「GLP-1受容体作動薬」の記事一覧

Comparative Effectiveness of Glucose-Lowering Drugs for Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Network Meta-analysis Ann Intern Med. 2020 Aug 18;173(4):278-286. doi: 10.7326/M20-0864. Epub 2020 Jun 30. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約 【背景】2型糖尿病の治療には、薬理学的に幾つか選択肢がある。 【目的】2型糖尿病成人患者に用いる血糖降下薬の便益と有害性を比較すること。 【データ入手元】数件のデータベース（開始から2019年12月18日まで）および2020年4月10日時点のClinicalTrials.gov。 【試験選択】介入期間が24週間以上あり、血糖降下薬の死亡率、血糖値および血管転帰を評価した英語の無作為化試験 【データ抽出】2人1組でデータを抽出し、バイアスリスクを評価した。 【データ統合】9つの薬剤分類で21通りの糖尿病治療法を検討した試験453件を対象とした。介入に、単剤療法（134試験）、メトホルミン主体の併用療法（296試験）、単剤療法とメトホルミン主体の併用療法の比較（23試験）があった。治療歴がなく心血管リスクが低い患者で治療による差は見られなかった。メトホルミンを用いた基礎療法にインスリン治療またはグルカゴン様ペプチド（GLP）-1受容体作動薬を併用した治療が、HbA1c低下量が最も大きかった。メトホルミン基礎療法を実施している心血管リスクが低い患者で、死亡率および血管転帰に臨床的に意味のある差は見られなかった（298試験）。メトホルミン基礎療法を実施している心血管リスクが高い患者で、経口セマグルチド、エンパグリフロジン、リラグルチド、エキセナチド徐放製剤およびダパグリフロジンの使用によって全死因死亡率が低下した（21試験）。このほか、経口セマグルチド、エンパグリフロジンおよびリラグルチドで、心血管死も減少した。セマグルチド皮下投与およびデュラグルチドで、脳卒中のオッズが低下した。ナトリウム/グルコース共輸送体（SGLT）2阻害薬投与で、心不全による入院および末期腎臓病の発生率が低下した。セマグルチド皮下投与で網膜症発症率、カナグリフロジンで下肢切断率が低下した。 【欠点】心血管リスクが低い患者の推定て、心血管リスクの定義が一定でなく、確実性が弱い点。 【結論】心血管リスクが低い糖尿病患者では、治療による血管転帰には差がない。メトホルミン基礎療法を実施している心血管リスクが高い患者では、特定のGLP-1受容体作動薬やSGLT-2阻害薬が特定の心血管転帰に良好な作用をもたらす。 第一人者の医師による解説 血糖降下薬の効果をネットワークメタアナリシスで間接比較 原井　望1）、辻本 哲郎3）、森 保道2） 虎の門病院本院内分泌代謝科　1）医員、2）部長、3）虎の門病院分院糖尿病内分泌科医長 MMJ. February 2021;17(1):22 2型糖尿病の治療選択肢は多種多様であり、病態に合わせた個別化医療が重要である。そのような中で、今回紹介するのは成人2型糖尿病に対する血糖降下薬の有効性および有害性を系統的レビュー（SR）とネットワークメタアナリシス（NMA）で検討した論文である。主要文献データベースおよびClinical Trials.govデータベースを用いて、介入期間24週以上、血糖降下薬の効果を血糖転帰、死亡率、血管転帰で評価している無作為化試験を抽出し、21種類の血糖降下薬（9薬剤クラス）が含まれた453試験を対象とした。これらを試験介入前の背景治療と心血管リスクで分類し、各薬剤による血糖改善効果（HbA1cのベースラインからの変化量）や死亡率、血管転帰などを評価した。背景治療は、薬物未使用（単剤療法）群とメトホルミンベースの治療群に分類した。 結果は、どちらの群でも各薬剤によりHbA1cは低下した中で、メトホルミンベースの治療群ではGLP-1受容体作動薬、またはインスリンを追加した群のHbA1c低下効果が大きかった。心血管リスクの高い患者では、経口セマグルチド、エンパグリフロジン、リラグルチド、エキセナチド徐放製剤、ダパグリフロジンで死亡率が低下した。前者3薬剤は心血管死も減少させた。そのほか、SGLT-2阻害薬は心不全入院や末期腎不全を減少させた。皮下セマグルチドで糖尿病網膜症、カナグリフロジンで下肢切断の増加が示唆された。本研究の限界として、心血管リスクの定義が一貫してないこと、心血管リスクの低い患者に対するいくつかの推定値は信頼度が低いことがあげられる。 さまざまな大規模臨床研究でGLP-1受容体作動薬やSGLT-2阻害薬の心血管保護作用や腎保護作用が発表されており、本論文でも同様の結果であった。ADA/EASD Consensus Report 2019（1）でも、動脈硬化性心疾患や慢性腎臓病、心不全の合併または高リスク状態の2型糖尿病患者に対しては、メトホルミンに続く2次治療薬としてGLP-１受容体作動薬やSGLT-2阻害薬が推奨されている。今回の論文は、NMAを採用したことで直接比較データのない血糖降下薬間の間接比較が可能となり、臨床的意義があると考える。一方、試験間の類似性や均質性、一致性が成り立っていないと結果の妥当性に問題が生じるため注意が必要である。2型糖尿病患者の治療法を選択する上で、患者の病態や合併症、ライフステージを把握するとともに、薬剤の有効性や、副作用、合併症抑制に関するエビデンスの情報は重要であり、今後もさらなるエビデンスの蓄積や検討が必要である。 1. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2020;43(2):487-493.

