「脂肪肝」の記事一覧

A Placebo-Controlled Trial of Subcutaneous Semaglutide in Nonalcoholic Steatohepatitis N Engl J Med. 2021 Mar 25;384(12):1113-1124. doi: 10.1056/NEJMoa2028395. Epub 2020 Nov 13. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約 【背景】非アルコール性脂肪肝炎（NASH）はよく見られる疾患であり、合併症率と死亡率が上昇するが、治療選択肢が少ない。NASHに用いるグルカゴン様ペプチド1（GLP-1）受容体作動薬セマグルチドの有効性と安全性は不明である。 【方法】生検でNASHが確定した肝線維化分類F1、F2またはF3の患者を対象に、72週間の第II相二重盲検試験を実施した。患者をセマグルチド0.1mg、0.2mg、0.4mgを1日1回皮下投与するグループと対応するプラセボを投与するグループに3対3対3対1対1対1の割合で割り付けた。主要評価項目は、肝線維化の増悪がないNASHの消失とした。検証的副次的評価項目は、NASHの増悪がない1段階以上の肝線維化分類改善とした。この評価項目の解析は肝線維化分類がF2またはF3の患者のみを対象とし、その他の解析は全例を対象に実施した。 【結果】計320例（このうち230例が肝線維化分類F2またはF3）をセマグルチド0.1 mg群（80例）、同0.2mg群（78例）、同0.4mg群（82例）、プラセボ群（80例）に割り付けた。肝線維化の増悪を伴わずNASHが消失した患者の割合は、0.1mg群40％、0.2mg群36％、0.4mg群59％、プラセボ群17％であった（プラセボと比較したセマグルチド0.4mgのP＜0.001）。0.4mg群の43％とプラセボ群の33％に肝線維化分類の改善が認められた（P＝0.48）。平均体重減少率は、0.4mg群で13％、プラセボ群1％であった。悪心、便秘、嘔吐の発現率は、0.4mg群の方がプラセボ群よりも高かった（悪心42％ vs. 11％、便秘22％ vs. 12％、嘔吐15％ vs. 2％）。セマグルチドを投与した患者3例（1％）に悪性新生物が報告されたが、プラセボを投与した患者では1例も報告されなかった。全体で、セマグルチド群の15％とプラセボ群の8％に新生物（良性、悪性または不明）が報告されたが、特定の臓器に発現するパターンは認められなかった。 【結論】NASH患者を対象とした第II相試験では、セマグルチド群で、プラセボ群と比較してNASHが消失した患者の割合が有意に高かった。しかし、線維化分類が改善した患者の割合に群間差は認められなかった。 第一人者の医師による解説 全身疾患を踏まえたNAFLD治療 ─木も見て森も見る─ 芥田 憲夫 虎の門病院肝臓内科医長 MMJ. August 2021;17(4):118 非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)はメタボリックシンドローム関連因子とともに脂肪肝を認めた病態である。その中でも進行性で肝硬変や肝がんの発症母地ともなる非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の日本における患者数は400万人前後とされる。3大死因は、心血管疾患(CVD)、肝がん以外の悪性新生物、次いで肝不全や肝がんを含む肝関連事象であり、これらは肝臓の線維化進行に伴いリスクが上昇するとされる(1)。これまでNASHの肝線維化改善を目指した臨床試験が多数行われてきたが、現時点で既承認薬はない。 本論文は、病理所見に基くNASHの消失を指標としてグルカゴン様ペプチド(GLP)-1受容体作動薬のセマグルチド1日1回皮下投与の効果をプラセボと比較した第2相試験の報告である。糖尿病のない患者も30%台で含まれ、セマグルチドは0.1、0.2、0.4mg/日の3群とし72週時点の肝組織改善を評価している。主要評価項目は線維化ステージ2か3の進行例における肝線維化の悪化を伴わないNASHの消失(炎症改善)、副次評価項目はNASH悪化を伴わない肝線維化の改善としている。その結果、主要評価項目はセマグルチド 0.4mg群が59%で、プラセボ群の17%と比較して有意に高かった。一方、副次評価項目はセマグルチド0.4mg群が43%で、プラセボ群の33%と比較し有意差はなかった。有害事象はセマグルチド群において胃腸障害が多かった。今回の結果に基づき、第3相試験に進んでいる。ここで留意すべき点は、NASHは肝臓だけの疾患ではなく、主な死因はCVDということである。さらに、NASHの肝線維化は生命予後に影響する重要な要因であるが、線維化の改善を主要評価項目に据えてきた多数の臨床試験が成功しなかった経緯を考えると、主要評価項目を肝線維化を惹起する炎症の改善へとシフトするような柔軟な対応も必要となる。以上の問題点を解決することが期待されるのがセマグルチドであろう。実際、今回の試験の主要評価項目は炎症改善に焦点を当てている。また、GLP-1受容体作動薬はすでに大規模臨床試験でCVDを抑制する高いエビデンスが示されているため肝関連事象のみならずCVD抑制も期待される(2)。さらに、糖尿病に限定せず開発が行われていることも重要である。最後に、NAFLDは「木(肝臓)を見て森(全身)を見ず」の診療を行っていては本質的な生命予後改善にはつながらない。これからは「木も見て森も見る」、まさに全身臓器をターゲットとすべき疾患であることを踏まえた新薬開発を行う必要がある。 1. Angulo P, et al. Gastroenterology. 2015;149(2):389-97.e10. 2. Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322.