「肥満症」の記事一覧

スウェーデンの肥満者研究の肥満手術後の平均余命
スウェーデンの肥満者研究の肥満手術後の平均余命
Life Expectancy after Bariatric Surgery in the Swedish Obese Subjects Study N Engl J Med. 2020 Oct 15;383(16):1535-1543. 原文をBibgraph(ビブグラフ)で読む 上記論文の日本語要約 【背景】肥満があると平均余命が短くなる。肥満手術によって死亡の長期的相対リスクが低下することが知られているが、平均余命にもたらす効果が明らかになっていない。 【方法】Gompertz比例ハザード回帰モデルを用いて、前向き対照スウェーデン肥満者(SOS)研究で肥満手術を施行した患者(手術群)および通常の肥満治療を実施した患者(対照群)、一般集団から抽出した無作為標本となるSOS参照研究の参加者(参照コホート)で死亡率と平均余命を比較した。 【結果】2007例を手術群、2040例を対照群に組み入れ、1135例を参照コホートに組み入れた。解析時点(2018年12月31日)で、死亡率の追跡期間中央値は、手術群24(四分位範囲22~27)年、対照群22(21~27)年であり、試験参加者の99.9%から死亡に関するデータが入手できた。SOS参照コホートでは、追跡期間中央値は20(四分位範囲10~21)年であり、参加者の100%から死亡に関するデータが入手できた。手術群の457例(22.8%)および対照群の539例(26.4%)が死亡した(ハザード比0.77、95%信頼区間[CI]0.68~0.87、P<0.001)。対応するハザード比は、心血管疾患による死亡で0.70(95%CI 0.57~0.85)、がんによる死亡で0.77(同0.61~0.96)であった。手術群の調整後平均余命中央値は、3.0年(95%CI~4.2)であり、対照群より長かったが、一般集団より5.5年短かった。術後90日以内の死亡率は0.2%であり、手術群の2.9%に再手術を施行した。 【結論】肥満手術を施行した肥満患者で、通常の肥満治療より平均余命が長くなった。一般集団と比べると、両群ともに死亡率がなお高かった。 第一人者の医師による解説 遺伝マーカーや手術反応性マーカーの特定で 減量手術実施判断への活用を期待 門脇 孝 国家公務員共済組合連合会 虎の門病院院長 MMJ. April 2021;17(2):51 Swedish Obese Subjects(SOS)研究は、高度肥満症に対する減量手術の前向き長期追跡成績を報告している世界で代表的な減量手術研究の1つである。2007年には、減量手術後平均10.9年の追跡データの解析により死亡率が29%低下したことを発表している。しかし、最近の後ろ向き研究の成績では、減量手術を受けた人の死亡率は一般人口に比べ依然として高率であることが指摘されている。 本研究ではSOS研究の肥満患者で減量手術を受けた群と通常治療を受けた対照群の20年以上の前向き追跡で得られた死亡率をほぼ同年代の一般人口の死亡率と比較した。その結果、減量手術群の死亡率は、通常治療群に対しハザード比0.77と低下し、心血管死ではハザード比0.70、がん死ではハザード比0.77であった。減量手術群では、通常治療群に比べ3.0年の余命延長が認められたが、一般人口との比較では5.5年短命であった。また、90日の周術期死亡率は0.2%であったが、再手術を受けた患者の死亡率は2.9%であった。 本研究は、20年以上の前向き追跡調査の結果、減量手術が心血管死とがん死を減少させることを示した。一方、高度肥満者に通常治療が行われた場合の平均余命が一般人口に比べ約8年短いこと、減量手術によって延長する平均余命は現在のところ約3年であることが明らかとなった。この平均余命の延長幅は、SOS研究のように高度肥満に加え重篤な併発症を有する患者を含む高リスク群における結果で、他の患者集団にそのまま当てはまるものではないことに注意する必要がある。 本研究の結果は、最近発表された北欧5カ国の減量手術後の平均余命が一般人口に比べ依然として短いという結果(1)と矛盾しない。平均余命が依然として短い理由として、減量手術後も一般人口よりはBMI高値であること、代謝異常がすでに術前に大血管や細小血管の不可逆的障害を起こしている場合があること、手術に伴う合併症、減量手術群で増加するアルコール依存症や自殺、転倒・外傷などの要因が関与していると考えられる。 本研究では、減量手術が平均余命延長の観点から特に有益なサブグループを特定する試みを行ったが、特定することはできなかった。最近では、肥満そのものやエネルギーバランスの変化に対する体重や体組織の変化が遺伝的に規定されていることが明らかとなっている。今後、これらの研究により、遺伝マーカーや手術反応性マーカーが特定され、減量手術を行うか否かの決定に活用されることが期待される。 1. Kauppila JH, et al. Gastroenterology. 2019;157(1):119-127.e1.
