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Intravenous alteplase for stroke with unknown time of onset guided by advanced imaging: systematic review and meta-analysis of individual patient data Lancet. 2020 Nov 14;396(10262):1574-1584. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32163-2. Epub 2020 Nov 8. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約 【背景】発症時刻不明の脳梗塞は、血栓溶解療法の対象から除外されている。今回、このような患者で、画像バイオマーカーから救済可能な組織が特定できた場合に用いるアルテプラーゼ静注が安全かつ有効であるかを明らかにすることを目的とした。 【方法】2020年9月21日以前に公表された試験の個別被験者データの系統的レビューとメタ解析を実施した。灌流・拡散MRI、灌流CTまたはDWI-FLAIR1 MRIでミスマッチ所見が認められた発症時刻不明の成人脳梗塞患者を対象に、アルテプラーゼ静注を標準治療またはプラセボと比較した無作為化試験を適格とした。主要評価項目は、90日時の機能的転帰良好（修正ランキン尺度［mRS］0～1点、後遺症がなしを示す）とし、調整した無条件混合効果ロジスティック回帰モデルを用いて治療効果を推定した。90日時のmRS改善と患者個別の転帰（mRS 0～2点）を副次評価項目とした。安全性評価項目を死亡、重度の後遺症または死亡（mRS 4～6点）、症候性頭蓋内出血とした。本試験は、PROSPEROに登録されている（CRD42020166903）。 【結果】特定した抄録249報のうち、WAKE-UP、EXTEND、THAWS、ECASS-4の4試験が適格基準を満たした。4試験から843例分の個別被験者データが得られ、そのうち429例（51％）がアルテプラーゼ、414例（49％）がプラセボまたは標準治療に割り付けられていた。アルテプラーゼ群420例中199例（47％）、対照群409例中160例（39％）の転帰が良好であり（調整後オッズ比［OR］1.49［95％CI 1.10～2.03］、P＝0.011）、4試験の異質性は低かった（I^2＝27％）。アルテプラーゼに機能的転帰の有意な改善（調整後共通OR 1.38［95％CI 1.05～1.80］、P＝0.019）および患者個別転帰の高オッズ（調整後OR 1.50［同1.06～2.12］、P＝0.022）との関連が認められた。アルテプラーゼ群では90例（21％）に重度の後遺症または死亡（mRS 4～6点）が発生したのに対して、対照群では102例（25％）であった（調整後OR 0.76［同0.52～1.11］、P＝0.15）。アルテプラーゼ群の27例（6％）、対照群の14例（3％）が死亡した（調整後OR 2.06［同1.03～4.09］、P＝0.040）。症候性頭蓋内出血発生率は、アルテプラーゼ群の方が対照群よりも高かった（11例［3％］ vs. 2例［1％未満］、調整後OR 5.58［同1.22～25.50］、P＝0.024）。 【解釈】DWI-FLAIR画像または灌流画像でミスマッチが認められた発症時刻不明の脳梗塞で、アルテプラーゼ静注によって、プラセボまたは標準治療と比べて90日時の良好な機能的転帰が得られた。症候性頭蓋内出血リスクが上昇したが、全機能的転帰で純便益が認められた。アルテプラーゼ群の方がプラセボ群よりも死亡が多かったが、重度の後遺症または死亡が少なかった。 第一人者の医師による解説 DWI-FLAIRミスマッチまたはCT/MRI灌流画像は　アルテプラーゼ静注療法の適応判断に有用 秋山 武紀　慶應義塾大学医学部脳神経外科専任講師 MMJ. June 2021;17(3):77 アルテプラーゼ静注療法は、発症4.5時間以内の脳梗塞に対する重要な治療の1つとして普及している。しかし、起床時に症状を有することが確認されたものの正確な発症時刻を同定できない、いわゆるwake-up strokeも散見され、発症時刻不明であっても有効かつ安全な治療法が求められている。 本論文では、発症時刻不明または発症後4〜5時間を経過した脳梗塞に対し、画像診断により適応を判断しアルテプラーゼ静注療法を行った群とプラセボ群を比較した無作為化対照試験を系統的にレビューし、基準を満たした4試験（WAKEUP、EXTEND、THAWS、ECASS-4）から抽出した843人の個人データを用いてメタ解析を行った。