単剤療法群に、対話型応答技術システムを用いて、層別化なしの単純無作為化により、ランダムに割り付けられました。患者、治験責任医師、評価を行う臨床スタッフ、データ解析者は、治療割り付けについてマスクされていた。試験期間1では、メトホルミン（1日安定量1000mg、1500mg、2000mg）とビルダグリプチン（50mg）1日2回の早期併用療法、または標準治療のメトホルミン単独療法（1日安定量1000mg、1500mg、2000mg）およびプラセボ1日2回投与が患者さんに実施されました。初回治療でHbA1cを53mmol/mol（7-0％）以下に維持できなかった場合、13週間間隔で連続した2回の定期診察で確認され、メトホルミン単独療法群の患者にはプラセボの代わりにビルダグリプチン50mg1日2回投与が行われ、すべての患者が併用治療を受ける第2期試験に移行した。主要評価項目は、無作為化から初回治療失敗までの期間とし、期間1を通じて無作為化から13週間隔で2回連続した定期診察時にHbA1c測定値が53mmol/mol（7-0％）以上と定義されました。全解析セットには、少なくとも1つの無作為化された試験薬の投与を受け、少なくとも1つの無作為化後の有効性パラメータが評価された患者さんが含まれています。安全性解析セットには、無作為化された試験薬を少なくとも1回投与されたすべての患者さんが含まれます。本試験はClinicalTrials. gov、NCT01528254に登録されている。 【所見】試験登録は2012年3月30日に開始し、2014年4月10日に完了した。スクリーニングされた4524人のうち、2001人の適格者が早期併用療法群（n=998）または初期メトホルミン単剤療法群（n=1003）に無作為に割り付けられた。合計1598名（79-9％）の患者が5年間の研究を完了した。早期併用療法群811例（81-3％）、単剤療法群787例（78-5％）であった。第1期の初回治療失敗の発生率は、併用療法群429例（43-6％）、単剤療法群614例（62-1％）であった。単剤治療群で観察された治療失敗までの期間の中央値は36-1（IQR 15-3-未到達［NR］）カ月であり、早期併用療法を受けた患者の治療失敗までの期間の中央値は61-9（29-9-NR）カ月で試験期間を超えているとしか推定できない。5年間の試験期間中、早期併用療法群では単剤療法群と比較して初回治療失敗までの期間の相対リスクの有意な減少が認められました（ハザード比0-51［95％CI 0-45-0-58］、p＜0-0001）。いずれの治療法も安全で忍容性が高く、予期せぬ新たな安全性所見はなく、試験治療に関連する死亡例もなかった。 【解釈】新たに2型糖尿病と診断された患者に対して、ビルダグリプチン＋メトホルミン併用療法による早期介入は、現在の標準治療である初期メトホルミン単独療法と比較して長期的に大きく持続する利益をもたらす。【助成】ノバルティス。 第一人者の医師による解説 アジア人で効果高いDPP-4阻害薬　日本人の併用はより効果的な可能性 林 高則　医薬基盤・健康・栄養研究所臨床栄養研究部室長／窪田 直人　東京大学医学部附属病院病態栄養治療部准教授 MMJ.April 2020;16(2) 2型糖尿病の初期治療としてはメトホルミンの 使用が推奨されており、その後段階的に治療強化がなされるが、この治療強化はしばしば遅れ（臨床 的な惰性；clinical inertia）、推奨される血糖管理目標を達成できていない患者も多い。近年、初期からの併用療法がメトホルミン単剤療法より有用であるとの報告もあるが、長期の有用性や段階的な併用療法に対する優位性などについては十分なエビデンスがない。今回報告されたVERIFY試験は治療 歴のない2型糖尿病患者を対象に、メトホルミンとビルダグリプチンの早期併用療法による長期の血糖コントロール持続性や安全性について、メトホ ルミンによる単剤療法との比較を行った初めての研究である。 対象は新たに診断された2型糖尿病患者約2,000 人で、5年間の追跡が行われた。結果、早期併用群では単剤群と比較して、初期治療失敗までの期間の相対リスクが有意に低下した（ハザード比［HR］, 0.51）。本研究では初期治療失敗後に単剤群はビルダグリプチンを併用する2次治療に移行し、この2次治療失敗までの期間を副次項目として評価して いるが、注目すべきことに早期併用群では2次治療 失敗までの期間の相対リスクも有意に低下している（HR,0.74）。つまり単に2剤併用の有用性を示しているのではなく、早期より併用療法を行うことで長期間の良好な血糖コントロール維持が可能であることが示された。 　　 また、探索的項目として評価された心血管イベント発症も早期併用群において少ないことが示されたが、本研究は心血管イベント発症を評価するためにデザインされておらず、十分な検出力はなく、 結論を出すにはさらなる研究が必要である。 DPP-4阻害薬は非アジア人と比較してアジア人 で血糖低下効果が高いことが示されている(1)。本研究における東アジア地域でのサブ解析においても、早期併用群では初期治療失敗までの期間の相対リスクが大きく低下しており（HR, 0.37）、日本人でもメトホルミンとDPP-4阻害薬の早期併用療法はより効果的である可能性が期待される。 今回の結果は、2型糖尿病患者に対するメトホルミンとビルダグリプチンの早期併用療法は持続的な血糖コントロール達成のために有用であることを示している。ビルダグリプチン以外の薬剤での早期併用療法が同様の結果をもたらすかどうかは 興味深い点であり、現在進行中のGRADE研究(2) （メトホルミンにSU薬、DPP-4阻害薬、GLP-1受容体 アゴニスト、インスリンのいずれかを併用し、長期の有用性を検討）を含め今後さらなるエビデンス の蓄積が望まれる。 1. Kim YG, et al. Diabetologia. 2013; 56 (4) : 696-708. 2. Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2013; 36 (8) : 2254–2261.

Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and gallbladder or biliary disease in type 2 diabetes: systematic review and pairwise and network meta-analysis of randomised controlled trials BMJ. 2022 Jun 28;377:e068882. doi: 10.1136/bmj-2021-068882. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 [目的]ジペプチジル ペプチダーゼ 4 阻害剤と胆嚢または胆道疾患との関連を調べること。 [設計]システマティック レビューとペアワイズおよびネットワーク メタ分析。 [データ ソース]PubMed、EMBASE、Web of Science、CENTRAL の開始から 31 年まで2021 年 7 月。[適格基準]ジペプチジル ペプチダーゼ 4 阻害剤、グルカゴン様ペプチド 1 受容体作動薬、およびナトリウム - グルコース共輸送体 2 阻害剤を投与された成人 2 型糖尿病患者を対象に、プラセボまたは他の糖尿病治療薬と比較したランダム化比較試験。 [主な結果の測定値] 胆嚢または胆道疾患、胆嚢炎、胆石症、および胆道疾患の複合。各アウトカムのエビデンスの質は、Grading of Recommendations、Assessment、Development and Evaluations フレームワーク (GRADE) アプローチを使用して評価されました。メタ分析では、プールされたオッズ比と 95% の信頼区間が使用されました。プラセボまたは非インクレチン薬と比較して、ジペプチジル ペプチダーゼ 4 阻害剤は、胆嚢または胆道疾患の複合のリスク増加と有意に関連していた (オッズ比 1.22 (95%信頼区間 1.04 ～ 1.43); リスク差 11 (2 ～ 21) ) および胆嚢炎 (オッズ比 1.43 (1.14 ～ 1.79); リスク差 15 (5 ～ 27) 10,000 人年あたりのイベント数が多い) ですが、胆石症および胆道疾患のリスクはありません。この関連は、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤治療の期間が長い患者で観察される傾向がありました。 184件の試験のネットワークメタ分析では、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤は、ナトリウム-グルコース共輸送体-2阻害剤と比較して胆嚢または胆道疾患と胆嚢炎の複合体のリスクを増加させたが、グルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニストとは比較しなかった。 [結論]ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤は、無作為対照試験で胆嚢炎のリスクを増加させ、特に治療期間が長くなると、臨床現場で医師の注意が必要になります.[システマティックレビュー登録] PROSPERO CRD42021271647. 第一人者の医師による解説 インクレチン関連薬に共通する有害事象の可能性 長期投与例で注意が必要 三好建吾、青山倫久（特任講師）　東京大学医学部附属病院糖尿病・代謝内科 MMJ.February 2023;19(1):19 ジペプチジルペプチダーゼ 4（DPP-4）阻害薬は経口2型糖尿病治療薬として、特に日本ではインスリン分泌低下を主病態とする患者が欧米よりも多いことから、広く用いられている(1)。DPP-4阻害薬はDPP-4の活性を阻害し、グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）およびグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）の活性を上昇させることで血糖降下作用を発揮するが、GLP-1およびGIPの両者は胆嚢の運動に影響を与えるとの報告がなされていることから、胆嚢・胆道疾患のリスク上昇が懸念されていた。GLP-1はコレシストキニンの分泌抑制を介して胆嚢の運動を阻害する作用があり(2)、GLP-1受容体作動薬では胆嚢・胆道疾患のリスク上昇が報告されている(3)。 本研究ではDPP-4阻害薬と胆嚢・胆道疾患の関連を調査するため、系統的レビュー、ペアワイズメタ解析、ネットワークメタ解析を行っている。82のランダム化比較試験を対象とし、ペアワイズメタ解析に含まれた患者は104,833人であった。DPP-4阻害薬はプラセボまたはインクレチン関連薬以外の治療薬と比較し、胆嚢・胆道疾患の複合アウトカムのリスクはオッズ比1.22（95％ CI, 1.04～1.43）、リスク差11人 /1万人・年（2～21）、胆嚢炎についてもオッズ比1.43（1.14～1.79）、リスク差15人 /1万人・年（5～27）と有意なリスク上昇がみられた。一方、胆石症および胆道疾患に限ると有意な関連はみられなかった。また、胆嚢・胆道疾患のリスク上昇は長期（26週間以上）投与群でのみ認められ、投与期間を4群に分けた解析でも投与期間が長い群ほどリスクが上昇する傾向が認められた。さらに184試験を対象としたネットワークメタ解析では、DPP-4阻害薬はNa+/グルコース共役輸送担体（SGLT）2阻害薬やその他の糖尿病治療薬と比較し胆嚢・胆道疾患と胆石症の複合リスクが上昇したが、GLP-1受容体作動薬との比較ではリスクは上昇せず同等であった。 DPP-4阻害薬が上市され10年以上が経過し、広く用いられる薬剤であるがゆえに、長期投与されている患者も多いと考えられる。良好な安全プロファイルを持っていると考えられているが、これまでにも水疱性類天疱瘡や急性膵炎、心不全などとの関連が指摘されてきた。本研究はDPP-4阻害薬の使用について、特に治療期間の長い場合に胆嚢炎のリスクを上昇させる可能性を示しており、一般臨床においても胆嚢炎のリスクを認識したうえでの投与と患者への注意喚起を行う必要がある。 1. Bouchi R, et al. J Diabetes Investig. 2022;13(2):280-291. 2. Rehfeld JF, et al. Scand J Gastroenterol. 2018;53(12):1429-1432. 3. He L, et al. JAMA Intern Med. 2022;182(5):513-519.