2型糖尿病寛解を目的とした低炭水化物食および超低炭水化物食の有効性および安全性 既掲載・未掲載を問わない無作為化試験データの系統的レビュー
2型糖尿病寛解を目的とした低炭水化物食および超低炭水化物食の有効性および安全性 既掲載・未掲載を問わない無作為化試験データの系統的レビュー
Efficacy and safety of low and very low carbohydrate diets for type 2 diabetes remission: systematic review and meta-analysis of published and unpublished randomized trial data BMJ. 2021 Jan 13;372:m4743. doi: 10.1136/bmj.m4743. 原文をBibgraph(ビブグラフ)で読む 上記論文の日本語要約 【目的】2型糖尿病患者に用いる低炭水化物食(LCD)と超低炭水化物食(VLCD)の有効性と安全性を明らかにすること。 【デザイン】系統的レビューおよびメタ解析。 【データ入手元】開始から2020年8月25日までのCENTRAL、Medline、Embase、CINAHL、CABおよび灰色文献。 【試験選択】2型糖尿病成人患者を対象に、12週間以上のLCD(炭水化物1日130g未満または1日の総摂取カロリー2000kcal当たりに占める炭水化物の割合26%未満)およびVLCD(1日の総摂取カロリーに占める炭水化物の割合10%未満)を評価した無作為化試験を適格とした。 【データ抽出】糖尿病寛解(HbA1c 6.5%未満または空腹時血糖7.0nmol/L未満、糖尿病治療薬の使用問わず)、体重減少、HbA1c、空腹時血糖および有害事象を主要評価項目とした。健康関連のQOLおよび生化学的データを副次評価項目とした。全論文および転帰を個別に抽出し、追跡6カ月時および12カ月時のバイアスリスクおよびGRADEシステムを用いて根拠の確実性を評価した。ランダム効果メタ解析を用いて、推定リスクと95%信頼区間を算出した。臨床的重要性を明らかにするために事前に決定した最小重要差に従って転帰を評価し、バイアスリスクおよび事前に設定した下位集団7群を基に異質性を調べた。交互作用の有意性検定を用いて評価したあらゆる下位集団の効果を5点の信頼性チェックリストの対象とした。 【結果】検索で、文献1万4759編と試験23件(1357例)を特定し、評価項目の40.6%をバイアスリスクが低いと判定した。6カ月時、対照食と比べると、LCDの糖尿病寛解率(HbA1c 6.5%未満と 定義)が高かった(133例中76例(57%)v 131例中41例(31%)、リスク差0.32、95%信頼区間0.17~0.47、試験8件、264例、I2=58%)。一方で、HbA1c 6.5%未満かつ治療薬不使用を寛解の定義とすると、効果量が小さく、有意性がなくなった。信用度の基準を満たした下位集団の評価から、インスリン使用者を含む試験でLCDの寛解が著明に低下することが示唆された。12カ月時の寛解に関するデータが少なく、効果量が小さかったり、糖尿病リスクがわずかに上昇したりと幅があった。6カ月時に体重減少、トリグリセリドおよびインスリン感受性で臨床的に重要な大幅な改善が見られたが、12カ月時に消失した。信用性があると考えられた下位集団の評価を基にすると、VLCDは、制限が弱いLCDよりも6カ月時の体重減少の有効性が低かった。しかし、この効果は食事法の遵守で説明できた。つまり、遵守率が高いVLCD患者では、遵守率の低いVLCD患者を検討した試験よりも臨床的に重要な体重減少が見られた。