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急性骨髄性白血病の小児および若年成人患者における侵襲性真菌症に対するカスポファンギンとフルコナゾールの予防投与効果。無作為化臨床試験。
Effect of Caspofungin vs Fluconazole Prophylaxis on Invasive Fungal Disease Among Children and Young Adults With Acute Myeloid Leukemia: A Randomized Clinical Trial
JAMA 2019 Nov 5;322(17):1673-1681.
上記論文のアブストラクト日本語訳
※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。
【重要性】急性骨髄性白血病の小児、青年、若年成人は、酵母とカビの両方による生命を脅かす侵襲性真菌症のリスクが高い。
【目的】急性骨髄性白血病化学療法後の好中球減少時の侵襲性真菌症および侵襲性アスペルギルス症に対してカスフォンギンとフルコナゾールの予防の有効性を比較することである。
【デザイン、設定および参加者】この多施設共同無作為化オープンラベル臨床試験は、米国およびカナダの115施設で治療を受けている新規診断のde novo、再発、二次性急性骨髄性白血病の3カ月から30歳の患者を登録した（2011年4月から2016年11月、最終フォローアップ2018年6月30日）
【介入】参加者を最初の化学療法サイクルでカスフォンギンを用いた予防（n＝257）またはフルコナゾール（n＝260）にランダムに割り付けた。
【主要アウトカムおよび測定法】主要アウトカムは、盲検中央判定による侵襲性真菌症の証明または可能性の判定であった。副次的アウトカムは、侵襲性アスペルギルス症、経験的抗真菌療法、および全生存とした。
【結果】2回目の中間有効性解析と394人の患者に基づく予定外の無益性解析で無益性が示唆されたため、試験は登録が締め切られた。無作為化された517名（年齢中央値9歳［範囲：0～26歳］，女性44％）のうち，508名（98％）が試験を完遂した。23 件の証明または可能性のある侵襲性真菌症イベント（カスポファンギン 6 件対フルコナゾール 17 件）には、カビ 14 件、酵母 7 件、さらに分類されない真菌 2 件が含まれていた。5ヵ月間の侵襲性真菌症の累積発生率は，カスポファンギン群3.1%（95% CI, 1.3%-7.0%） vs フルコナゾール群7.2%（95% CI, 4.4%-11.8%）（overall P = .03）であった（logank検定）．また、証明または可能性のある侵襲性アスペルギルス症の累積発生率は、カスポファンギン群で0.5％（95％CI、0.1％-3.5％）、フルコナゾール群で3.1％（95％CI、1.4％-6.9％）だった（ログランクテストによる全P = 0.046）。経験的抗真菌療法（カスポファンギン 71.9% vs フルコナゾール 69.5%、全体 P = 0.78、log-rank 検定）および 2 年全生存率（カスポファンギン 68.8% vs フルコナゾール 70.8%、全体 P = 0.66 log-rank 検定）は統計的に有意差を認めないこととなりました。最も一般的な毒性は、低カリウム血症（カスポファンギン22 vs フルコナゾール13）、呼吸不全（カスポファンギン6 vs フルコナゾール9）、アラニントランスアミナーゼ上昇（カスポファンギン4 vs フルコナゾール8）だった。
【結論と関連性】急性骨髄性白血病の小児、青年、若年成人において、フルコナゾールと比較してカスポファンギンで予防を行うと侵入真菌症発生率は著しく低下する結果となった。本結果は、カスポファンギンが侵襲性真菌症に対する予防薬として考慮される可能性を示唆しているが、無益性を示唆すると思われる予定外の中間解析による早期終了により、研究の解釈には限界がある。
【試験登録】 ClinicalTrials. gov Identifier:NCT01307579.
第一人者の医師による解説
至適予防法検証には 抗糸状菌活性のあるアゾール系とキャンディン系の比較必要
宮入 烈 国立成育医療研究センター感染症科診療部長
MMJ.April 2020;16(2)
深在性真菌症は小児の急性骨髄性白血病（AML） 患者の予後を左右する重大な合併症である。成人AMLでは、ポサコナゾールの予防的投与が欧米のガイドラインで推奨されている。一方、小児 AML ではいまだに抗糸状菌活性の乏しいフルコナゾールが推奨されている。本論文は、糸状菌および酵母に活性が期待できるカスポファンギンの予防効果をフルコナゾールと比較するため、米国を中心に実施された多施設共同ランダム化比較試験の報告 である。最終的に508人が主解析の対象となり、カスポファンギン群における深在性真菌症の5カ月累積発生率は3.1％でフルコナゾール群の7.2％ と有意差が示され、アスペルギルス感染症確定例の発生も有意に少なかった。より有効な選択肢のエビデンス構築にかかわる重要な知見と言えるが、考察すべきポイントが2点挙げられる。
従来、フルコナゾールはカンジダなど酵母による感染症の治療や予防には有効であるが、予後を左右するアスペルギルス症など糸状菌には無効であり問題視されていた。抗糸状菌活性があるカスポファンギンがより有効であるという今回の結果は想定内であったが、真菌症予防としてこの2剤の比較が最適であったかというと疑念が残る。内服可能で抗アスペルギルス活性のあるボリコナゾールなどのアゾール系薬剤との比較が今後の課題と思われる。
著者らは、カスポファンギン投与下の深在性真菌症発生率は成人におけるポサコナゾール 経口投与と同等であり、ポサコナゾールによる有害事象発生率の高さに言及しているが、カスポファンギンの点滴静注投与による不利益については触れていない。
本試験は進行中に独立データモニタリング委員会の指摘により臨時の解析が行われた。そこで、無益性の判定により早期中止となったものの、最終解析で有意差が認められたことは特筆すべきである。大規模なランダム化比較試験は、被験者への負担を伴い、多大な労力と資金がつぎ込まれることから、早期中止により効率化が期待される。
その一方で、今回のように有益な検討が早期に中止される可能性もあることは従来から指摘されている。今回、中間解析と最終解析で結果が一致しなかった理由として、中間解析では侵襲性真菌感染症のない患者の解析が早い段階で行われたため、発生率が低くみつもられたこと、中間解析が行われている間も患者登録が続けられ最終解析に114人が追加されたことが挙げられている。今後の中間解析の在り方について示唆を含む検討といえる。