患者背景は平均年齢68.5歳、女性38％、NIHSS中央値7点、治療判断のための画像診断は① DWIFLAIRミスマッチ（MRI拡散強調画像［DWI］で高信号域の領域はあるが、FLAIR画像で信号変化を認めない場合）または②灌流画像（MRI潅流画像またはCT灌流画像でのペナンブラ領域［灌流の低下はあるが、不可逆的な脳虚血に陥っていないと判断される領域］がある場合）が使用された。 結果は、90日後の予後良好（mRS 0-1）はアルテプラーゼ群47％、対照群39％と有意にアルテプラーゼ群で高かった（オッズ比,1.49）。有害事象では、症候性頭蓋内出血の発生率がアルテプラーゼ群3％と対照群1％未満に比べ有意に高かった。死亡率はアルテプラーゼ群の方が有意に高く（6％対3％）、アルテプラーゼ群の死亡の26％は症候性頭蓋内出血に起因した。しかし非自立・死亡であるmRS 3-6はアルテプラーゼ群の方が対照群よりも有意に少なく（35％対42％）、結論として、画像診断をガイドにアルテプラーゼ静注療法の適否を判断する方法の有効性が認められた。 本研究により発症時刻不明の脳梗塞に対し、より先進的な画像診断を追加することでアルテプラーゼ静注療法の適応を判断できることが明らかとなり、適応の範囲が広がった。脳卒中治療ガイドライン 2015（追補2019）では発症時刻不明の脳梗塞に対し、「頭部MRI拡散強調画像の虚血性変化がFLAIR画像で明瞭でない場合、アルテプラーゼ静注療法を行うことを考慮してもよい（グレードC1）」となっているが、近日改訂されるガイドラインでは灌流画像に関する追加記載、エビデンスレベルの変更が予想される。単純CT所見と発症時刻から治療適応を判断していた時代から、MRIやCTの灌流画像も求められる時代に突入したといえる。脳卒中診療体制の整備が進められる中、適切な治療を行うために、的確な画像診断を迅速に行える施設への転院搬送システムもより一層重要となることが予想される。 略号： NIHSS=National Institutes of Health Stroke Scale、DWI-FLAIR=diffusion weighted imaging-fluid attenuated inversion recovery、modified Rankin Scale=mRS.

Effect of Mechanical Thrombectomy Without vs With Intravenous Thrombolysis on Functional Outcome Among Patients With Acute Ischemic Stroke: The SKIP Randomized Clinical Trial JAMA. 2021 Jan 19;325(3):244-253. doi: 10.1001/jama.2020.23522. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約 【重要性】急性大血管閉塞性脳卒中で、機械的血栓除去術に静脈内血栓溶解療法を併用する必要があるかどうか明らかになっていない。 【目的】機械的血栓除去術単独が、脳梗塞後の良好な転帰で静脈内血栓溶解療法＋機械的血栓除去術に対して非劣性を示すかを明らかにすること。 【デザイン、設定および参加者】2017年1月1日から2019年7月31日の間に日本の23の病院ネットワークで組み入れた大血管閉塞に伴う急性期脳梗塞患者204例を対象とした医師主導型多施設共同無作為化非盲検非劣性臨床試験であり、最終経過観察日は2019年10月31日であった。 【介入】患者を機械的血栓除去術単独群（101例）と静脈内血栓溶解療法（アルテプラーゼ0.6mg/kg）＋機械的血栓除去術併用群（103例）に無作為に割り付けた。 【主要評価項目】有効性の主要評価項目は、90日時の修正ランキン尺度スコア0～2点（0点［無症状］～6点［死亡］）と定義した転帰良好とし、非劣性マージンオッズ比0.74、片側有意閾値0.025（97.5％CI）で評価した。副次評価項目に90日死亡率などの7項目を規定した。あらゆる脳出血、36時間以内の症候性脳出血などの4項目を安全性の評価項目とした。 【結果】204例（年齢中央値74歳、男性62.7％、National Institutes of Health Stroke Scaleスコア中央値18点）のうち全例が試験を完遂した。