ライブラリー 
切除不能進行・再発胃がんの1次治療へのニボルマブ上乗せ OSとPFSを有意に延長
First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial
Lancet. 2021 Jul 3;398(10294):27-40. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00797-2. Epub 2021 Jun 5.
上記論文のアブストラクト日本語訳
※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。
【背景】進行性または転移性のヒト上皮成長因子受容体2（HER2）陰性の胃または胃食道接合部腺癌に対する第一選択の化学療法は、全生存期間（OS）の中央値が1年未満である。我々は、胃、胃食道接合部、および食道腺がんにおいて、プログラム細胞死（PD）-1阻害剤を用いたファーストライン治療を評価することを目的としました。この多施設共同無作為化非盲検第3相試験（CheckMate 649）では、29カ国の175の病院およびがんセンターから、PD-リガンド1（PD-L1）の発現状況にかかわらず、前治療歴のある切除不能な非HER2陽性の胃・胃食道接合部・食道腺がんの成人患者（18歳以上）を登録しました。患者は、インタラクティブなウェブ応答技術を用いて、ニボルマブ（360mgを3週に1回または240mgを2週に1回）と化学療法（カペシタビンとオキサリプラチンを3週に1回またはロイコボリンとフルオロウラシルとオキサリプラチンを2週に1回）、ニボルマブとイピリムマブ、または化学療法単独に無作為に割り付けられました（ブロックサイズは6）。ニボルマブと化学療法の併用療法と化学療法単独療法の主要評価項目は、PD-L1複合陽性スコア（CPS）が5以上の腫瘍を有する患者を対象に、盲検化された独立中央審査によるOSまたは無増悪生存期間（PFS）とした。安全性は、割り当てられた治療を少なくとも1回受けたすべての患者で評価しました。本試験はClinicalTrials. gov, NCT02872116に登録されています。
【結果】2017年3月27日から2019年4月24日までに、適格性を評価した2687名の患者のうち、1581名の患者を治療（ニボルマブ＋化学療法［n=789、50％］または化学療法単独［n=792、50％］）に同時無作為に割り付けました。OSの追跡期間中央値は、ニボルマブと化学療法の併用で13-1カ月（IQR 6-7-19-1）、化学療法単独で11-1カ月（5-8-16-1）であった。PD-L1 CPSが5以上の患者（最低追跡期間12-1カ月）において、ニボルマブと化学療法の併用により、OS（ハザード比[HR]0-71[98-4%CI 0-59-0-86]、p<0-0001）およびPFS（HR 0-68[98%CI 0-56-0-81]、p<0-0001）が化学療法単独に比べて有意に改善しました。さらに、PD-L1 CPSが1以上の患者および無作為に割り付けられたすべての患者において、PFSの有益性とともに、OSの有意な改善が認められました。治療を受けた全患者のうち、ニボルマブと化学療法の併用群では782人中462人（59％）、化学療法単独群では767人中341人（44％）にグレード3～4の治療関連有害事象が認められました。両群で最も多かった（25％以上）グレードの異なる治療関連有害事象は、吐き気、下痢、末梢神経障害でした。ニボルマブと化学療法併用群で16名（2％）、化学療法単独群で4名（1％）の死亡が治療関連死とされた。
【解釈】ニボルマブは、前治療歴のない進行性胃癌、胃食道接合部癌、食道腺癌患者において、化学療法との併用により、化学療法単独と比較して、優れたOS、PFSのベネフィット、許容できる安全性プロファイルを示した初めてのPD-1阻害剤です。ニボルマブと化学療法の併用は、これらの患者さんに対する新しい標準的な第一選択治療となります
【資金提供】ブリストル・マイヤーズ スクイブ社、小野薬品工業株式会社との共同研究。
第一人者の医師による解説
新たな標準1次治療としてニボルマブ＋化学療法を支持する結果
堀江 沙良、浜本 康夫（准教授） 慶應義塾大学医学部腫瘍センター
MMJ. April 2022;18(2):45
ヒト上皮増殖因子受容体（HER2）陰性の切除不能・再発進行胃がんに対する化学療法による1次治療後の全生存期間（OS）は1年以下であり、予後不良である。CheckMate（CM）649試験は日本を含む29カ国で行われた切除不能な進行・再発胃がんを対象にニボルマブ（抗 PD-1抗体）＋化学療法群の化学療法群に対する優越性を検討した第3相非盲検無作為化対照試験である。主要評価項目はPD-L1発現状況の指標 CPS（combined positive score）5以上の集団におけるOSと無増悪生存期間（PFS）であった。
CPS 5以上の集団のOS中央値はニボルマブ＋化学療法群14.4カ月、化学療法群11.1カ月（ハザード比［HR］, 0.71；P＜0.0001）であり、ニボルマブ＋化学療法群はOSで統計学的に有意な延長を示した。PFS中央値はニボルマブ＋化学療法群7.7カ月、化学療法群6.0カ月（HR, 0.68；P＜0.0001）であり、ニボルマブ＋化学療法群で有意に長かった。CPS 1以上の集団および全体集団でもニボルマブ＋化学療法群と化学療法群のOS中央値はそれぞれ14.0カ月と11.3カ月（HR, 0.77；P＜0.0001）、13.8カ月と11.6カ月（HR, 0.80；P＝0.0002）であり、いずれの集団でもニボルマブ＋化学療法群の優越性が示された。PFSに関しても、両集団ともニボルマブ＋化学療法群でPFS延長効果が示された。全体集団におけるグレード 3/4治療関連有害事象はニボルマブ＋化学療法群では59％、化学療法群では44％に認められた。
CM 649試験の結果ではHER2陰性の進行・再発胃がん患者において、ニボルマブと化学療法の併用によってCPSに関わらずOSとPFSの延長が示された。本試験と同様、進行・再発胃がんの1次治療においてニボルマブ＋化学療法を化学療法単独と比較したアジアのATTRACTION-4（AT-4）試験では、ニボルマブ併用によりPFSは有意に延長したが、OSの有意な延長は示されなかった。CM649試験との結果の違いは主に後治療の差によると考えられている。後治療の実施率はCM649試験の39%に対し、AT-4試験では66%と高く、特に日本人サブセットでは3次治療以降でニボルマブが広く使用されていた。CM649試験の結果は新たな標準1次治療としてニボルマブを支持するものであるが、高齢者や全身状態不良例における併用療法の適性、長期使用に伴う毒性についてはさらに検証が必要である。なお、PD-L1発現によりニボルマブの上乗せ効果が異なる傾向が示唆されていることから、日本胃癌学会の速報では可能な限りPD-L1検査を行うことが望ましいとし、CPS5未満では3次治療以降での使用機会の可能性を考慮し、治療戦略を慎重に検討する必要があるとしている。
