「消化器疾患」の記事一覧

GIP/GLP-1デュアルアゴニストのチルゼパチド 2型糖尿病で糖代謝改善を示す
GIP/GLP-1デュアルアゴニストのチルゼパチド 2型糖尿病で糖代謝改善を示す
Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial Lancet. 2021 Nov 13;398(10313):1811-1824. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02188-7. Epub 2021 Oct 18. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索(Bibgraph)による機械翻訳です。 【背景】 経口血糖降下薬で十分にコントロールされていない心血管リスクの高い成人2型糖尿病患者を対象に、新規GIP・GLP-1受容体デュアルアゴニストtirzepatideのインスリン グラルギンに対する有効性と安全性を、特に心血管安全に焦点を当てて評価した。 【方法】 この非盲検並行群間第3相試験は5大陸14か国187施設で実施された。対象者は18歳以上で、メトホルミン、スルホニル尿素、Na-グルコース共輸送体-2阻害剤のいずれかの併用療法を受けている2型糖尿病患者、ベースラインの糖化ヘモグロビン(HbA1c)が7-5~10-5%(58~91mmol/mol)、体格指数25kg/m2以上、心血管疾患の確立または心血管イベントの高リスクを持つ者とされました。参加者は、インタラクティブなWeb応答システムにより、週1回投与のtirzepatide(5 mg、10 mg、15 mg)またはグラルギン(100 U/mL)のいずれかの皮下注射を、空腹時血糖値が100 mg/dL未満になるように滴定して、1:1:1:3方式でランダムに割り付けられた。主要評価項目は、ベースラインから52週後までのHbA1c変化におけるtirzepatide 10 mgまたは15 mg、あるいはその両方のグラルギンに対する非劣性(非劣性境界0~3%)であった。すべての参加者は少なくとも52週間治療を受け、最大104週間または試験終了まで治療を継続し、主要有害心血管イベント(MACE)の収集と判定を行いました。安全性については、全試験期間にわたって評価されました。本試験はClinicalTrials. gov、NCT03730662に登録されました。 【FINDINGS】2018年11月20日から2019年12月30日の間に患者を募集しました。3045人がスクリーニングされ、2002人がティルゼパチドまたはグラルギンに無作為に割り付けられた。1995人はtirzepatide 5mg(n=329、17%)、10mg(n=328、16%)、15mg(n=338、17%)、またはグラルギン(n=1000、50%)を少なくとも1回投与し、修正intention to treat集団に含まれることとなった。52週時点におけるTirzepatideの平均HbA1c変化率は、10mgで-2-43%(SD 0-05)、15mgで-2-58%(0-05)であり、Glargineでは-1-44%(0-03)であった。グラルギンに対する推定治療差は、ティルゼパチド10 mgで-0~99%(多重度調整後97~5%CI -1-13~-0-86)、15 mgで-1~14%(-1-28~-1-00)であり、両用量の非劣性マージンは0~3%であった。吐き気(12-23%)、下痢(13-22%)、食欲減退(9-11%)、嘔吐(5-9%)は、グラルギンよりtirzepatideでより頻繁に発生し(それぞれ吐き気2%、下痢4%、食欲減退1%未満、嘔吐2%)ほとんどのケースは軽度から中等度で用量漸減期に発生しました。