A Placebo-Controlled Trial of Subcutaneous Semaglutide in Nonalcoholic Steatohepatitis N Engl J Med. 2021 Mar 25;384(12):1113-1124. doi: 10.1056/NEJMoa2028395. Epub 2020 Nov 13. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約 【背景】非アルコール性脂肪肝炎（NASH）はよく見られる疾患であり、合併症率と死亡率が上昇するが、治療選択肢が少ない。NASHに用いるグルカゴン様ペプチド1（GLP-1）受容体作動薬セマグルチドの有効性と安全性は不明である。 【方法】生検でNASHが確定した肝線維化分類F1、F2またはF3の患者を対象に、72週間の第II相二重盲検試験を実施した。患者をセマグルチド0.1mg、0.2mg、0.4mgを1日1回皮下投与するグループと対応するプラセボを投与するグループに3対3対3対1対1対1の割合で割り付けた。主要評価項目は、肝線維化の増悪がないNASHの消失とした。検証的副次的評価項目は、NASHの増悪がない1段階以上の肝線維化分類改善とした。この評価項目の解析は肝線維化分類がF2またはF3の患者のみを対象とし、その他の解析は全例を対象に実施した。 【結果】計320例（このうち230例が肝線維化分類F2またはF3）をセマグルチド0.1 mg群（80例）、同0.2mg群（78例）、同0.4mg群（82例）、プラセボ群（80例）に割り付けた。肝線維化の増悪を伴わずNASHが消失した患者の割合は、0.1mg群40％、0.2mg群36％、0.4mg群59％、プラセボ群17％であった（プラセボと比較したセマグルチド0.4mgのP＜0.001）。0.4mg群の43％とプラセボ群の33％に肝線維化分類の改善が認められた（P＝0.48）。平均体重減少率は、0.4mg群で13％、プラセボ群1％であった。悪心、便秘、嘔吐の発現率は、0.4mg群の方がプラセボ群よりも高かった（悪心42％ vs. 11％、便秘22％ vs. 12％、嘔吐15％ vs. 2％）。セマグルチドを投与した患者3例（1％）に悪性新生物が報告されたが、プラセボを投与した患者では1例も報告されなかった。全体で、セマグルチド群の15％とプラセボ群の8％に新生物（良性、悪性または不明）が報告されたが、特定の臓器に発現するパターンは認められなかった。 【結論】NASH患者を対象とした第II相試験では、セマグルチド群で、プラセボ群と比較してNASHが消失した患者の割合が有意に高かった。しかし、線維化分類が改善した患者の割合に群間差は認められなかった。 第一人者の医師による解説 全身疾患を踏まえたNAFLD治療 ─木も見て森も見る─ 芥田 憲夫 虎の門病院肝臓内科医長 MMJ. August 2021;17(4):118 非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)はメタボリックシンドローム関連因子とともに脂肪肝を認めた病態である。その中でも進行性で肝硬変や肝がんの発症母地ともなる非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の日本における患者数は400万人前後とされる。3大死因は、心血管疾患(CVD)、肝がん以外の悪性新生物、次いで肝不全や肝がんを含む肝関連事象であり、これらは肝臓の線維化進行に伴いリスクが上昇するとされる(1)。これまでNASHの肝線維化改善を目指した臨床試験が多数行われてきたが、現時点で既承認薬はない。 本論文は、病理所見に基くNASHの消失を指標としてグルカゴン様ペプチド(GLP)-1受容体作動薬のセマグルチド1日1回皮下投与の効果をプラセボと比較した第2相試験の報告である。糖尿病のない患者も30%台で含まれ、セマグルチドは0.1、0.2、0.4mg/日の3群とし72週時点の肝組織改善を評価している。主要評価項目は線維化ステージ2か3の進行例における肝線維化の悪化を伴わないNASHの消失(炎症改善)、副次評価項目はNASH悪化を伴わない肝線維化の改善としている。その結果、主要評価項目はセマグルチド 0.4mg群が59%で、プラセボ群の17%と比較して有意に高かった。一方、副次評価項目はセマグルチド0.4mg群が43%で、プラセボ群の33%と比較し有意差はなかった。有害事象はセマグルチド群において胃腸障害が多かった。今回の結果に基づき、第3相試験に進んでいる。ここで留意すべき点は、NASHは肝臓だけの疾患ではなく、主な死因はCVDということである。さらに、NASHの肝線維化は生命予後に影響する重要な要因であるが、線維化の改善を主要評価項目に据えてきた多数の臨床試験が成功しなかった経緯を考えると、主要評価項目を肝線維化を惹起する炎症の改善へとシフトするような柔軟な対応も必要となる。以上の問題点を解決することが期待されるのがセマグルチドであろう。実際、今回の試験の主要評価項目は炎症改善に焦点を当てている。また、GLP-1受容体作動薬はすでに大規模臨床試験でCVDを抑制する高いエビデンスが示されているため肝関連事象のみならずCVD抑制も期待される(2)。さらに、糖尿病に限定せず開発が行われていることも重要である。最後に、NAFLDは「木(肝臓)を見て森(全身)を見ず」の診療を行っていては本質的な生命予後改善にはつながらない。これからは「木も見て森も見る」、まさに全身臓器をターゲットとすべき疾患であることを踏まえた新薬開発を行う必要がある。 1. Angulo P, et al. Gastroenterology. 2015;149(2):389-97.e10. 2. Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322.

