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GIP・GLP-1・グルカゴントリプル作動薬、レタトルチド 肥満合併２型糖尿病での血糖と体重の管理に有効
Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA
Lancet. 2023 Aug 12;402(10401):529-544. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01053-X. Epub 2023 Jun 26.
上記論文のアブストラクト日本語訳
※ヒポクラ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。
【背景】2 型糖尿病管理に関する現在のコンセンサスガイドラインによれば、体重管理は血糖目標の達成と同じくらい重要です。グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（GIP）、GLP-1、およびグルカゴン受容体に対するアゴニスト活性を持つ単一ペプチドであるレタトルチドは、第1相試験で臨床的に意味のある血糖降下および体重低下の有効性を示した。私たちは、2 型糖尿病患者におけるレタルトルチドの有効性と安全性を、さまざまな用量にわたって調べることを目的としました。
【方法】この無作為化、二重盲検、ダブルダミー、プラセボ対照およびアクティブコンパレーター対照、並行群間、第 2 相試験では、米国の 42 の研究および医療センターから参加者が集められました。 2型糖尿病を患い、糖化ヘモグロビン（HbA1c）が7・0～10・5％（53・0～91・3mmol/mol）、BMIが25～50kg/m2の18～75歳の成人が対象となった。入学。適格な参加者は、スクリーニング来院前の少なくとも 3 か月間、食事と運動単独、または安定用量のメトホルミン (1 日 1 回 1000 mg 以上) で治療されました。参加者は、対話型ウェブ応答システムを使用し、ベースラインの HbA1c と BMI の層別化により、プラセボ 1.5 mg を週に 1 回注射する群にランダムに割り当てられました (2：2：2：1：1：1：1：2)。デュラグルチド、またはレタルトルチドの維持用量 0.5 mg、4 mg (開始用量 2 mg)、4 mg (漸増なし)、8 mg (開始用量 2 mg)、8 mg (開始用量 4 mg)、または 12 mg (開始用量は2mg）。参加者、研究施設の職員、研究者は研究終了後まで治療の割り当てを知らされなかった。主要評価項目はベースラインから24週までのHbA1cの変化であり、副次評価項目には36週のHbA1cと体重の変化が含まれた。有効性は、誤って登録された場合を除き、無作為に割り当てられたすべての参加者で分析され、安全性は少なくとも1回の治験治療を受けたすべての参加者で評価されました。この研究はClinicalTrials.gov、NCT04867785に登録されています。
【調査結果】2021年5月13日から2022年6月13日までの期間、参加者281名（平均年齢56・2歳[SD 9・7]、糖尿病平均罹患期間8・1年[7・0]、女性156名[56%]） 、白人235人[84%]）がランダムに割り当てられ、安全性分析に含まれた（プラセボ群45人、デュラグルチド1・5mg群46人、レタルトルチド0・5mg群47人、4群23人） mg漸増グループで24人、8mg緩徐漸増グループで26人、8mg高速漸増グループで24人、12mg漸増グループで46人）。有効性解析には275人の参加者が含まれた（レタルトルチド0・5mg群、4mg漸増群、8mg緩徐漸増群に各1人、12mg漸増群の3人が誤って登録された）。 237 人（84%）の参加者が研究を完了し、222 人（79%）が研究治療を完了しました。 24週間時点で、レタルトルチドによるHbA1cのベースラインからの最小二乗平均変化は、0.5 mg群では-0.43%（SE 0.20; -4.68 mmol/mol [2.15]）、-1 ·4 mg 漸増グループの場合は 39% (0.14; -15.24 mmol/mol [1.56])、-1.30% (0.22; -14.20 mmol/mol [2.44]) ) 4 mg グループの場合は -1.99% (0.15; -21.78 mmol/mol [1.60])、8 mg のゆっくりとした漸増グループの場合は -1.88% (0.21; -20) 8 mg の高速漸増グループの場合は ·52 mmol/mol [2·34])、12 mg の漸増グループの場合は -2·02% (0·11; -22·07 mmol/mol [1·21])、対プラセボ群では -0.01% (0.21; -0.12 mmol/mol [2.27])、-1.41% (0.12; -15.40 mmol/mol [1.29]) ]) 1・5 mg デュラグルチド グループの場合。レタルトルチドによる HbA1c 減少は、0.5 mg 群を除くすべての群でプラセボよりも有意に大きく (p<0.0001)、8 mg のゆっくりとした漸増群 (p=0.0019) と 12 mg のデュラグルチドでは 1.5 mg のデュラグルチドよりも大きかった。