低血糖(グルコース<54mg/dLまたは重度)の割合は、グラルギン(19%)に対してTirzepatide(6-9%)で低く、特にスルホニルウレア剤を使用していない参加者(Tirzepatide 1-3% vs Glargine 16%)で低くなっています。判定されたMACE-4イベント(心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症による入院)は109人に発生し、ティルゼパチドはグラルギンに比べて増加しなかった(ハザード比0-74、95%CI 0-51-1-08)。死亡は60例(tirzepatide:25例[3%]、グラルギン:35例[4%])。 【解釈】2型糖尿病で心血管リスクが高い患者において、tirzepatideはグラルギンに比べて52週目に低血糖の発生率が低く、臨床的に意味のあるHbA1c減少が示されました。Tirzepatideの投与は、過剰な心血管リスクと関連しなかった。 第一人者の医師による解説 新規薬剤チルゼパチド 消化器症状の懸念はあるが実地臨床での有効性・安全性に期待 河合 俊英 東京都済生会中央病院 糖尿病・内分泌内科部長 MMJ. April 2022;18(2):43 下部小腸のL細胞から分泌されるペプチドホルモンであるグルカゴン様ペプチド -1(GLP-1)は、糖尿病薬として血糖コントロールのみならず、心血管イベント抑制効果も示され(1),(2)、臨床で広く使用されてきた。上部小腸に存在するK細胞から分泌されるグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(GIP)は、GLP-1と共にインスリン分泌を強力に増強させることから、生理的に重要なインクレチンと考えられてきた。しかし、GIPのもつ脂肪蓄積作用、高血糖時のグルコース濃度依存性インスリン分泌反応の減弱、グルカゴン分泌促進などの作用が、臨床応用への障壁であった。今回、GIP/GLP-1デュアルアゴニストのチルゼパチドが糖尿病治療薬として有用である可能性が報告された。 本論文は、2型糖尿病患者を対象に14カ国で実施された無作為化非盲検第3相試験(SURPASS-4)の報告である。HbA1c 7.5%超〜10.5%未満、体格指数(BMI)25kg/m2以上でメトホルミン、スルホニル尿素(SU)薬、Na+/グルコース共役輸送担体2(SGLT2)阻害薬を単独または併用で使用している心血管リスクの高い2型糖尿病患者約2,000人が3用量のチルゼパチド群(週1回投与)、または持効型インスリンのグラルギン群(1日1回投与)に割り付けられた。その結果、主要評価項目である52週時点のベースラインからのHbA1c変化量は、チルゼパチド 5mg群−2.24%、10mg群−2.43%、15mg群−2.58%、グラルギン群−1.44%、副次評価項目である同期間の体重変化量はチルゼパチド群でそれぞれ−7.1、−9.5、−11.7kg、グラルギン群で+1.9kgであった。チルゼパチドのグラルギンに対するHbA1cに基づく推定治療差は、10mg群で−0.99%、15mg群で−1.14%となり、両群を含めた非劣性が検証された。安全性解析では、MACE-4(心血管死、心筋梗塞、不安定狭心症による入院、脳卒中)について、チルゼパチド群全体でグラルギン群と比較し、ハザード比が0.74であった。 今回の検討から、チルゼパチドは血糖コントロールが不十分な心血管リスクの高い2型糖尿病患者において強力なHbA1c低下、減量効果を有することが示唆された。消化器症状の懸念はあるものの、実地臨床での有効性・安全性が期待される。 1. Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322. 2. Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016;375(19):1834-1844.