Semaglutide 2·4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3 trial Lancet. 2021 Mar 13;397(10278):971-984. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00213-0. Epub 2021 Mar 2. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約 【背景】この試験では、過体重または肥満の2型糖尿病成人患者の体重管理を目的としたGLP-1アナログ製剤セマグルチド2.4mg、同1.0mg（糖尿病治療に承認された用量）またはプラセボの週1回皮下投与の有効性と安全性を評価した。 【方法】この第III相二重盲検ダブルダミー優越性試験では、スクリーニング180日以上前に2型糖尿病の診断を受けたBMI 27以上、糖化ヘモグロビン7～10％（53～86mmol/mol）の成人を登録した。欧州、北米、南米、中東、南アフリカおよびアジア12カ国の外来診療所149施設で患者を募集した。患者を自動ウェブ応答システム（IWRS）で無作為化し、基礎治療の血糖降下薬および糖化ヘモグロビンで層別化。セマグルチド2.4mg、同1.0mg、外見上見わけのつかないプラセボに（1対1対1の割合で）割り付け、週1回、68週間皮下投与し、生活習慣介入を実施した。患者、治験責任医師、結果の評価者に治療の割り付けを伏せた。主要評価項目は、治療意図に基づく評価で、プラセボと比較したセマグルチド2.4mg群の68週時の体重変化率と5％以上の減量達成の複合とした。試験薬を1回以上投与した患者全例で安全性を評価した。この試験は、ClinicalTrials.gov（NCT03552757）に登録されており、参加者の登録が終了している。 【結果】2018年6月4日から11月14日の間に1595例をスクリーニングし、そのうち1210例をセマグルチド2.4mg群（404例）、同1.0mg群（403例）、プラセボ群（403例）に割り付け、intention-to-treat解析の対象とした。ベースラインから68週時までの推定平均体重変化率は、セマグルチド2.4mg群－9.6％（SE 0.4）、プラセボ群－3.4％（同0.4）であった。プラセボ群と比較したセマグルチド2.4mg群の推定投与群間差は－6.2％ポイントだった（95％CI －7.3～－5.2、P＜0.0001）。68週時、セマグルチド2.4mg群の方がプラセボ群よりも5％以上の減量を達成した患者が多かった（388例中267例［68.8％］ vs. 376例中107例［28.5％］、オッズ比4.88、95％CI 3.58～6.64、P＜0.0001）。セマグルチド2.4mg群（403例中353［87.6％］）および1.0mg群（402例中329［81.8％］）の方が、プラセボ群（402例中309［76.9％］）よりも有害事象発生率が高かった。セマグルチド2.4mg群403例中256例（63.5％）、セマグルチド1.0mg群402例中231例（57.5％）、プラセボ群402例中138例（34.3％）に消化管系の有害事象が発現したが、ほとんどが軽度ないし中等度であった。 【解釈】過体重または肥満の2型糖尿病成人患者で、セマグルチド2.4mgを週1回投与によってプラセボと比較して効果的で臨床的に意義のある減量を達成した。 第一人者の医師による解説 セマグルチド 2.4mg/週投与は体重減少率および5%体重減の達成に有効 林 高則 医薬基盤・健康・栄養研究所 国立健康・栄養研究所臨床栄養研究部 栄養療法研究室室長/窪田 直人 東京大学医学部附属病院病態栄養治療部准教授 MMJ. August 2021;17(4):119 いくつかの糖尿病治療薬では体重増加をきたしやすいこともあり、血糖コントロールとともにいかに減量を達成していくかは、2型糖尿病治療において大きな課題である。 グルカゴン様ペプチド -1(GLP-1)受容体作動薬は血糖降下作用に加えて、減量効果も期待できる薬剤である。本論文は、肥満を有する2型糖尿病患者に対してGLP-1受容体作動薬であるセマグルチドを2.4mg週1回投与した際のプラセボまたはセマグルチド1.0mg投与(糖尿病治療として承認されている量)に対する有効性および安全性を検討したSTEP2試験の報告である。 対象は18歳以上、BMI 27kg/m2以上、HbA1c 7~10%の2型糖尿病患者1,210人で、上記3群に割り付けられ68週間の追跡が行われた。その結果、ベースラインからの体重減少率は2.4mg群で9.6%、1.0mg群で7.0%、プラセボ群で3.4%であり、また5%以上の減量を達成した割合は2.4mg群で68.8%、1.0mg群で57.1%、プラセボ群で28.5%と、いずれも2.4mg群で有意に大きかった。2.4mg群では、心血管危険因子(腹囲、収縮期血圧、脂質、尿中アルブミンなど)や身体機能評価スコア、QOL評価スコアの改善も認められた。有害事象の発現頻度は実薬群で多かったが(胃腸障害が最多)、そのほとんどは一過性かつ軽度~中等度であり、2.4mg群と1.0mg群で副作用による中止に差を認めなかった。 本試験ではセマグルチド 2.4mg投与により心血管危険因子の改善が認められたが、実際に心血管イベント発症を抑制するかは今後さらなる検証が必要である。この点に関しては、非糖尿病肥満者においてセマグルチド 2.4mgが心血管イベント発症を抑制するかどうかを検証するSELECT試験(1)が進行中であり、その結果も待たれる。 HbA1cに関しては、68週時点のベースラインからの変化量が2.4mg群で−1.6%、1.0mg群で−1.5%と差はわずかであったが、2.4mg群は1.0mg群と比べ併用薬が減った割合が高かったことも考慮して解釈する必要がある。 このSTPE2試験には日本を含む12カ国の施設が参加しており、研究参加者の26.2%がアジア人である。GLP-1受容体作動薬は非アジア人と比較してアジア人で血糖低下効果が高いこと(2)や、白人と比べアジア人でより主要心血管イベント発症抑制のベネフィットが大きいこと(3)が報告されており、日本人を含めたアジア人におけるセマグルチド 2.4mgの有効性が期待される。 1. Ryan Dh, et al. Am Heart J. 2020; 229: 61-69. 2. Kim YG, et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16(10):900-909. 3. Matthew M Y Lee, et al. Diabetes Care. 2021; 44 (5) :1236-1241.

