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非アルコール性脂肪性肝疾患と急性心筋梗塞および脳卒中の発症リスク：ヨーロッパの成人1800万人のマッチドコホート研究からの所見。
Non-alcoholic fatty liver disease and risk of incident acute myocardial infarction and stroke: findings from matched cohort study of 18 million European adults
BMJ 2019 Oct 8;367:l5367.
上記論文のアブストラクト日本語訳
※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。
【目的】非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）または非アルコール性脂肪肝炎（NASH）を有する成人における急性心筋梗塞（AMI）または脳卒中のリスクを推定する。【デザイン】マッチドコホート研究。
【設定】欧州4カ国の2015年12月31日までの人口ベース、電子プライマリヘルスケアデータベース。イタリア（n=1 542 672）、オランダ（n=2 225 925）、スペイン（n=5 488 397）、英国（n=12 695 046）
【参加者】NAFLDまたはNASHの診断記録があり、他の肝臓疾患がない成人120 795名を、NAFLD診断時（指標日）に年齢、性別、診療施設、診断日の前後6カ月に記録した訪問先、同じデータベースでNAFLDまたはNASHを持たない最大100人の患者と照合した。
【MAIN OUTCOME MEASURES】主要アウトカムは、致死性または非致死性AMIおよび虚血性または特定不能の脳卒中の発症とした。ハザード比はCoxモデルを用いて推定し，ランダム効果メタ解析によりデータベース間でプールした。
【結果】NAFLDまたはNASHの診断が記録されている患者120 795人が同定され，平均追跡期間は2.1～5.5年であった。年齢と喫煙を調整した後のAMIのプールハザード比は1.17（95％信頼区間1.05～1.30，NAFLDまたはNASH患者1035イベント，マッチドコントロール患者67 823）であった。危険因子に関するデータがより完全なグループ（86 098人のNAFLDと4 664 988人のマッチドコントロール）では、収縮期血圧、2型糖尿病、総コレステロール値、スタチン使用、高血圧を調整後のAMIのハザード比は1.01（0.91から1.12；NAFLDまたはNASHの参加者で747イベント、マットコントロールで37 462）であった。年齢と喫煙の有無で調整した後の脳卒中のプールハザード比は1.18（1.11～1.24；NAFLDまたはNASH患者2187イベント、マッチドコントロール134001）であった。危険因子に関するデータがより完全なグループでは，2型糖尿病，収縮期血圧，総コレステロール値，スタチン使用，高血圧をさらに調整すると，脳卒中のハザード比は1.04（0.99～1.09；NAFLD患者1666イベント，マッチドコントロール83 882）だった。
【結論】1770万の患者の現在の日常診療におけるNAFLDとの診断は，既存の心血管危険因子を調整してもAMIや脳卒中のリスクと関連がないようである．NAFLDと診断された成人の心血管リスク評価は重要であるが、一般集団と同じ方法で行う必要がある。
第一人者の医師による解説
膨大なデータベースから得られた重要な結果 さらなる慎重な検証を
今 一義 順天堂大学医学部消化器内科准教授
MMJ.August 2020;16(4)
非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は進行性の非アルコール性脂肪肝炎（NASH）に非進行性の脂肪肝も含めた、より幅広い疾患概念である。近年、NAFLD/NASHが肝関連死だけでなく動脈硬化進展の独立した危険因子であることが示され、さらにNASHの病期と動脈硬化の進展が相関すると報告され注目された（1）。
その後もNAFLD/NASHが冠動脈疾患の重症度、さらには脳梗塞の発症とも関連することを示した研究が報告されている。しかしながら、NAFLD/NASH自体が肥満および糖尿病・脂質異常症・高血圧といったメタボリックシンドローム関連疾患を背景に生じ、心血管イベントのリスクと多数の交絡因子があるため、肝病態が直接心血管イベントに関与していることを確実に示すことは困難であった。
本研究では欧州の4カ国（イタリア、オランダ、スペイン、英国）の医療管理データベースから12万795 人のNAFLD患者を抽出し、非NAFLDの対照群と観察期間中の致死的・非致死的急性心筋梗塞（AMI）および脳梗塞の発症の有無を比較してオッズ比を算出した。さらに多数の交絡因子で調整した上でハザード比がどのように変化するか検証した。
その結果、年齢、性別、喫煙を調整した場合、NAFLD患者のAMI発症のハザード比は1.17（95％CI, 1.05～1.30）で、収縮期血圧、2型糖尿病、総コレステロール値、スタチン使用および高血圧で調整すると1.01（0.91～1.12）とさらに低下した。脳梗塞に関しても年齢、性別、喫煙で調整するとハザード比1.18（95％ CI, 1.11～1.24）で、2型糖尿病、収縮期血圧、総コレステロール値、スタチン使用および高血圧で調整すると1.04（0 .99～ 1.09）とさらに減衰した。よって、NAFLDの診断はAMIおよび脳梗塞の有意な危険因子とは言えないと結論付けた。
本研究の結果は膨大なデータベースから得られた重要なもので、多数の交絡因子を除外していることは本研究の強みである。しかし、年齢、性別、喫煙因子を調整した時点ですでにハザード比が従来の報告と比べて低値であったことを考えなくてはならない。本コホートのNAFLDの有病率は患者総数の2％未満と従来の報告からみても極めて低く、かつ飲酒の有無はアルコール関連疾患の鑑別に基づいており、対照群の妥当性に疑問が残る。また、NASHの病期については検証できていない。NAFLD/NASHと心血管イベントの関連は、今後さらに慎重に検証していくべき課題と考えられる。
1. Targher G et al. N Engl J Med. 2010;Sep 30,363(14):1341-1350.