6カ月時のQOLに有意差はなかったが、12カ月時に、臨床的に重要ではあるが有意性がないQOLおよび低比重リポ蛋白コレステロールの悪化が見られた。それ以外に、6カ月時および12カ月時の有害事象や血中脂質に両群の有意差や臨床的な重要性は認められなかった。 【結論】確実性が中程度ないし低度の科学的根拠を基にすると、6カ月間のLCD遵守によって有害な転帰がない糖尿病の寛解をもたらすと思われる。欠点に、以前から続く糖尿病寛解の定義に関する議論に加えて、長期的なLCDの有効性、安全性および食事満足度がある。 第一人者の医師による解説 日本の日常臨床への導入・定着が重要 求められる継続性も含めた糖質制限食指導の国内研究 山田 悟 北里大学北里研究所病院・糖尿病センター長 MMJ. April 2021;17(2):52 糖質制限食ほど毀誉褒貶の激しい食事法はないであろう。インスリンの発見(1921年)以前は、糖尿病治療といえば極端な糖質制限食しかなかったが、インスリン療法の普及とともに糖質摂取の自由化が進み、20世紀後半には脂質制限食の流布に伴い糖質制限食は民間療法とのイメージが定着した。これが21世紀になり2型糖尿病や肥満症の食事療法として復権し、その意義が(再)確立されたというのが歴史的流れである。 今回の研究は、その流れに沿うもので、2型糖尿病に対する糖質制限食の有効性を無作為比較試験23件(3件は日本で実施)のメタ解析で確認した。私は共著者だが、2019年に筆頭著者のGoldenberg氏らから研究への参加を打診された時には、正直、気乗りしなかった。すでに米国糖尿病学会(ADA)によって糖質制限食は血糖改善に対して最もエビデンスが実証された食事法であるとされ(1)、私が知るだけで20本以上の糖質制限食に関する無作為比較試験のメタ解析が存在し(2)、評価は確定済みと感じたからである。しかし、Goldenberg氏らは、2型糖尿病の寛解(HbA1c 6.5%未満を達成すること)という既報にはなかったアウトカムを設定するという。それで私もチームに参画した。 解析の結果、糖質制限食による6カ月後における寛解の有意な増加が示された。2型糖尿病は進行性の疾患であるとされる中、患者に対する朗報となろう。糖尿病の寛解以外でも、有意な有害作用の増加なく、体重、中性脂肪、インスリン抵抗性の改善が確認された。2型糖尿病は血糖のみならず多面的な介入を必要とする疾患であるとされる中、これらも患者にとって福音となろう。 そして、本研究でもう1つ重要なことが示された。それは、6カ月後の体重減量について極端な糖質制限食は緩やかな糖質制限食よりも効果が弱かったこと、あるいは、12カ月後の時点で糖尿病の寛解に有意差がなくなっていたことである。すなわち、どんなに優れた食事療法でも、遵守率や継続性に問題があれば、有効性は減弱してしまうと解釈できる。 世界的には糖質制限食の2型糖尿病に対する有効性や安全性が確立済みの中、今後、日本の日常臨床にいかに導入・定着させるかが大事である。そのためには、継続性も含めた糖質制限食指導についての国内研究が求められよう。それがあってこそ、かつてはあまりに研究数が少なすぎてできなかった、日本人を対象にした糖尿病食事療法についての無作為比較試験のメタ解析が可能になるであろう(3)。 1. Evert AB, et al. Diabetes Care. 2019; 42(5): 731-754. 2. 山田悟 . 公衆衛生 . 2019; 83(12): 870-878. 3. Yamada S, et al. Nutrients. 2018; 10(8): 1080.
