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Atrasentan and renal events in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease (SONAR): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial Lancet 2019 May 11 ;393 (10184):1937 -1947. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】2型糖尿病患者に対して、選択的エンドセリンA受容体拮抗薬であるアトラセンタンを低用量で短期投与すると、有意なナトリウム貯留を引き起こすことなくアルブミン尿が減少する。我々は、主要な腎アウトカムに対するアトラセンタン治療の長期的効果を報告する 【METHODS】我々は、41カ国の689施設で二重盲検無作為化プラセボ対照試験を実施した。対象は18～85歳の成人で、2型糖尿病、体表面積1～73m2あたりの推定糸球体濾過率（eGFR）25～75mL/min、尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）300～5000mg/gで、レニン-アンジオテンシン系の最大投与期間または忍容性のあるレニン-アンジオテンシン系阻害薬を4週間以上投与された患者であった。無作為群に割り付けられる前の濃縮期間に、参加者にはアトラセンタン0-75mgを1日1回経口投与した。濃縮期間中にUACRが30％以上低下し、実質的な体液貯留が認められなかった者（反応者）を二重盲検治療期間に含めた。反応者は、アトラセンタン0-75mgを1日1回経口投与する群とプラセボ投与する群のいずれかに無作為に割り付けられた。すべての患者と治験責任医師は、治療の割り付けをマスクした。主要エンドポイントは、すべての反応者の意図的治療集団における血清クレアチニンの倍増（30日以上持続）または末期腎疾患（1-73m2あたりのeGFRが15mL/min未満、90日以上持続、90日以上の慢性透析、腎移植、または腎不全による死亡）の複合値としました。安全性は、割り当てられた試験治療を少なくとも1回投与されたすべての患者さんで評価されました。本試験はClinicalTrials. gov、番号NCT01858532に登録されている。 【FINDINGS】2013年5月17日から2017年7月13日までの間に、11人の患者がスクリーニングされた；5117人が濃縮期間に入り、4711人が濃縮期間を終了した。このうち、2648人の患者が奏効し、アトセンタン群（n=1325）またはプラセボ群（n=1323）に無作為に割り付けられた。追跡期間中央値は2-2年（IQR 1-4-2-9）であった。アトラセンタン群1325例中79例（6-0％）、プラセボ群1323例中105例（7-9％）に主要複合腎エンドポイントイベントが認められた（ハザード比［HR］0-65［95％CI 0-49-0-88］、p=0-0047）。これまでエンドセリン受容体拮抗薬に起因するとされてきた体液貯留と貧血の有害事象は、プラセボ群よりもアトセンタン群の方が頻度が高かった。心不全による入院は、アトラセンタン群では1325人中47人（3-5％）、プラセボ群では1323人中34人（2-6％）に認められました（HR 1-33 [95％CI 0-85-2-07]; p=0-208）。アトラセンタン群58例（4-4％）、プラセボ群52例（3-9％）が死亡した（HR 1-09 [95％CI 0-75-1-59]; p=0-65）。 【INTERPRETATION】アトラセンタンは、有効性と安全性を最適化するために選択された糖尿病および慢性腎臓病患者において、腎イベントのリスクを低下させた。これらのデータは、末期腎疾患を発症するリスクの高い2型糖尿病患者の腎機能を保護するための選択的エンドセリン受容体拮抗薬の潜在的な役割を支持している 【FUNDING】AbbVie. 第一人者の医師による解説 有害事象を最小限にし　有効性維持する治療法開発を期待 南学 正臣　東京大学医学部附属病院腎臓・内分泌内科教授 MMJ.August 2019;15(4) 2019年4月に、筆者がプログラム委員長を務めた 国際腎臓学会総会（WCN 2019）が、オーストラリアのメルボルンで開催された。学会の目玉は、late-breaking clinical trial sessionで発表されたSONAR研究とCREDENCE研究で、このセッションは全世界にライブストリーミングで中継し、SONAR研究はLancetに、CREDENCE研究は New England Journal of Medicineに発表とともに掲載され、大きな反響を呼んだ(1)。 SONAR研究は、AbbVie社がスポンサーとなって行った選択的エンドセリン A受容体拮抗薬アトラセンタンの二重盲検多施設ランダム化比較試験である。本試験では、アトラセンタンに短期的に反応した患者（体液貯留なくアルブミン尿が30％以上減少）における長期的な有効性と安全性をみる enrichment designが採用され、eGFR 25～75 mL/分 /1.73m2 , 尿 ア ル ブ ミ ン /Cr比 300～ 5,000mg/g Crの2型糖尿病患者が組み入れられた。主要エンドポイントは血清クレアチニン倍化と末期腎不全の複合エンドポイントとした。 Enrichment phaseを完遂した患者4,711人のうち2,648人がresponderであった。本研究は主要アウトカムイベント数が当初の予想より少ないということでスポンサー企業が研究期間の途中で中止を決定した。アトラセンタン群（n＝1,325） では6.0％（79人）、プラセボ群（n＝1,323）で は7.9％（105人）が主要エンドポイントに到達した（相対リスク , 0.65；95％信頼区間［CI］, 0.49 ～0.88；P＝0.0047）。しかし、体液貯留 および貧血はアトラセンタン群に多く認められた（体液貯留：36.6％ 対 32.3％［P＝0.022］、貧血： 18.5％対10.3％［P＜0.0001］）。 有害事象を理由にスポンサー企業は本薬物の糖尿病性腎臓病（DKD）をターゲットとした開発を中止したが、イベント数が予想より少なかったにもかかわらず統計学的に有意な効果が認められており、有害事象を最小限にして有効性を維持できるような治療法の開発が期待される。 1. Nangaku M. Kidney Int. 2019；96（1）：2-4.