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再発または難治性多発性骨髄腫に用いるカルフィルゾミブ＋デキサメタゾンと比較したカルフィルゾミブ＋デキサメタゾン＋ダラツムマブ（CANDOR） 第III相多施設共同非盲検無作為化試験の結果
Carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab versus carfilzomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CANDOR): results from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study
Lancet. 2020 Jul 18;396(10245):186-197. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30734-0.
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上記論文の日本語要約
【背景】レナリドミドおよびボルテゾミブを用いた1次治療によって、再発または難治性多発性骨髄腫の新たな治療の必要性が高まっている。カルフィルゾミブとダラツムマブの併用は、第I相試験で、再発または難治性多発性骨髄腫での高い有効性が示されている。この試験では、再発または難治性多発性骨髄腫に用いるカルフィルゾミブ、デキサメタゾンおよびダラツムマブの併用をカルフィルゾミブとデキサメタゾンの併用と比較した。
【方法】この第III相多施設共同非盲検無作為化試験では、北米、欧州、オーストラリアおよびアジアの102施設から組み入れた再発または難治性多発性骨髄腫患者466例をカルフィルゾミブ＋デキサメタゾン＋ダラツムマブ（KdD）とカルフィルゾミブ＋デキサメタゾン（Kd）に2対1の割合で無作為に割り付けた。全例にカルフィルゾミブ56mg/m2（第1サイクルの第1、2日は20mg/m2）を週2回投与した。ダラツムマブは、第1サイクルの第1、2日に8mg/kg、残りの第1サイクルと第2サイクルでは週1回16mg/kg、第3-6サイクルでは2週に1回16mg/kg、その後は4週に1回16mg/kgを投与した。デキサメタゾン40mgを週1回（第2週以降、75歳以上の患者に20mg）投与した。主要評価項目は、intention-to-treatで評価した無増悪生存期間とした。安全性解析集団で有害事象を評価した。この試験（NCT03158688）は、ClinicalTrials.govに登録されており、現在進行中であるが、登録は終了している。
【結果】2017年6月13日から2018年6月25日にかけて、適格性を評価した569例のうち466例を組み入れた。追跡期間中央値約17カ月後、KdD群は無増悪生存期間未達であったのに対し、Kd群は15.8カ月であった（ハザード比0.63、95％CI 0.46-0.85、P＝0.0027）KdD群の治療期間中央値はKd群よりも長かった（70.1週 vs 40.3週）。KdD群の253例（82％）、Kd群の113例（74％）にグレード3以上の有害事象が報告された。治療中止に至った有害事象の発生頻度は、両群同等であった（KdD群69例［22％］、Kd群38例［25％］）。
【解釈】KdD療法によって、Kd療法と比べて再発または難治性多発性骨髄腫患者の無増悪生存期間が長くなり、リスク便益のデータも良好であった。
第一人者の医師による解説
他の3剤併用療法との比較は未実施 併用療法の選択や順番は臨床現場での判断
中澤 英之 信州大学医学部血液内科講師
MMJ. February 2021;17(1):24
多発性骨髄腫（MM）の治療は、20年ほど前まで選択肢が限られていたが、その後、プロテアソーム阻害薬（PI）のボルテゾミブ、免疫調整薬（IMiDs）のレナリドミドが登場し、さらにこの10年間に7種類の新規薬剤が利用可能になった。現在、新規薬剤を含めた複数の選択肢の中から、患者ごとに治療を選ぶことが、臨床医の課題となっている。一方、MM患者の治療開始からの平均余命は約6年とされ、特に再発・難治性 MMの治療にはまだ改善の余地がある。
本論文は、再発・難治性 MMに対する新たな併用療法として、PIのカルフィルゾミブ（K）、抗CD38抗体薬のダラツムマブ（D）、デキサメタゾン（d）の3剤併用療法（KdD療法）の有用性を評価したランダム化国際共同非盲検第 III相 CANDOR試験の報告である。この試験結果に基づき、日本では2020年11月からKdD療法が保険診療で実施可能となった。本試験には北米、欧州、豪州、アジアの102施設から、前治療レジメン数1～3の再発・難治性MM患者が登録され、KdD群とKd（対照）群に割り付けられた。その結果、主要評価項目の無増悪生存期間（PFS）は追跡期間中央値17カ月時点において、KdD群は未到達、Kd群は15.8カ月（ハザード比［HR］, 0.63）で、KdD療法の優位性が示された。頻度の高い有害事象（AE）として血小板減少、貧血、消化管症状、高血圧、感染症、疲労感などが認められ、ほかに注目すべきAEとして、末梢神経障害、注射反応、心不全、急性腎不全、虚血性心疾患などが報告された。有害事象による中止率はKdD群22％、Kd群25％で、Kの中止要因は心不全、Dの中止要因は肺炎が最多であった。
本試験の追跡調査結果が2020年秋の米国血液学会（ASH）で報告された。観察期間およそ28カ月時点の解析（1）によると、PFS中央値はKdD群28.6カ月、Kd群15.2カ月であり、KdD群の優位性はその後も維持されていることが明らかになった（HR, 0.59；95％ CI, 0.45～0.78）。サブグループ解析では、細胞遺伝学的に高リスク患者、前治療歴2レジメン以上の患者、レナリドミド不応性患者でもKdD療法の優位性が示された。新たなAEの報告はなかった。
CANDOR試験によって、KdD療法は再発・難治性MMに対して有効で認容性の良好な治療選択肢であることが明らかになった。しかし、他の3剤併用療法との直接比較は現時点では実現していない。どの併用療法を、どのような順番で行うかは、まだ臨床現場での判断に任されている。MMの治療選択肢が劇的に増えたこの10年間は、解決すべき多くの課題を再認識した10年間であったとも言えるだろう。
1. Meletios A Dimopoulos, et al. Blood 2020; 136 (Supplement 1): 26-27.