肥満減量手術と全死因死亡の関連 国民皆保険制度下の一般住民を対象としたマッチドコホート研究
肥満減量手術と全死因死亡の関連 国民皆保険制度下の一般住民を対象としたマッチドコホート研究
Association Between Bariatric Surgery and All-Cause Mortality: A Population-Based Matched Cohort Study in a Universal Health Care System Ann Intern Med. 2020 Nov 3;173(9):694-703. doi: 10.7326/M19-3925. Epub 2020 Aug 18. 原文をBibgraph(ビブグラフ)で読む 上記論文の日本語要約 【背景】肥満減量手術後の死亡率は過去に調査されているが、コホート選択のバイアス、追跡調査の網羅性および交絡因子の収集によって結果の推定が制限されている。 【目的】肥満減量手術と全死因死亡の間の関連を明らかにすること。 【デザイン】一般住民を対象としたマッチドコホート研究。 【設定】カナダ・オンタリオ州。 【参加者】2010年10月から2016年12月の間に肥満減量手術を受けた患者1万3679例およびマッチさせた非手術患者1万3679例。 【介入】肥満減量手術。 【評価項目】主要評価項目は全死因死亡とし、原因別の死亡率を副次評価項目とした。患者を年齢、性別、BMIおよび糖尿病罹患期間でマッチさせた。 【結果】肥満減量手術を受けた患者1万3679例を非手術患者1万3679例とマッチさせた。追跡期間中央値4.9年後の全死因死亡率は、手術群1.4%(197例)、非手術群2.5%(340例)であり、手術群の方が全死因死亡の調整ハザード比(HR)が低かった(HR 0.68[95%CI 0.57~0.81])。55歳以上の患者の絶対リスクが3.3%(CI 2.3~4.3%)低く、手術群の方が死亡ハザード比が低かった(HR 0.53[CI 0.41~0.69])。男女でほぼ同じ相対的効果が認められたが、この関連は絶対的に男性の方が大きかった。このほか、肥満手術に心血管死亡率(HR 0.53[0.34~0.84])とがん死亡率(HR 0.54[0.36~0.80])の低下との関連が認められた。 【欠点】観察的デザインでは因果推論に限界がある点。 【結論】肥満減量手術によって全死因死亡率、心血管死亡率およびがん死亡率が大幅に低下した。手術群に見られた死亡率の低下は、ほとんどの下位集団でも有意であった。最も大きな絶対効果は、男性および55歳以上の患者に認められた。 第一人者の医師による解説 日本で保険適用のある腹腔鏡下スリーブ状胃切除術 長期的効果が明らかになることを期待 山内 敏正(教授)/庄嶋 伸浩(特任准教授) 東京大学医学部附属病院糖尿病・代謝内科 MMJ. June 2021;17(3):84 全死亡は重要なアウトカムであり、代謝指標や、がんなど肥満に関連する健康障害を反映する。減量・代謝改善手術は、数百~数千人規模の30以上の研究において、全死亡リスクを2~8割低下させることが報告されている。例えば、Swedish Obese Subjects(SOS)研究によると、肥満症の外科的治療群では内科的治療群に比べ全死亡(ハザード比[HR], 0.77)、心血管死(0.70)、がん死(0.77)のリスクが低下し、補正後余命中央値が3年長かった(1)。 本論文は、カナダ・オンタリオ州保健データベースを活用し、減量・代謝改善手術と全死亡の関連を検討したコホート研究の報告である。手術群と非手術(対照)群は年齢、性別、BMI、糖尿病の病歴でマッチングされ、さらに社会的経済的状況などでバイアスが補正された。減量・代謝改善手術としてルーワイ胃バイパス術(RYGB)が87.3%に、スリーブ状胃切除術が12.7%に実施され、手術群では全死亡(HR,0.68)、心血管死(0.53)、がん死(0.54)のリスクが低く、特に55歳以上において全死亡のリスクが低かった(HR,0.53)。これらの結果から、胃バイパス術による肥満症の改善は死亡リスクを低下させる可能性が示された。