機械的血栓除去術単独群の60例（59.4％）、静脈内血栓溶解療法＋機械的血栓除去術併用群の59例（57.3％）の転帰が良好であり、群間で有意差はなかった（差2.1％［片側の97.5％CI －11.4％～∞］、オッズ比1.09［同0.63～∞］、非劣性のP＝0.18）。7項目の有効性評価項目と4項目の安全性評価項目のうち、90日死亡率（8例［7.9％］ vs. 9［8.7％］、差－0.8％［95％CI －9.5％～7.8％］、オッズ比0.90［同0.33～2.43］、P＞0.99）などの10項目に有意差がなかった。機械的血栓除去術単独群の方が併用群よりもあらゆる脳内出血の発症率が低かった（34例［33.7％］ vs. 52例［50.5％］、差－16.8％［同－32.1％～1.6％］、オッズ比0.50［同0.28～0.88］、P＝0.02）。両群間で症候性脳内出血の頻度に有意差はなかった（6例［5.9％］ vs. 8［7.7％］、差－1.8％［同－9.7％～6.1％］、オッズ比0.75［同0.25～2.24］、P＝0.78）。 【結論および意義】急性大血管閉塞に伴う脳梗塞に用いる機械的血栓除去術単独は、機能的転帰に関して、静脈内血栓溶解療法と機械的血栓除去術の併用に対する非劣性が示されなかった。しかし、効果推定の信頼区間が広かったため、劣性であるとの結論を示すこともできなかった。 第一人者の医師による解説 機械的血栓回収療法の施行前の　t-PA投与が不要になる可能性を示唆 木村 和美　日本医科大学大学院医学研究科神経内科分野大学院教授 MMJ. June 2021;17(3):78 ガイドラインには、「機械的血栓回収療法を行うときは、t-PA静注療法の適応例に対してはt-PA静注療法を優先すること(グレード A)」と記載されている。t-PA静注療法は、脳主幹動脈閉塞の早期再開通率が高くない上に、薬剤による出血合併症のリスクがあり、また、治療に要する時間、複数の医療スタッフの必要性など、コスト・ベネフィットが高くない。以上の理由から、この数年来「機械的血栓回収療法の施行前に、t-PA投与が必要か否か」が急性期脳梗塞の治療上解決すべき大きな命題であった。 本論文で報告されたSKIP研究の目的は、脳主幹動脈閉塞を伴う急性期脳梗塞患者を対象としたラ ンダム化比較試験(RCT)により機械的血栓回収療法単独と併用療法(機械的血栓回収療法+t-PA静注療法)の間で患者転帰良好に差があるか否かを明らかにすることである。目標症例数は、過去の文献より算出し200人が適切と判断した。適格基準は(1)年齢18〜85歳(2)急性期脳梗塞(3)発症前mRS(Rankin Scale)スコア2以下(4)閉塞血管は内頸動脈と中大脳動脈(5)初診時NIHSS(National Institutes of Health Stroke Scale)は6以上(6)ベースラインASPECTS(Alberta Stroke Program Early CT Score)6以上(7)発症から4時間以内に穿刺が見込まれる患者である。主要評価項目は発症後90日の転帰良好(m RS 0〜2)の割合とし、機械的血栓回収療法単独が併用療法に対して非劣性であるか否かを検証した(非劣性マージンのオッズ比0.74)。有害事象評価項目は、発症後36時間の頭蓋内出血の割合とした。 結果は、患者204人の登録があり、機械的血栓回収療法単独群が101人、併用群が103人であった。患者背景は2群間で差はなく、均等に割り付けされていた。主要評価項目の発症後90日のm RS 0〜2の割合は、単独群59.4%と併用群57.3%であり、補正なしのロジスティック回帰モデルにおけるオッズ比は1.09(97.5%CI,0.63〜∞;P=0.17)で、機械的血栓回収療法単独群の方が転帰良好例は多いが、非劣性は証明できなかった。発症後36時間の頭蓋内出血の割合は、単独群が34人(33.7%)、併用群が50人(50.5%)と、併用群の方が有意に多かった(P=0.02)。以上より、脳主幹動脈閉塞例には、t-PA投与なしに可及的速やかに機械的血栓回収療法を行う方が、患者の転帰が良好になる可能性が示されたが、非劣性は証明できなかった。中国から同様な研究が2件(DIRECT-MT（1）、DEVT（2）)報告されており、非劣性を証明している。そのほか、世界では3件のRCTがon goingであり、結果が楽しみである。SKIP研究は、機械的血栓回収療法の施行前に、t-PA投与が不要になる可能性を示唆した研究で、今後、脳梗塞急性期治療にパラダイムシフトが起こるかもしれない。 1. Yang P, et al. N Engl J Med. 2020;382(21):1981-1993. 2. Zi W,et al.JAMA.2021;325(3):234-243.