Trends in Diabetes Treatment and Control in U.S. Adults, 1999-2018 N Engl J Med. 2021 Jun 10;384(23):2219-2228. doi: 10.1056/NEJMsa2032271. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約 【背景】糖尿病の治療および危険因子のコントロールの現在の傾向を記録することにより、公衆衛生に関する政策や計画に有用な情報が得られる。 【方法】National Health and Nutrition Examination Survey（NHANES）に参加した米国の糖尿病成人のデータを横断的に解析し、1999年から2018年にかけての糖尿病の治療と危険因子のコントロールに関する全国的な傾向を評価した。 【結果】1999年から2010年代前半にかけて、参加者の糖尿病コントロールが改善したが、その後は停滞し、低下した。2007～2010年の期間から2015～2018年の期間までに、糖尿病を有する成人NHANES参加者のうち、血糖コントロール（糖化ヘモグロビン値7％未満）を達成した人の割合は、57.4％（95％CI、52.9～61.8）から50.5％（95％CI、45.8～55.3）に低下した。2000年代前半に脂質コントロール（非高比重リポタンパクコレステロール値130mg/dL未満）が大きく改善したのち、2007～2010年（52.3％；95％CI、49.2～55.3）から2015～2018年（55.7％；95％CI、50.8～60.5）までにわずかな改善がみられた。血圧コントロール（140/90 mmHg未満）を達成した参加者の割合は、2011～2014年から2015～2018年までに74.2％（95％CI、70.7～77.4）から70.4％（95％CI、66.7～73.8）に低下した。3つの目標を同時に達成した参加者の割合は、2010年以降頭打ちとなり、2015～2018年は22.2％（95％CI、17.9～27.3）であった。何らかの血糖降下薬または降圧薬を使用した参加者の割合は、2010年以降変化がみられず、スタチンを使用した参加者の割合は2014年以降横ばいとなった。併用療法使用者の割合は、2010年以降、血圧コントロールが不良な参加者では低下し、血糖コントロールが不良な参加者では頭打ちになった。 【結論】糖尿病を有する成人NHANES参加者で、1999年から2010年代前半までの10年以上にわたり向上がみられたのち、血糖と血圧のコントロールが低下したが、脂質のコントロールが横ばいとなった。 第一人者の医師による解説 低血糖回避の重要性が認識され、低血糖が生じにくい薬剤の上市による生命予後改善が期待 入江 潤一郎　慶應義塾大学医学部腎臓内分泌代謝内科准教授 MMJ. February 2022;18(1):14 全世界で糖尿病患者は増加の一途を辿っているが、実臨床における糖尿病治療の変遷は明らかではない。本研究では、米国の大規模な国民健康栄養調査（NHANES）のデータ（1999～2018年）を用いて、糖尿病と診断されている成人6,653人について、糖尿病関連の指標の検討を行った。 血糖管理に関しては、HbA1c値7.0％未満を達成した人の割合は、57.4％（2007 ～ 10年）から50.5％（2015 ～ 18年）に低下していた。しかし、その10年前である1999 ～ 2002年 の44.0％より上昇していた。血圧管理に関しては、収縮期 /拡張期血圧140/90mmHg未満を達成している人の割合が、74.2％（2011 ～ 14年）から70.4％（2015 ～ 18年）に低下していた。脂質に関しては、非高比重リポ蛋白（non-HDL）コレステロール値130mg/dL未満を達成している人の割合は、52.3％（2007 ～ 10年）から55.7％（2015～18年）に上昇を認めた。血糖・血圧・脂質の3つの管理目標をすべて達成した人の割合は、2007 ～ 10年には24.9％、2015 ～ 18年には22.2％と増減を認めなかった。糖尿病治療薬に関しては、1999年と比較し、2018年ではメトホルミン、インスリンの使用が増えた一方で、スルフォニル尿素薬、チアゾリジン薬の使用が減少していた。また2003年以降はNa+/グルコース共役輸送担体（SGLT）2阻害薬やグルカゴン様ペプチド（GLP）-1受容体作動薬の使用が増加していた。 これまで、DCCT（米国・カナダ）やUKPDS（英国）など、糖尿病患者の血糖管理が合併症に与える影響を検討した大規模研究から、厳格な血糖管理によりHbA1c値を低くすることが、糖尿病合併症の発症・進展を抑制できることが示されていた。これらの結果に基づき、HbA1c値を下げることは心血管事故死も予防すると考えられていたが、2008年に発表されたACCORD試験とADVANCE試験では、対象によっては厳格な血糖管理によっても心血管事故死の抑制が得られないことが明らかになった。その理由として、血糖値をより低く管理しようとすると、一部の糖尿病患者では低血糖のリスクが高くなり、不整脈や昏睡などが生じ、全死亡が増加した可能性が考えられた。その結果、低血糖を回避することの重要性が認識されるようになり、糖尿病患者の血糖管理目標が患者に応じて緩和されるようになったため、2015 ～ 18年の血糖管理が悪化した可能性がある。これらの試験以降、ジペプチジルペプチダーゼ（DPP）-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬、SGLT2阻害薬など、低血糖を起こしにくい薬剤が上市されており、今後はこれらの薬を用いた糖尿病患者の生命予後の改善が期待される。 臨床試験略号：DCCT；Diabetes Control and Complications Trial、UKPDS；UK Prospective Diabetes Study、ACCORD；Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes、ADVANCE；Action in Diabetes and Vascular Disease

Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial Lancet. 2021 Jul 10;398(10295):143-155. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01324-6. Epub 2021 Jun 27. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約 【背景】医療が進歩したが、2型糖尿病患者の多くが治療目標を達成していない。そのため、新たな治療法の開発が求められている。食事療法および運動療法のみではコントロール不十分な2型糖尿病患者を対象に、新たなグルコース依存性インスリン刺激性ポリペプチド（GIP）受容体およびGLP-1受容体作動薬、tirzepatide単剤療法のプラセボと比較した有効性、安全性および忍容性を評価することを目的とした。 【方法】インド、日本、メキシコおよび米国の医療研究センターおよび病院計52施設で40週間にわたる二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験を実施した（SURPASS-1試験）。食事療法と運動療法のみではコントロール不十分な2型糖尿病があり、糖尿病の注射薬治療歴がない成人患者（18歳以上）を対象とした。コンピュータで生成したランダム配列を用いて、患者をtirzepatide（5mg、10mgまたは15mg）週1回投与とプラセボに1対1対1対1の割合で割り付けた。患者、治験担当医師、治験依頼者に治療の割り付けを伏せた。主要評価項目は、40週時点の糖化ヘモグロビン（HbA1c）の治療前からの平均変化量とした。この試験はClinicalTrials.govにNCT03954834として登録されている。 【結果】2019年6月3日から2020年10月28日までに適格性を評価した705例のうち、478例（治療前の平均HbA1c値7.9％［63mmol/mol］、年齢54.1［SD 11.9］歳、女性231例［48％］、糖尿病罹病期間4.7年、BMI 31.9kg/m2）を無作為化によりtirzepatide 5 mg（121例［25％］）、tirzepatide 10 mg（121例［25％］）、tirzepatide 15 mg（121例［25％］）、プラセボ（115例［24％］）に割り付けた。66例（14％）が試験薬を中止し、50例（10％）が早期に試験を中止した。40週時点で、HbA1cの治療前からの変化量、空腹時血糖、体重、HbA1cの目標値7.0％未満（＜53mmol/mol）達成および5.7％未満（＜39mmol/mol）達成について、tirzepatide全用量のプラセボに対する優越性が示された。tirzepatide 5mg群に1.87％（20 mmol/mol）、10mg群に1.89％（21mmol/mol）、15mg群に2.07％（23mmol/mol）の治療前からの平均HbA1c値低下がみられたが、それに対してプラセボ群に0.04％の増加（＋0.4mmol/mol）がみられた。その結果、プラセボと比較した治療差の推定値は、tirzepatide 5mg群が－1.91％（－21mmol/mol）、10mg群が－1.93％（－21mmol/mol）、15mgが－2.11％（－23 mmol/mol）であった（いずれもP＜0.0001）。tirzepatide群の方がプラセボ群よりもHbA1c目標値7.0％未満（＜53 mmol/mol；87～92％ vs 20％）および6.5％未満（＜48mmol/mol；81～86％ vs 10％）を達成した患者の割合が多く、tirzepatide群の31–52％およびプラセボ群の1％が目標値5.7％未満（＜39mmol/mol）達成した。tirzepatideにより、用量依存性に7.0～9.5kgの体重減少がみられた。tirzepatide群に最も多くみられた有害事象は、軽度ないし中等度で一過性の消化管事象であり、悪心（12～18％ vs 6％）、下痢（12～14％ vs 8％）、嘔吐（2～6％ vs 2％）などがあった。tirzepatide群には、臨床的に重要ではない低血糖（54mg/dL［3mmol/L］未満）または重度の低血糖は報告されなかった。プラセボ群に死亡が1件発生した。 【解釈】tirzepatideにより、低血糖リスクが上昇することなく、血糖コントロールおよび体重に強固な改善が認められた。