今後、軽度な肥満症、若年成人や高齢者の肥満症において、さらに日本で保険適用のある腹腔鏡下スリーブ状胃切除術に関して、肥満症手術の死亡に対する長期的な効果が明らかとなることが望まれる。 日本では、6カ月以上の内科的治療によっても十分な効果が得られないBMI 35kg/m2以上で、糖尿病、高血圧、脂質異常症、または睡眠時無呼吸症候群のうち1つ以上を合併した高度肥満症に対して、腹腔鏡下スリーブ状胃切除術が2014年に保険収載され、20年に適応拡大された。 日本肥満症治療学会(龍野一郎 理事長)、日本糖尿病学会(植木浩二郎 理事長)、日本肥満学会(門脇 孝理事長)の監修による「日本人の肥満2型糖尿病患者に対する減量・代謝改善手術に関するコンセンサスステートメント」で、2型糖尿病に対する減量・代謝改善手術 の 適応基準 とし て、受診時BMI 35kg/m2以上の2型糖尿病で、糖尿病専門医や肥満症専門医による6カ月以上の治療でもBMI 35kg/m2以上が継続する場合、血糖コントロールの状態に関わらず減量・代謝改善手術が治療選択肢として推奨されている。また受診時BMI32 kg/m2以上の2型糖尿病では、糖尿病専門医や肥満症専門医による治療で、6カ月以内に5%以上の体重減少が得られないか得られても血糖コントロールが不良な場合(HbA1c 8.0%以上)には、減量・代謝改善手術を治療選択肢として検討すべきとされている。本ステートメントにより、減量・代謝改善手術がさらに安全で効果的に推進されている。 1. Carlsson LMS, et al. N Engl J Med. 2020;383(16):1535-1543.
糖尿病の有無を問わない成人の代謝減量手術と長期生存の関連 計174,772例を検討したマッチドコホート研究および前向き比較対照研究の1段階法メタ解析
糖尿病の有無を問わない成人の代謝減量手術と長期生存の関連 計174,772例を検討したマッチドコホート研究および前向き比較対照研究の1段階法メタ解析
Association of metabolic-bariatric surgery with long-term survival in adults with and without diabetes: a one-stage meta-analysis of matched cohort and prospective controlled studies with 174 772 participants Lancet. 2021 May 15;397(10287):1830-1841. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00591-2. Epub 2021 May 6. 原文をBibgraph(ビブグラフ)で読む 上記論文の日本語要約【背景】代謝減量手術によって体重が大幅に減少し、肥満関連のリスクや合併症の寛解や改善につながる。しかし、政策の指針や患者カウンセリングに利用するために、術前の糖尿病併存状態で層別化した長期死亡率や平均余命にもたらす効果の推定を強固なものにする必要がある。著者らは、重度肥満患者で代謝減量手術と標準治療の長期生存転帰を比較した。【方法】前向き比較対照研究および高品質のマッチドコホート研究から再構成した患者個別の生存データを用いて、事前に定めた1段階法によるメタ解析を実施した。PubMed、ScopusおよびMEDLINE(Ovid経由)で、2021年2月3日までに非外科的肥満管理と代謝減量手術後の全死因死亡を比較した無作為化試験、前向き比較対照研究およびマッチドコホート研究を検索した。総説とともに、組み入れた研究の参考文献一覧から灰色文献も検索した。共有異質性(ランダム効果など)および層別Coxモデルを用いて、試験レベルでの参加者のクラスタリングを考慮に入れた上で、代謝減量手術を施行した肥満成人の全死因死亡率をマッチさせた標準治療を実施した対照と比較した。このほか、治療必要数を算出し、Gompertz比例ハザードモデルを用いて平均余命を推定した。