エスカレーション グループ (p=0·0002)。所見は36週目でも一貫していた。体重は、レタルトルチドによる用量依存性の36週間減少で、0・5mg群では3・19%（SE 0・61）、4mg増量群では7・92%（1・28）、10・37%（1）でした。 4 mg グループでは 56)、8 mg ゆっくり漸増グループでは 16.81% (1.59)、8 mg 高速漸増グループでは 16.34% (1.65)、および 16.94% (1 · 12 mg 漸増グループでは 30)、対プラセボでは 3.00% (0.86)、1.5 mg デュラグルチドでは 2.02% (0.72)。レタルトルチドの用量が 4 mg 以上の場合、体重減少はプラセボ (4 mg 漸増群では p=0.0017、その他では p<0.0001) および 1.5 mg デュラグルチド (すべて p<0) よりも有意に大きかった。・0001）。吐き気、下痢、嘔吐、便秘などの軽度から中等度の胃腸有害事象が、レタルトルチド群の参加者190人中67人（35％）で報告された（0・5mg群では47人中6人[13％]） 8 mg の急速漸増グループでは 24 名中 12 名 [50%]、プラセボ グループでは参加者 45 名中 6 名 (13%)、1·5 mg デュラグルチドグループでは参加者 46 名中 16 名 (35%) でした。研究中に重度の低血糖症や死亡の報告はなかった。解釈： 2 型糖尿病患者において、レタルトルチドは、GLP-1 受容体アゴニスト、GIP および GLP-1 受容体アゴニストと一致する安全性プロファイルを備え、血糖コントロールにおいて臨床的に意味のある改善と体重の大幅な減少を示しました。これらのフェーズ 2 データは、フェーズ 3 プログラムの用量選択にも影響を与えました。
【資金提供】 イーライリリーアンドカンパニー。
第一人者の医師による解説
血糖低下作用と体重減少作用の強力さが改めて浮き彫り 治療薬の真打ちとなることを期待
田中 智洋 名古屋市立大学大学院医学研究科消化器・代謝内科学分野准教授
MMJ.April 2024;20(1):15
2型糖尿病は、肥満を背景とするインスリン抵抗性と、インスリン分泌不全の両病態の併存により発症する。日本では従来、インスリン分泌低下の寄与が大きく、やせ型症例が多いとされてきたが、近年は国内でも2型糖尿病の約半数に肥満を認める。肥満合併2型糖尿病における体重管理は、心血管予後の改善に重要であるばかりでなく、10 ～ 15％の減量は糖尿病の寛解をも可能にする（1）。
グルカゴン様ペプチド -1（GLP-1）受容体作動薬はGLP-1（膵島細胞からのインスリン分泌を増幅するホルモン）の作用を模倣するインクレチン関連薬である。国内では2型糖尿病治療薬として2010年以降、経口薬を含む多くの剤型が登場しシェアも増加している。最近では食欲抑制・体重減少作用により肥満症治療薬（2）としても上市された。最近はさらに、GLP-1などのペプチドホルモンのアミノ酸配列を人為的に変更し、1分子で複数のホルモン受容体を活性化するアナログ製剤が開発され、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）・GLP-1ダブル受容体作動薬はすでに2型糖尿病治療薬として実用化されている（3）。
本論文は、GIP・GLP-1・グルカゴントリプル受容体作動薬であるレタトルチドの有効性と安全性を検討した米国第2相試験の報告である。レタトルチド 4 ～ 12mgの週1回皮下投与により24週時点でHbA1cの有意な 低下を認め、12mgでは8.3％から6.3％へと低下した。本試験ではプラセボ以外にGLP-1製剤デュラグルチド 1.5mg（国内承認用量0.75mg）の実薬対照群が設定され、24週時点においてレタトルチド 8 ～ 12mgではデュラグルチドを有意に上回るHbA1c低下を認めた。36週までの体重減少率は、プラセボ 3.0％、デュラグルチド 2.0％に対しレタトルチド 4mgで8～ 10％、8 ～ 12mgで16～17％であった。レタトルチドとの関連を疑う重篤な有害事象は、胆嚢炎、急性膵炎、ケトアシドーシス各1例であった。
今回の研究により、トリプルホルモン受容体作動薬レタトルチドの2型糖尿病への有効性と安全性が示され、肥満合併2型糖尿病における本剤の血糖低下作用と体重減少作用の強力さが改めて浮き彫りとなった。これまでのGLP-1シングルないしGIP・GLP-1ダブル受容体作動薬と比べても、レタトルチドの効果は最強レベルと考えられる。安全性上の新たな懸念も認められなかったことから、レタトルチドは肥満合併2型糖尿病治療の真打ちとなる可能性が大いに期待される。今後、作用機序の解明、第3相試験での結果、さらには肥満度が異なる日本人でのエビデンスの確立が待たれる。
1. Lean ME, et al. Lancet. 2018; 391(10120): 541-551.
2. Kadowaki T, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022; 10(3): 193-206.
3. Inagaki N, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(9):623-633.