安全性はGLP-1受容体作動薬のものと一致しており、2型糖尿病の治療にtirzepatide単剤療法を用いうる可能性を示唆するものである。 第一人者の医師による解説 低血糖を伴わずに血糖を正常化させることで心血管イベント低減を期待 篁 俊成　金沢大学大学院医学系研究科内分泌・代謝内科学教授 MMJ. February 2022;18(1):13 現在臨床応用されているグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1RA）は血糖降下作用と体重減少作用を有する。同じインクレチンであるグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）もインスリン分泌を促進し、視床下部の受容体を介して体重を減少させるが、2型糖尿病におけるインスリン分泌促進作用は明確でない。食事誘発性肥満モデルマウスでは、GLP-1とGIPの併用により、満腹感が増大し、甘みへの嗜好が減少した。 チルゼパチドはGIPおよびGLP-1の両受容体を刺激する合成ペプチドで、第2B相試験ではチルゼパチド（15 mg週1回皮下投与）はプラセボやGLP-1RAのデュラグルチドに比べ血糖と体重のコントロールで優位だったが、悪心など消化器系副作用の頻度も高かった。本論文は、消化器症状の忍容性を高める目的で、より低用量のチルゼパチドを2型糖尿病患者に投与し、血糖コントロール効果と安全性を検討した第3相 SURPASS-1試験の報告である。対象患者は5、10、15 mgのチルゼパチド群またはプラセボ群に割り付けられた。 その結果、40週の時点においてチルゼパチドの全群で、プラセボ群に比べ、HbA1c、空腹時血糖、体重、HbA1c 7.0%未満 お よ び5.7%未満達成率が有意に改善した。主要評価項目である40週でのベースラインからのHbA1c平均変化量は、チルゼパチド 5mg群－1.87%、10mg群－1.89％、15mg群－2.07％に対し、プラセボ群は＋0.04％であった。チルゼパチドの全群で、プラセボ群に比べ、体重もより減少した。チルゼパチド群におけるHbA1c降下は20週でプラトーに達したが、体重減少は40週まで続いた。すべてのチルゼパチド用量群で、プラセボ群と比較し、総コレステロール、中性脂肪、HOMA-Rが有意に低下し、高比重リポ蛋白コレステロールが有意に上昇した。一方、有害事象に起因する試験薬中止率、有害事象が1件以上発現した患者の割合、総有害事象数に有意な群間差はなかった。チルゼパチドの主な有害事象は軽度～中等症の嘔気・下痢・嘔吐などの消化器症状であり、経過中に軽快した。消化器症状による試験薬中止率はチルゼパチド群で2～7％、プラセボ群で1％だった。両群ともに重度低血糖と膵炎の報告はなかった。 チルゼパチド群のHbA1c 7.0％未満達成率は87～92％で、他のGLP-1RA単独療法の既報値（週1回エキセナチド 63％、デュラグルチド 61～63％、セマグルチド 72～74％）を上回る。今回チルゼパチドの用量依存性がみられなかったのは、ほぼ正常レベルまで血糖降下が得られたためと思われる。GIP受容体作動薬の心血管への作用は検討段階であるが、チルゼパチドにより低血糖を伴わずに血糖を正常化させることで、心血管イベント低減が期待される。

Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial Lancet. 2021 Nov 13;398(10313):1811-1824. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02188-7. Epub 2021 Oct 18. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】 経口血糖降下薬で十分にコントロールされていない心血管リスクの高い成人2型糖尿病患者を対象に、新規GIP・GLP-1受容体デュアルアゴニストtirzepatideのインスリン グラルギンに対する有効性と安全性を、特に心血管安全に焦点を当てて評価した。 【方法】 この非盲検並行群間第3相試験は5大陸14か国187施設で実施された。対象者は18歳以上で、メトホルミン、スルホニル尿素、Na-グルコース共輸送体-2阻害剤のいずれかの併用療法を受けている2型糖尿病患者、ベースラインの糖化ヘモグロビン（HbA1c）が7-5～10-5％（58～91mmol/mol）、体格指数25kg/m2以上、心血管疾患の確立または心血管イベントの高リスクを持つ者とされました。参加者は、インタラクティブなWeb応答システムにより、週1回投与のtirzepatide（5 mg、10 mg、15 mg）またはグラルギン（100 U/mL）のいずれかの皮下注射を、空腹時血糖値が100 mg/dL未満になるように滴定して、1：1：1：3方式でランダムに割り付けられた。主要評価項目は、ベースラインから52週後までのHbA1c変化におけるtirzepatide 10 mgまたは15 mg、あるいはその両方のグラルギンに対する非劣性（非劣性境界0～3％）であった。すべての参加者は少なくとも52週間治療を受け、最大104週間または試験終了まで治療を継続し、主要有害心血管イベント（MACE）の収集と判定を行いました。安全性については、全試験期間にわたって評価されました。本試験はClinicalTrials. gov、NCT03730662に登録されました。 【FINDINGS】2018年11月20日から2019年12月30日の間に患者を募集しました。3045人がスクリーニングされ、2002人がティルゼパチドまたはグラルギンに無作為に割り付けられた。1995人はtirzepatide 5mg（n=329、17％）、10mg（n=328、16％）、15mg（n=338、17％）、またはグラルギン（n=1000、50％）を少なくとも1回投与し、修正intention to treat集団に含まれることとなった。52週時点におけるTirzepatideの平均HbA1c変化率は、10mgで-2-43％（SD 0-05）、15mgで-2-58％（0-05）であり、Glargineでは-1-44％（0-03）であった。グラルギンに対する推定治療差は、ティルゼパチド10 mgで-0～99％（多重度調整後97～5％CI -1-13～-0-86）、15 mgで-1～14％（-1-28～-1-00）であり、両用量の非劣性マージンは0～3％であった。吐き気（12-23％）、下痢（13-22％）、食欲減退（9-11％）、嘔吐（5-9％）は、グラルギンよりtirzepatideでより頻繁に発生し（それぞれ吐き気2%、下痢4%、食欲減退1%未満、嘔吐2%）ほとんどのケースは軽度から中等度で用量漸減期に発生しました。低血糖（グルコース<54mg/dLまたは重度）の割合は、グラルギン（19%）に対してTirzepatide（6-9%）で低く、特にスルホニルウレア剤を使用していない参加者（Tirzepatide 1-3% vs Glargine 16%）で低くなっています。判定されたMACE-4イベント（心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症による入院）は109人に発生し、ティルゼパチドはグラルギンに比べて増加しなかった（ハザード比0-74、95％CI 0-51-1-08）。死亡は60例（tirzepatide：25例［3％］、グラルギン：35例［4％］）。 【解釈】2型糖尿病で心血管リスクが高い患者において、tirzepatideはグラルギンに比べて52週目に低血糖の発生率が低く、臨床的に意味のあるHbA1c減少が示されました。Tirzepatideの投与は、過剰な心血管リスクと関連しなかった。 第一人者の医師による解説 新規薬剤チルゼパチド 消化器症状の懸念はあるが実地臨床での有効性・安全性に期待 河合 俊英　東京都済生会中央病院 糖尿病・内分泌内科部長 MMJ. April 2022;18(2):43 下部小腸のL細胞から分泌されるペプチドホルモンであるグルカゴン様ペプチド -1（GLP-1）は、糖尿病薬として血糖コントロールのみならず、心血管イベント抑制効果も示され(1),(2)、臨床で広く使用されてきた。上部小腸に存在するK細胞から分泌されるグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）は、GLP-1と共にインスリン分泌を強力に増強させることから、生理的に重要なインクレチンと考えられてきた。しかし、GIPのもつ脂肪蓄積作用、高血糖時のグルコース濃度依存性インスリン分泌反応の減弱、グルカゴン分泌促進などの作用が、臨床応用への障壁であった。今回、GIP/GLP-1デュアルアゴニストのチルゼパチドが糖尿病治療薬として有用である可能性が報告された。 本論文は、2型糖尿病患者を対象に14カ国で実施された無作為化非盲検第3相試験（SURPASS-4）の報告である。HbA1c 7.5％超〜10.5％未満、体格指数（BMI）25kg/m2以上でメトホルミン、スルホニル尿素（SU）薬、Na+/グルコース共役輸送担体2（SGLT2）阻害薬を単独または併用で使用している心血管リスクの高い2型糖尿病患者約2,000人が3用量のチルゼパチド群（週1回投与）、または持効型インスリンのグラルギン群（1日1回投与）に割り付けられた。その結果、主要評価項目である52週時点のベースラインからのHbA1c変化量は、チルゼパチド 5mg群−2.24％、10mg群−2.43％、15mg群−2.58％、グラルギン群−1.44％、副次評価項目である同期間の体重変化量はチルゼパチド群でそれぞれ−7.1、−9.5、−11.7kg、グラルギン群で＋1.9kgであった。チルゼパチドのグラルギンに対するHbA1cに基づく推定治療差は、10mg群で−0.99％、15mg群で−1.14％となり、両群を含めた非劣性が検証された。安全性解析では、MACE-4（心血管死、心筋梗塞、不安定狭心症による入院、脳卒中）について、チルゼパチド群全体でグラルギン群と比較し、ハザード比が0.74であった。 今回の検討から、チルゼパチドは血糖コントロールが不十分な心血管リスクの高い2型糖尿病患者において強力なHbA1c低下、減量効果を有することが示唆された。消化器症状の懸念はあるものの、実地臨床での有効性・安全性が期待される。 1. Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322. 2. Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016;375(19):1834-1844.

Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists and the Risk for Cardiovascular Outcomes in Routine Care Patients With Diabetes Across Categories of Cardiovascular Disease Ann Intern Med. 2021 Nov;174(11):1528-1541. doi: 10.7326/M21-0893. Epub 2021 Sep 28. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】ナトリウム・グルコース共輸送体-2（SGLT2）阻害薬とグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1 RA）は、2型糖尿病（T2D）と確立した心血管疾患（CVD）の患者を対象としたプラセボ対照試験で、いずれも心血管ベネフィットを示した。 【目的】SGLT2阻害薬とGLP-1 RAは、CVDを有するT2D患者と有しないCVD患者で差をつけて心血管ベネフィットに関連しているかを評価すること。 【デザイン】人口ベースコホート研究。 【設定】Medicareおよび米国の2つの商業請求データセット（2013年4月から2017年12月）。 【参加者】1：1の傾向スコアマッチしたCVDのある成人T2D患者およびない成人T2D患者（52 901人と133 139人のマッチペア）がSGLT2阻害剤対GLP-1 RA治療を開始。 【測定】主要アウトカムとして心筋梗塞（MI）や脳卒中の入院および心不全（HHF）による入院を挙げた。曝露前の共変量138個をコントロールして1000人年当たりのプールハザード比（HR）および率差（RD）を95％CIで推定した。 【結果】SGLT2阻害薬とGLP-1 RA療法の開始は、CVD患者におけるMIまたは脳卒中のリスクがわずかに低い（HR、0.90 [95% CI, 0.82 to 0.98]; RD, -2.47 [CI, -4.45 to -0.50]）が、CVDのない患者では同等のリスク（HR, 1.07 [CI, 0.97 to 1.18]; RD, 0.38 [CI, -0.30 to 1.07]）であった。SGLT2阻害薬とGLP-1 RA療法の開始は，CVD患者（HR，0.71 [CI，0.64～0.79]; RD，-4.97 [CI，-6.55～-3.39] ）とCVDのない患者（HR, 0.69 [CI，0.56～0.85]; RD, -0.58 [CI, -0.]）のベースラインのCVDと関係なくHHFリスク低減に関連していた。 【結論】SGLT2阻害薬とGLP-1製剤の使用は，CVDを有するT2D患者と有しないT2D患者でHHFリスクの一貫した低下と関連していたが，CVDを有する患者の方が絶対的な有益性が高かった。CVDの有無にかかわらず、T2D患者におけるMIや脳卒中のリスクには大きな違いはなかった。 第一人者の医師による解説 実臨床においてGLP-1受容体作動薬との比較がなされたが議論は続く 笹子 敬洋　東京大学医学部附属病院糖尿病・代謝内科助教 MMJ. April 2022;18(2):42 本論文に発表されたコホート研究は、米国の実臨床データを用いて、2型糖尿病においてNa＋ /グルコース共役輸送担体2（SGLT2）阻害薬とグルカゴン様ペプチド -1（GLP-1）受容体作動薬が心血管イベントに及ぼす影響を、組み入れ前12カ月間の心血管イベントの有無（1次予防か2次予防か）で層別化し解析したものである。主要評価項目のうち、心筋梗塞・脳卒中による入院は、GLP-1受容体作動薬と比較し、SGLT2阻害薬によって全体としては抑制されず、2次予防でのみ抑制された。一方、心不全による入院は同薬の投与により、1次・2次予防にかかわらず抑制されたが、絶対リスクの低下幅は1次予防ではわずかであった。 このような実臨床のリアルワールドデータを用いた後ろ向きコホート研究は、前向き臨床試験の課題を補うものとして期待がかけられている。例えば、本研究のような糖尿病治療薬同士の直接比較は、前向きの介入試験では難しいであろう。著者らによれば、心不全に関するSGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬の直接比較は初めてとのことだが、両剤が腎機能に及ぼす影響については、リアルワールドデータを用いた先行研究が報告されている(1)。 その一方で本研究では、筆者らが以前他の研究について指摘したのと同様（2）、有害事象についての解析がほとんどなされていない。前向き臨床試験であれば効果のみならず安全性にも十分な配慮が求められるが、現状でのリアルワールドデータを用いた解析では必ずしもその限りでないことに留意されたい。例えば先述のような、1次予防におけるSGLT2阻害薬の心不全に対するわずかな効果が、潜在的な有害事象のリスクを上回るかどうかは不明である。 また本研究では、前向き臨床試験において多く用いられるintention-to-treat解析でなく、薬剤の中止・切り替えも考慮したas-treatedアプローチが採用されたが、その結果マッチング後に解析対象となったのは、1次予防で計26万例以上、2次予防でも計10万例以上に上る規模であったにもかかわらず、追跡期間の中央値はわずか約7カ月であった。このようなリアルワールドデータを用いた解析において、薬剤の治療効果を長期的に評価することは必ずしも容易ではないが(2)、それを改めて目の当たりにさせられる結果でもあった。 最後に、著者らも述べているように、この研究の組み入れは2017年までであり、セマグルチドなどのより新しい薬剤が含められていない。SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬との差が今後縮まっていく可能性も考えられるが、それを明らかにするには今しばらく時間がかかりそうである。 1. Xie Y, et al. Diabetes Care. 2020;43(11):2859-2869. 2. Sasako T, et al. Kidney Int. 2022;101(2):222-224.

Once-Weekly Dulaglutide for the Treatment of Youths with Type 2 Diabetes N Engl J Med. 2022 Aug 4;387(5):433-443. doi: 10.1056/NEJMoa2204601. Epub 2022 Jun 4. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 [背景] 2 型糖尿病の発生率は若者の間で増加しています。グルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニストであるデュラグルチドによる週1回の治療は、2型糖尿病の若者の血糖コントロールに関して有効である可能性があります.ライフスタイルの変更のみまたはメトホルミンで、基礎インスリンの有無にかかわらず、1:1:1 の比率で治療を受けている参加者 (10 歳から 18 歳未満、ボディマス指数 [BMI]、> 85 パーセンタイル) を無作為に割り当てました。週に 1 回、プラセボ、デュラグルチド 0.75 mg、またはデュラグルチド 1.5 mg の皮下注射を受けます。その後、参加者は 26 週間の非盲検延長試験に参加し、プラセボを投与されていた人が毎週 0.75 mg のデュラグルチドの投与を開始しました。主要評価項目は、26 週での糖化ヘモグロビン レベルのベースラインからの変化でした。二次エンドポイントには、7.0%未満の糖化ヘモグロビンレベルと、空腹時グルコース濃度およびBMIのベースラインからの変化が含まれていました。安全性も評価されました。 [結果] 合計 154 人の参加者が無作為化されました。 26 週の時点で、糖化ヘモグロビンの平均レベルはプラセボ群で増加し (0.6 パーセント ポイント)、デュラグルチド群で減少しました (0.75 mg 群で -0.6 パーセント ポイント、1.5 mg 群で -0.9 パーセント ポイント、プラセボに対する両方の比較で P < 0.001)。 26 週の時点で、プールされたデュラグルチド群の参加者の割合が、プラセボ群よりも高く、7.0% 未満の糖化ヘモグロビン レベルでした (51% 対 14%、P < 0.001)。空腹時血糖値はプラセボ群で増加し（1デシリットルあたり17.1mg）、プールされたデュラグルチド群で減少し（1デシリットルあたり-18.9mg、P <0.001）、BMIの変化にグループ間差はありませんでした.胃腸の有害事象の発生率は、プラセボよりもデュラグルチド療法の方が高かった.デュラグルチドの安全性プロファイルは、成人で報告されたものと一致していました。メトホルミンまたは基礎インスリンの有無にかかわらず、BMI に影響を与えずに治療を受けている。 (Eli Lilly から研究助成を受けた。AWARD-PEDS ClinicalTrials .gov 番号 NCT02963766)。 第一人者の医師による解説 消化器症状の懸念はあるが デュラグルチドは血糖管理に有効 内潟 安子　東京女子医科大学附属足立医療センター病院長 特任教授 MMJ.February 2023;19(1):18 肥満2型糖尿病患者、特に若い年代の当該患者は世界的に急増し、糖尿病性合併症の急速な進展もみられる。若い糖尿病患者に対する治療指針の根拠の1つに米国 TODAY試験が有名であるが、推奨の第1治療薬メトホルミンでは対象患者のおよそ半数が血糖管理に失敗し、膵β細胞機能の急激な悪化を阻止できなかった(1)。若い糖尿病患者は成人の糖尿病患者と比較し、その病因的背景は相等であると言われるのだが、インスリン抵抗性、膵β細胞機能不全ともに成人2型糖尿病より迅速に重症化しやすいのではないかと考えられる(2),(3)。その一方、若い糖尿病患者への薬物療法は成人2型糖尿病の薬物療法ほどには進歩していない。 本論文は、10歳～18歳未満の肥満2型糖尿病患者を対象に、成人の2型糖尿病に広く使用されているグルカゴン様ペプチド（GLP）-1アゴニストのデュラグルチドを0.75mg、1.5mg、もしくはプラセボを週1回皮下投与する群に無作為に割り付け、26週間後の経過を比較した第3相二重盲検優越性試験（AWARD-PEDS）の報告である。対象は各群約50人で、年齢分布、性別、人種構成、体格指数（BMI）（34前後）、HbA1c値（8.0％前後）、ベースライン治療（メトホルミン単独63％前後、メトホルミン＋基礎インスリン併用25％前後、基礎インスリン治療単独3％前後）に関して3群間で同様であった。 26週時点の結果は以下のとおりである。平均HbA1c値はプラセボ群で0.6％上昇し、デュラグルチド 0.75mg群、1.5mg群ではそれぞれ0.6％、0.9％低下した（いずれもP＜0.001）。HbA1c値が7.0％未満であった参加者の割合は、プラセボ群14％に対して、デュラグルチド 0.75mg群と1.5mg群の統合群では51％であった（P＜0.001）。空腹時血糖値は、プラセボ群で17.1mg/dL上昇、デュラグルチド統合群では18.9mg/dL低下した（P＜0.001）。BMIの増減に関して有意な群間差はなかった。消化器症状はデュラグルチド群に多くみられたが、デュラグルチドの安全性プロファイルは成人2型糖尿病での報告と同様であった。 今回の検討から、10代の肥満2型糖尿病患者において、メトホルミン服用の有無や基礎インスリン治療の有無に関係なく、デュラグルチドは0.75mgであれ1.5mgであれ投与26週間後に、減量効果はみられなかったが、血糖値の良好化に関してプラセボよりも有意な効果を得られることが明らかとなった。 1. TODAY Study Group. N Engl J Med. 2012;366(24):2247-2256. 2. RISE Consortium. Diabetes Care. 2018;41(8):1696-1706. 3. Utzschneider KM, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2021;178:108948.