試験のプロトコールは、PROSPEROにCRD42020218472番で予め登録されている。【結果】特定した論文1,470編のうち、マッチドコホート研究16編および前向き比較対照試験1編を解析対象とした。1,200万人の間に7,712例が死亡した。全174,772例では、代謝減量手術で死亡のハザード率が49.2%(95%CI 46.3~51.9、P<0.0001)低下し、平均余命中央値が通常治療より6.1年(95%CI 5.2~6.9)長かった。部分集団解析で、代謝減量手術を施行した患者は、ベースラインで糖尿病があった患者(ハザード比0.409、95%CI 0.370~0.453、p<0.0001)、なかった患者(0.704、0.588~0.843、P<0.0001)ともに全死因死亡率が低かったが、治療効果は糖尿病があった患者の方が高かった(部分集団間のI^2 95.7%、P<0.0001)。手術群の方が非手術群よりも平均余命の中央値が9.3年(95%CI 7.1~11.8)長く、糖尿病がなかった患者の平均獲得余命は5.1年(2.0~9.3)であった。10年間で死亡1例を予防するための必要治療数は、糖尿病がある患者が8.4(95%CI 7.8~9.1)、糖尿病がない患者が29.8(21.2~56.8)であった。胃バイパス、バンディングおよび袖状胃切除の間に治療効果の差が見られなかった(I^2 3.4%、P=0.36)。このメタ解析の結果や他のデータを利用することにより、今回の解析で統合した世界の代謝減量手術適応患者間で手術率が1.0%上昇するごとに、糖尿病がある患者とない患者でそれぞれで5,100万人年と6,600万人年の平均余命が獲得できることが推定された。【解釈】代謝減量手術によって、通常の肥満管理よりも肥満成人患者の全死因死亡率および平均余命が大きく改善する。糖尿病がない患者よりも糖尿病を併存する患者の方が生存に関する便益が顕著に見られる。 第一人者の医師による解説 国内でも3学会合同のコンセンサスステートメント発刊 本手術の普及を期待 岡住 慎一 東邦大学医療センター佐倉病院外科教授 MMJ. December 2021;17(6):176 1950年代に欧米で減量を目的として開始された高度肥満症に対する外科治療は、減量効果とともに糖尿病をはじめとする肥満関連合併症の改善も得られることが判明し、metabolicsurgery(代謝改善手術)として新たに位置づけられ、現在、全世界で年間約80万人に行われるほどに拡大している(1)。高度肥満症では、関連疾患による高死亡率対策が課題である。本論文は、外科治療における生存期間延長効果について計174,772人が参加した17試験でメタ解析し、さらに2型糖尿病合併の有無において検討した大規模研究である。結果は、内科治療に比べ外科治療による生存期間延長効果は6.1年(95%信頼区間[CI],5.2~6.9)であり、致死危険率(hazardrateofdeath)で49%(95%CI,46.3~51.9;P<0.0001)の低下が得られていた。治療後20年、30年累積死亡率は、内科治療群でそれぞれ20.0、46.0%であったのに対し、外科治療群ではそれぞれ8.8、29.5%であった。さらに、2型糖尿病合併の有無別にみると、外科治療群では両者ともに全死亡率が低下し、特に、2型糖尿病合併例における効果は顕著であった(P<0.0001)。2型糖尿病の合併例における治療後20年累積死亡率は、内科治療群の35.2%に対し、外科治療群では21.1%、一方、非合併例ではそれぞれ19.3、11.9%であり、内科治療に対する外科治療の生存期間延長効果は糖尿病合併例で9.3年(95%CI,7.1~11.8)、非合併例で5.1年(2.0~9.3)であった。これらの生存期間延長効果は、肥満外科の主要な術式(胃バイパス、袖状胃切除、胃バンディング)すべてにおいて示されたとしている。Metabolicsurgeryの効果の周知により、2016年米国糖尿病学会(ADA)のガイドラインでは高度肥満症(体格指数[BMI]35以上、アジア系:BMI32.5以上)を伴う制御困難な2型糖尿病に対して外科治療が「推奨」され、世界45学会(日本糖尿病学会を含む)が承認した(2)。