切除不能進行・再発胃がんの1次治療へのニボルマブ上乗せ OSとPFSを有意に延長
切除不能進行・再発胃がんの1次治療へのニボルマブ上乗せ OSとPFSを有意に延長
First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial Lancet. 2021 Jul 3;398(10294):27-40. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00797-2. Epub 2021 Jun 5. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索(Bibgraph)による機械翻訳です。 【背景】進行性または転移性のヒト上皮成長因子受容体2(HER2)陰性の胃または胃食道接合部腺癌に対する第一選択の化学療法は、全生存期間(OS)の中央値が1年未満である。我々は、胃、胃食道接合部、および食道腺がんにおいて、プログラム細胞死(PD)-1阻害剤を用いたファーストライン治療を評価することを目的としました。この多施設共同無作為化非盲検第3相試験(CheckMate 649)では、29カ国の175の病院およびがんセンターから、PD-リガンド1(PD-L1)の発現状況にかかわらず、前治療歴のある切除不能な非HER2陽性の胃・胃食道接合部・食道腺がんの成人患者(18歳以上)を登録しました。患者は、インタラクティブなウェブ応答技術を用いて、ニボルマブ(360mgを3週に1回または240mgを2週に1回)と化学療法(カペシタビンとオキサリプラチンを3週に1回またはロイコボリンとフルオロウラシルとオキサリプラチンを2週に1回)、ニボルマブとイピリムマブ、または化学療法単独に無作為に割り付けられました(ブロックサイズは6)。ニボルマブと化学療法の併用療法と化学療法単独療法の主要評価項目は、PD-L1複合陽性スコア(CPS)が5以上の腫瘍を有する患者を対象に、盲検化された独立中央審査によるOSまたは無増悪生存期間(PFS)とした。安全性は、割り当てられた治療を少なくとも1回受けたすべての患者で評価しました。本試験はClinicalTrials. gov, NCT02872116に登録されています。 【結果】2017年3月27日から2019年4月24日までに、適格性を評価した2687名の患者のうち、1581名の患者を治療(ニボルマブ+化学療法[n=789、50%]または化学療法単独[n=792、50%])に同時無作為に割り付けました。OSの追跡期間中央値は、ニボルマブと化学療法の併用で13-1カ月(IQR 6-7-19-1)、化学療法単独で11-1カ月(5-8-16-1)であった。PD-L1 CPSが5以上の患者(最低追跡期間12-1カ月)において、ニボルマブと化学療法の併用により、OS(ハザード比[HR]0-71[98-4%CI 0-59-0-86]、p<0-0001)およびPFS(HR 0-68[98%CI 0-56-0-81]、p<0-0001)が化学療法単独に比べて有意に改善しました。さらに、PD-L1 CPSが1以上の患者および無作為に割り付けられたすべての患者において、PFSの有益性とともに、OSの有意な改善が認められました。治療を受けた全患者のうち、ニボルマブと化学療法の併用群では782人中462人(59%)、化学療法単独群では767人中341人(44%)にグレード3~4の治療関連有害事象が認められました。両群で最も多かった(25%以上)グレードの異なる治療関連有害事象は、吐き気、下痢、末梢神経障害でした。ニボルマブと化学療法併用群で16名(2%)、化学療法単独群で4名(1%)の死亡が治療関連死とされた。 【解釈】ニボルマブは、前治療歴のない進行性胃癌、胃食道接合部癌、食道腺癌患者において、化学療法との併用により、化学療法単独と比較して、優れたOS、PFSのベネフィット、許容できる安全性プロファイルを示した初めてのPD-1阻害剤です。ニボルマブと化学療法の併用は、これらの患者さんに対する新しい標準的な第一選択治療となります 【資金提供】ブリストル・マイヤーズ スクイブ社、小野薬品工業株式会社との共同研究。 第一人者の医師による解説 新たな標準1次治療としてニボルマブ+化学療法を支持する結果 堀江 沙良、浜本 康夫(准教授) 慶應義塾大学医学部腫瘍センター MMJ. April 2022;18(2):45 ヒト上皮増殖因子受容体(HER2)陰性の切除不能・再発進行胃がんに対する化学療法による1次治療後の全生存期間(OS)は1年以下であり、予後不良である。