60歳以上の男性は、含硫アミノ酸摂取をもっと意識すべき！？ 現在の高齢者に対する総含硫アミノ酸（TSAA）の推奨摂取量は若年者のデータに基づいているが、生理学的証拠は、高齢者は若年者よりもTSAAの推奨摂取量が高いことを示唆している。著者らは、60歳以上のTSAA必要量を、二相性線形混合効果モデルを使用して検討した。The American Journal of Clinical Nutrition誌オンライン版2023年6月23日号の報告。 ≫ヒポクラ論文検索で続きを読む "つわり"に鍼治療が効く？ 妊娠中の吐き気と嘔吐（NVP）に対する効果的かつ安全な治療法は不足している。著者らは、中等度〜重度のNVPに対する鍼治療、ドキシラミン/ピリドキシン、および両者の併用療法の有効性と安全性を評価するために、多施設共同ランダム化二重盲検プラセボ対照2×2要因試験を行った。Annals of Internal Medicine誌オンライン版2023年6月20日号の報告。 ≫ヒポクラ論文検索で続きを読む セマグルチドよりも肥満に効果がある新薬登場！？ 日本で2型糖尿病治療薬として発売されている持続性GIP/GLP-1受容体作動薬チルゼパチドと、GLP-1受容体作動薬セマグルチドを、体重管理に関して直接比較した研究はない。著者らは、ベースラインからの体重の平均変化率と5%以上の減量を達成するオッズ比について、72週目のチルゼパチド10～15mgと68週目のセマグルチド2.4mgの間接治療比較を行なった。Diabetes, Obesity & Metabolism誌オンライン版2023年6月21日号の報告。 ≫ヒポクラ論文検索で続きを読む 加齢とともにY染色体が失われ、がんの予後不良をもたらす！？ Y染色体の欠失（LOY）は、膀胱がんの10～40%を含む複数の種類のがんで観察されているが、その臨床的および生物学的意義は不明である。著者らは、ゲノム研究とトランスクリプトーム研究を用いて、LOYと膀胱がん患者の予後不良との相関を調査した。Nature誌オンライン版2023年6月21日号の報告。 ≫ヒポクラ論文検索で続きを読む 週1 icodec vs 毎日グラルギンU100　有効性と安全性は？ インスリンicodecは、週1回投与の治験中の基礎インスリンアナログである。著者らは、インスリン治療を受けたことのない成人2型糖尿病患者（HbA1c7～11％）を、インスリンicodecを週1回投与する群とインスリングラルギンU100を1日1回投与する群に1:1の比率でランダムに割り当てる、78週間の第Ⅲa相ランダム化非盲検treat-to-target試験（52週間の主要相と26週間の延長相、さらに5週間の追跡期間を含む）を実施した。The New England Journal of Medicine誌オンライン版2023年6月24日号の報告。 ≫ヒポクラ論文検索で続きを読む 知見共有へ アンケート：ご意見箱 ※新規会員登録はこちら ヒポクラ × マイナビ Journal Check Vol.54（2023年6月22日号） リバウンドには抗えないのか…？　≫その他4本 ヒポクラ × マイナビ Journal Check Vol.53（2023年6月15日号） タウリンが健康寿命の鍵！？　≫その他4本 ヒポクラ × マイナビ Journal Check Vol.52（2023年6月8日号） アルツハイマー病の新たな血液バイオマーカー？　≫その他4本 ヒポクラ × マイナビ Journal Check Vol.51（2023年6月1日号） 2型糖尿病患者が運動をするのに最適な時間帯は？　≫その他4本 ヒポクラ × マイナビ Journal Check Vol.50（2023年5月25日号） 重度脱水には生理食塩水か？乳酸リンゲル液か？　≫その他4本 ヒポクラ × マイナビ Journal Check Vol.49（2023年5月18日号） 腸内細菌叢を探るなら便ではなく..　≫その他4本 ヒポクラ × マイナビ Journal Check Vol.48（2023年5月11日号） 間食にはアーモンド？ビスケット？　≫その他4本 ヒポクラ × マイナビ Journal Check Vol.47（2023年4月27日号） 骨粗鬆症治療薬デノスマブが糖尿病リスクを減らす？　≫その他4本 ヒポクラ × マイナビ Journal Check Vol.46（2023年4月20日号） 理想的な陰嚢のサイズは？　≫その他4本 ヒポクラ × マイナビ Journal Check Vol.45（2023年4月13日号） 砂糖の1日の摂取目安は？　≫その他4本

Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA Lancet. 2023 Aug 12;402(10401):529-544. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01053-X. Epub 2023 Jun 26. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】2 型糖尿病管理に関する現在のコンセンサスガイドラインによれば、体重管理は血糖目標の達成と同じくらい重要です。グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（GIP）、GLP-1、およびグルカゴン受容体に対するアゴニスト活性を持つ単一ペプチドであるレタトルチドは、第1相試験で臨床的に意味のある血糖降下および体重低下の有効性を示した。私たちは、2 型糖尿病患者におけるレタルトルチドの有効性と安全性を、さまざまな用量にわたって調べることを目的としました。 【方法】この無作為化、二重盲検、ダブルダミー、プラセボ対照およびアクティブコンパレーター対照、並行群間、第 2 相試験では、米国の 42 の研究および医療センターから参加者が集められました。 2型糖尿病を患い、糖化ヘモグロビン（HbA1c）が7・0～10・5％（53・0～91・3mmol/mol）、BMIが25～50kg/m2の18～75歳の成人が対象となった。入学。適格な参加者は、スクリーニング来院前の少なくとも 3 か月間、食事と運動単独、または安定用量のメトホルミン (1 日 1 回 1000 mg 以上) で治療されました。参加者は、対話型ウェブ応答システムを使用し、ベースラインの HbA1c と BMI の層別化により、プラセボ 1.5 mg を週に 1 回注射する群にランダムに割り当てられました (2：2：2：1：1：1：1：2)。デュラグルチド、またはレタルトルチドの維持用量 0.5 mg、4 mg (開始用量 2 mg)、4 mg (漸増なし)、8 mg (開始用量 2 mg)、8 mg (開始用量 4 mg)、または 12 mg (開始用量は2mg）。参加者、研究施設の職員、研究者は研究終了後まで治療の割り当てを知らされなかった。主要評価項目はベースラインから24週までのHbA1cの変化であり、副次評価項目には36週のHbA1cと体重の変化が含まれた。有効性は、誤って登録された場合を除き、無作為に割り当てられたすべての参加者で分析され、安全性は少なくとも1回の治験治療を受けたすべての参加者で評価されました。この研究はClinicalTrials.gov、NCT04867785に登録されています。 