2021年7月には、日本肥満症治療学会、日本肥満学会、日本糖尿病学会の3学会合同により、「日本人の肥満2型糖尿病に対する減量・代謝改善手術に関するコンセンサスステートメント」が発刊された(3)。日本においても、今後さらに本手術の普及が進むことが期待されている。 1. Fifth IFSO Global Registry Report 2019(IFSO & Dendrite Clinical Systems) 2. 糖尿病診療ガイドライン2019(日本糖尿病学会) 3. 日本人の肥満2型糖尿病に対する減量・代謝改善手術に関するコンセンサスステートメント(日本肥満症治療学会/日本肥満学会/日本糖尿病学会,2021)
肥満症患者の体重減少に対するセマグルチドの有効性と安全性をリラグルチドおよびプラセボと比較:無作為化、二重盲検、プラセボおよびアクティブコントロール、用量設定、第 2 相試験
肥満症患者の体重減少に対するセマグルチドの有効性と安全性をリラグルチドおよびプラセボと比較:無作為化、二重盲検、プラセボおよびアクティブコントロール、用量設定、第 2 相試験
Efficacy and safety of semaglutide compared with liraglutide and placebo for weight loss in patients with obesity: a randomised, double-blind, placebo and active controlled, dose-ranging, phase 2 trial Lancet 2018 Aug 25 ;392 (10148 ):637 -649 . 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索(Bibgraph)による機械翻訳です。 【背景】 肥満は公衆衛生上の大きな問題であり、体重管理のための新しい医薬品が必要とされている。そこで、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)アナログのセマグルチドについて、リラグルチド及びプラセボと比較して、体重減少を促進する有効性と安全性を評価しました。 【方法】無作為化、二重盲検、プラセボ及び活性対照、多施設、用量設定、第2相試験を実施しました。本試験は、71の臨床施設を含む8カ国で行われました。対象者は、糖尿病のない、肥満度(BMI)30kg/m2以上の成人(18歳以上)です。56のブロックサイズで、参加者を各活性治療群(セマグルチド[0-05 mg、0-1 mg、0-2 mg、0-3 mg、または0-4 mg;1日0-05 mgで開始し4週間ごとに段階的に増加]またはリラグルチド[3-0 mg;1日0-6 mgで開始し週0-6 mgごとに増加])または適合プラセボ群(活性治療群と同じ注入量と増加スケジュール)に6対1の比率でランダムに割り付けました。すべての投与量は1日1回、皮下注射で投与されました。参加者と治験責任医師は、割り付けられた治療法についてマスキングされたが、目標投与量についてはマスキングされなかった。主要評価項目は、52週目の体重減少率であった。主要解析はintention-to-treat ANCOVA法により行われ、欠損データはプラセボ群から抽出された。本試験はClinicalTrials. govに登録されており、番号はNCT02453711。 【FINDINGS】2015年10月1日から2016年2月11日の間に、957人がランダムに割り付けられた(有効治療群ごとに102~103人、プラセボプール群に136人が割り付けられた)。平均ベースライン特性は、年齢47歳、体重111-5kg、BMI39-3kg/m2などであった。体重データは、957人中891人(93%)から52週目に入手できた。推定平均体重減少率は、プラセボ群-2-3%に対し、セマグルチド群-6-0%(0-05mg)、-8-6%(0-1mg)、-11-6%(0-2mg)、-11-2%(0-3mg)、-13-8%(0-4mg)であった。