CheckMate(CM)649試験は日本を含む29カ国で行われた切除不能な進行・再発胃がんを対象にニボルマブ(抗 PD-1抗体)+化学療法群の化学療法群に対する優越性を検討した第3相非盲検無作為化対照試験である。主要評価項目はPD-L1発現状況の指標 CPS(combined positive score)5以上の集団におけるOSと無増悪生存期間(PFS)であった。 CPS 5以上の集団のOS中央値はニボルマブ+化学療法群14.4カ月、化学療法群11.1カ月(ハザード比[HR], 0.71;P<0.0001)であり、ニボルマブ+化学療法群はOSで統計学的に有意な延長を示した。PFS中央値はニボルマブ+化学療法群7.7カ月、化学療法群6.0カ月(HR, 0.68;P<0.0001)であり、ニボルマブ+化学療法群で有意に長かった。CPS 1以上の集団および全体集団でもニボルマブ+化学療法群と化学療法群のOS中央値はそれぞれ14.0カ月と11.3カ月(HR, 0.77;P<0.0001)、13.8カ月と11.6カ月(HR, 0.80;P=0.0002)であり、いずれの集団でもニボルマブ+化学療法群の優越性が示された。PFSに関しても、両集団ともニボルマブ+化学療法群でPFS延長効果が示された。全体集団におけるグレード 3/4治療関連有害事象はニボルマブ+化学療法群では59%、化学療法群では44%に認められた。 CM 649試験の結果ではHER2陰性の進行・再発胃がん患者において、ニボルマブと化学療法の併用によってCPSに関わらずOSとPFSの延長が示された。本試験と同様、進行・再発胃がんの1次治療においてニボルマブ+化学療法を化学療法単独と比較したアジアのATTRACTION-4(AT-4)試験では、ニボルマブ併用によりPFSは有意に延長したが、OSの有意な延長は示されなかった。CM649試験との結果の違いは主に後治療の差によると考えられている。後治療の実施率はCM649試験の39%に対し、AT-4試験では66%と高く、特に日本人サブセットでは3次治療以降でニボルマブが広く使用されていた。CM649試験の結果は新たな標準1次治療としてニボルマブを支持するものであるが、高齢者や全身状態不良例における併用療法の適性、長期使用に伴う毒性についてはさらに検証が必要である。なお、PD-L1発現によりニボルマブの上乗せ効果が異なる傾向が示唆されていることから、日本胃癌学会の速報では可能な限りPD-L1検査を行うことが望ましいとし、CPS5未満では3次治療以降での使用機会の可能性を考慮し、治療戦略を慎重に検討する必要があるとしている。
遺伝性血管性浮腫~BIBGRAPH SEARCH(2022年10月14日号)
遺伝性血管性浮腫~BIBGRAPH SEARCH(2022年10月14日号)
エクスメディオでは定期的に遺伝性血管性浮腫(Hereditary Angioedema:HAE)の情報提供を行っています。今回は、HAE関連の最新論文をまとめてご紹介します。見逃されがちな稀な疾患ですが、原因不明の浮腫や腹痛、薬物アレルギーが疑われる場合など、鑑別診断を行うことが求められます。HAE発作抑制薬ラナデルマブ(タクザイロ)に関する情報もお届けしていますので、参考にしてください。(エクスメディオ 鷹野 敦夫) 『BIBGRAPH SEARCH』では、エクスメディオが提供する文献検索サービス「Bibgraph」より、注目キーワードで検索された最新論文をまとめてご紹介しています。 HAE治療に関する最新レビュー Valerieva A, et al. Front Allergy. 2022; 3: 952233. ≫Bibgraphを読む 女性HAEの妊娠、母親と子供への影響は~ITACAコホート研究 Triggianese P, et al. Front Med (Lausanne). 2022; 9: 930403. ≫Bibgraphを読む HAE患者の急性腹部発作の診断に対する画像検査の有用性 Obtulowicz P, et al. Postepy Dermatol Alergol. 2022; 39: 749-756. ≫Bibgraphを読む 薬物アレルギーとの誤診に注意!HAE患者調査 Wong JCY, et al. Front Allergy. 2022; 3: 953117. ≫Bibgraphを読む HAE発作抑制薬ラナデルマブ(タクザイロ)の第III相臨床試験、人種間での違いは? Craig TJ, et al. Allergy Asthma Clin Immunol. 2022; 18: 85. ≫Bibgraphを読む 参考:HAEが疑われる患者さんのご相談はこちら(医師限定) 知見共有へ アンケート:ご意見箱 ※新規会員登録はこちら