【調査結果】2021年5月13日から2022年6月13日までの期間、参加者281名（平均年齢56・2歳[SD 9・7]、糖尿病平均罹患期間8・1年[7・0]、女性156名[56%]） 、白人235人[84%]）がランダムに割り当てられ、安全性分析に含まれた（プラセボ群45人、デュラグルチド1・5mg群46人、レタルトルチド0・5mg群47人、4群23人） mg漸増グループで24人、8mg緩徐漸増グループで26人、8mg高速漸増グループで24人、12mg漸増グループで46人）。有効性解析には275人の参加者が含まれた（レタルトルチド0・5mg群、4mg漸増群、8mg緩徐漸増群に各1人、12mg漸増群の3人が誤って登録された）。 237 人（84%）の参加者が研究を完了し、222 人（79%）が研究治療を完了しました。 24週間時点で、レタルトルチドによるHbA1cのベースラインからの最小二乗平均変化は、0.5 mg群では-0.43%（SE 0.20; -4.68 mmol/mol [2.15]）、-1 ·4 mg 漸増グループの場合は 39% (0.14; -15.24 mmol/mol [1.56])、-1.30% (0.22; -14.20 mmol/mol [2.44]) ) 4 mg グループの場合は -1.99% (0.15; -21.78 mmol/mol [1.60])、8 mg のゆっくりとした漸増グループの場合は -1.88% (0.21; -20) 8 mg の高速漸増グループの場合は ·52 mmol/mol [2·34])、12 mg の漸増グループの場合は -2·02% (0·11; -22·07 mmol/mol [1·21])、対プラセボ群では -0.01% (0.21; -0.12 mmol/mol [2.27])、-1.41% (0.12; -15.40 mmol/mol [1.29]) ]) 1・5 mg デュラグルチド グループの場合。レタルトルチドによる HbA1c 減少は、0.5 mg 群を除くすべての群でプラセボよりも有意に大きく (p<0.0001)、8 mg のゆっくりとした漸増群 (p=0.0019) と 12 mg のデュラグルチドでは 1.5 mg のデュラグルチドよりも大きかった。エスカレーション グループ (p=0·0002)。所見は36週目でも一貫していた。体重は、レタルトルチドによる用量依存性の36週間減少で、0・5mg群では3・19%（SE 0・61）、4mg増量群では7・92%（1・28）、10・37%（1）でした。 4 mg グループでは 56)、8 mg ゆっくり漸増グループでは 16.81% (1.59)、8 mg 高速漸増グループでは 16.34% (1.65)、および 16.94% (1 · 12 mg 漸増グループでは 30)、対プラセボでは 3.00% (0.86)、1.5 mg デュラグルチドでは 2.02% (0.72)。レタルトルチドの用量が 4 mg 以上の場合、体重減少はプラセボ (4 mg 漸増群では p=0.0017、その他では p<0.0001) および 1.5 mg デュラグルチド (すべて p<0) よりも有意に大きかった。・0001）。吐き気、下痢、嘔吐、便秘などの軽度から中等度の胃腸有害事象が、レタルトルチド群の参加者190人中67人（35％）で報告された（0・5mg群では47人中6人[13％]） 8 mg の急速漸増グループでは 24 名中 12 名 [50%]、プラセボ グループでは参加者 45 名中 6 名 (13%)、1·5 mg デュラグルチドグループでは参加者 46 名中 16 名 (35%) でした。研究中に重度の低血糖症や死亡の報告はなかった。解釈： 2 型糖尿病患者において、レタルトルチドは、GLP-1 受容体アゴニスト、GIP および GLP-1 受容体アゴニストと一致する安全性プロファイルを備え、血糖コントロールにおいて臨床的に意味のある改善と体重の大幅な減少を示しました。これらのフェーズ 2 データは、フェーズ 3 プログラムの用量選択にも影響を与えました。 【資金提供】 イーライリリーアンドカンパニー。 第一人者の医師による解説 血糖低下作用と体重減少作用の強力さが改めて浮き彫り　治療薬の真打ちとなることを期待 田中 智洋　名古屋市立大学大学院医学研究科消化器・代謝内科学分野准教授 MMJ.April 2024;20(1):15 2型糖尿病は、肥満を背景とするインスリン抵抗性と、インスリン分泌不全の両病態の併存により発症する。日本では従来、インスリン分泌低下の寄与が大きく、やせ型症例が多いとされてきたが、近年は国内でも2型糖尿病の約半数に肥満を認める。肥満合併2型糖尿病における体重管理は、心血管予後の改善に重要であるばかりでなく、10 ～ 15％の減量は糖尿病の寛解をも可能にする（1）。 グルカゴン様ペプチド -1（GLP-1）受容体作動薬はGLP-1（膵島細胞からのインスリン分泌を増幅するホルモン）の作用を模倣するインクレチン関連薬である。国内では2型糖尿病治療薬として2010年以降、経口薬を含む多くの剤型が登場しシェアも増加している。最近では食欲抑制・体重減少作用により肥満症治療薬（2）としても上市された。最近はさらに、GLP-1などのペプチドホルモンのアミノ酸配列を人為的に変更し、1分子で複数のホルモン受容体を活性化するアナログ製剤が開発され、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）・GLP-1ダブル受容体作動薬はすでに2型糖尿病治療薬として実用化されている（3）。 本論文は、GIP・GLP-1・グルカゴントリプル受容体作動薬であるレタトルチドの有効性と安全性を検討した米国第2相試験の報告である。レタトルチド 4 ～ 12mgの週1回皮下投与により24週時点でHbA1cの有意な 低下を認め、12mgでは8.3％から6.3％へと低下した。本試験ではプラセボ以外にGLP-1製剤デュラグルチド 1.5mg（国内承認用量0.75mg）の実薬対照群が設定され、24週時点においてレタトルチド 8 ～ 12mgではデュラグルチドを有意に上回るHbA1c低下を認めた。36週までの体重減少率は、プラセボ 3.0％、デュラグルチド 2.0％に対しレタトルチド 4mgで8～ 10％、8 ～ 12mgで16～17％であった。レタトルチドとの関連を疑う重篤な有害事象は、胆嚢炎、急性膵炎、ケトアシドーシス各1例であった。 今回の研究により、トリプルホルモン受容体作動薬レタトルチドの2型糖尿病への有効性と安全性が示され、肥満合併2型糖尿病における本剤の血糖低下作用と体重減少作用の強力さが改めて浮き彫りとなった。これまでのGLP-1シングルないしGIP・GLP-1ダブル受容体作動薬と比べても、レタトルチドの効果は最強レベルと考えられる。安全性上の新たな懸念も認められなかったことから、レタトルチドは肥満合併2型糖尿病治療の真打ちとなる可能性が大いに期待される。今後、作用機序の解明、第3相試験での結果、さらには肥満度が異なる日本人でのエビデンスの確立が待たれる。 1. Lean ME, et al. Lancet. 2018; 391(10120): 541-551. 2. Kadowaki T, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022; 10(3): 193-206. 3. Inagaki N, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(9):623-633.