セマグルチド群はプラセボ群に対してすべて有意であり(未調整p≦0-0010)、多重試験で調整後も有意であった(p≦0-0055)。セマグルチド0~2mg以上とリラグルチドの平均体重減少率は、いずれも有意であった(-13~8% vs -11~2% vs -7~8%)。推定体重減少率10%以上は、プラセボ投与群では10%、セマグルチド0-1mg以上投与群では37~65%に認められました(p<0-0001 vs プラセボ)。セマグルチドの全用量において、新たな安全性の懸念はなく、概ね良好な忍容性を示しました。最も一般的な有害事象は、GLP-1受容体作動薬で以前に見られたように、吐き気を主とする用量に関連した消化器症状であった。 【解釈】食事療法および身体活動に関するカウンセリングとの併用において、セマグルチドは52週間にわたり忍容性が高く、すべての用量でプラセボと比較して臨床的に適切な体重減少が認められた。 【FUNDING】Novo Nordisk A/S. 第一人者の医師による解説 糖尿病含む肥満関連疾患の発症抑制にも期待 脇 裕典 東京大学大学院医学系研究科糖尿病・代謝内科講師 MMJ.February 2019;15(1):21 新しいグルカゴン様ペプチド -1(GLP-1)受容体アゴニストであるセマグルチドは現在、週1回 注射薬が日本で2型糖尿病治療薬として承認されている。他のGLP-1受容体アゴニストと同様、セマグルチドは2型糖尿病の改善のみならず、体重減少効果が知られている。本研究は、オーストラリ ア、欧州、北米の2型糖尿病非合併の成人肥満(BMI 30kg/m2以上)患者957人を対象にセマグルチド 1日1回52週間投与による体重減少率を主要評 価項目に定め、体重減少効果と安全性に関してリラグルチドおよびプラセボと比較した多施設共同無 作為化二重盲検用量反応第2相試験である。 対象者の平均年齢 は47歳、平均体重 は111.5 kg、BMIは39.3kg/m2。プ ラ セ ボ 群 で は 体重 減少(減少率)は-2.48kg(-2.3%)であるの に 対 し、セ マ グ ル チ ド 0.05、0.1、0.2、0.3、 0.4mg群 で は そ れ ぞ れ -6.66kg(-6.0%)、 -9.34kg(-8.6%)、-12.30kg(-11.6%)、 -12.45kg( -11.2 %)、-15.15kg( -13.8 %) で あ り、そ の 差 は 有意 で あ っ た(P<0.001)。 10%以上の体重減少率がみられた患者はプラセ ボ 群10%に 対してセ マグ ル チド 群(0.1mg以 上)37~65%で差はいずれも有意であった(P< 0.0001)。セマグルチドの体重減少効果は52週 間にわたって観察された。 リラグルチド 3mg群との比較では、セマグル チ ド 群(0.2mg以上 )の 体重減少率( -13.8 ~ -11.2 %)は リ ラ グ ル チ ド 群 の 体重減少率 (-7.8%)よりも有意に大きかった(P≦0.05)。 主な副作用である嘔気の頻度はプラセボ群18%に 対し、セマグルチド群(0.05~0.4mg)で31~ 48%と高いが、リラグルチド 3mg群では45%で 忍容性は同程度であると考えられた。 本試験では、摂取カロリーで500 kcalの減少と 最低週150分の運動を指導されており、食事・運 動療法の併用が重要である可能性には留意したい。 セマグルチドは2型糖尿病の臨床試験(SUSTAIN 6)において心血管イベント(3 point‒MACE)を 有意に減少させたことが注目されている(1)。今回、 糖尿病非合併肥満患者の体重コントロールに有効な結果が示されたことから、糖尿病を発症していない肥満者において糖尿病を含む関連疾患の発症 抑制効果を有するかもしれない。現在、肥満症治療 薬としての第3相試験が進行中で、今後の結果が 期待される。 1. Marso SP et al. N Engl J Med. 2016;375(19):1834-1844.