「真性多血症（PV）」の記事一覧

　真性多血症は、骨髄の造血幹細胞の遺伝子変異により、赤血球が過剰に産生される慢性骨髄増殖性腫瘍である。今回は、真性多血症およびその治療薬として2023年6月に発売されたベスレミ Ⓡ［一般名：ロペグインターフェロンアルファ-2b］についての取材内容を紹介する。 「真性多血症」赤血球、白血球、血小板の増加がみられる人は要注意 　真性多血症は、造血幹細胞中のヤヌスキナーゼ2（JAK2）遺伝子に主に「JAK2 V617F」と称される変異が生じることで、赤血球が過剰に産生される慢性骨髄増殖性腫瘍である。真性多血症では、典型的な特徴である赤血球増加だけでなく、白血球や血小板の産生亢進がみられ、末梢血の3種類の血球成分のすべてが増加することが多い。日本における発症率は、人口10万あたり年間約2人とされており1）、全体の患者数は約2万人と考えられている。発症年齢は、60代が最も多いが、若年（30代）でも発症することもある。真性多血症は、男性で若干多く認められる。一方、本態性血小板増加症は、女性に多いといわれている。 赤ら顔や入浴時の皮膚掻痒感がサイン、進行すると骨髄線維症や白血病のリスクも 　真性多血症は、症状が発現する前に健康診断時などで赤血球数の増加、ヘモグロビン濃度やヘマトクリット値の上昇といった検査値異常として発見されることが比較的多い疾患である。しかし、疾患が進行すると赤血球数の著しい増加により、皮膚が赤くなる（とくに赤ら顔）、眼の結膜充血、入浴後の皮膚掻痒感、血圧上昇、尿酸値上昇などの所見や頭痛、頭重感、疲労、脱力感、浮動性めまいなどのさまざまな症状が出現する。赤血球を産生するために鉄の需要が増加するため，鉄欠乏症が発生することもある。さらに、心筋梗塞や脳梗塞などの血栓症を合併することがあり、その場合には生命にかかわる危険性がある。また、一部の患者さんでは疾患が進行し、骨髄線維症（10～20％）や急性白血病（5～10％）に移行することもある2）3）4）。 これまでの治療目標は血栓症予防だが、患者ニーズとのギャップあり 　真性多血症の予後は、未治療の場合は18ヵ月（中央値）であるが、治療を行うことで14年（中央値）に延長するといわれている。治療により10年以上の生存期間が期待できるため、合併する血栓症の予防が重要視されている。そのため、真性多血症のリスク分類では、血栓症のリスクに応じて、低リスク群（60歳未満かつ血栓症の既往歴なし）と高リスク群（60歳以上または血栓症の既往歴あり）に分けられる5）。造血器腫瘍診療ガイドライン（2023年版）においても、血栓症の一般的なリスク因子である高血圧、脂質異常症、肥満、糖尿病などがある場合には、これらの治療を行ったうえで、低リスク群では瀉血療法＋低用量アスピリン療法、高リスク群では瀉血療法＋低用量アスピリン療法に加え細胞減少療法を行うと記載されている6）。なお、欧州ガイドラインでは、高リスク群に対しインターフェロンアルファまたはヒドロキシウレアが第1選択薬として推奨されている（低用量アスピリン、インターフェロンアルファ-2a：真性多血症に対しては国内未承認）7）。 　このように、真性多血症の治療では、血栓症予防を目標とし、ヘマトクリット値をコントロールするさまざまな治療が行われてきた。しかしその一方で、真性多血症患者は、疾患進行の抑制・遅延を強く望んでいることも明らかになっており8) 、アンメットニーズに対する新たな治療の選択肢となる薬剤の登場が待ち望まれていた。 新たな真性多血症治療薬ベスレミ Ⓡが登場 　2023年6月、真性多血症（既存治療が効果不十分又は不適当な場合に限る）の治療薬としてベスレミ Ⓡ皮下注250μgシリンジ、同500μgシリンジ（製造販売元：ファーマエッセンジアジャパン株式会社）が発売された9) 。ベスレミ Ⓡは、新規の長時間作用型モノペグ化プロリンインターフェロンであり、従来のペグ化インターフェロンよりも安定した体内動態が得られ、投与間隔の延長が可能となった。これには革新的な部位選択的モノペグ化技術が用いられており、ペグ化を行ったタンパク質医薬品は体内における分解が抑制され、半減期の延長と長時間にわたる効果の持続につながっている。なお、標準的な治療が困難な真性多血症患者を対象とした国内第II相試験（A19-201試験）において、ベスレミ Ⓡの有効性および安全性が示された10) 。従来のインターフェロンでは、インフルエンザ様症状や抑うつ症状・自殺企図などの問題が懸念されていたが、これらのリスク軽減も期待される。 真性多血症の長期予後改善のためにも、早期発見・早期治療介入が望まれる 　日本国内でも真性多血症に対する新たな治療薬が利用可能になったものの、罹病期間が長くなると十分な治療効果が期待できなくなる可能性もある。そのため、早期発見や早期治療介入がますます重要になってくると考えられる。 　今回取材に応じていただいたファーマエッセンシアジャパン株式会社取締役会長であり､順天堂大学の小松 則夫特任教授は「真性多血症は、これまで治癒に近づけられる治療方法がなく、血栓症予防をターゲットとした対症療法が行われてきた。しかし、患者さんの多くは疾患進行の抑制・遅延といった治癒に近づく治療を強く望んでおり、医療者とのギャップが問題となっていた。ベスレミ Ⓡは、真性多血症患者に存在しているJAK2 V617F遺伝子変異のアレルバーデン（遺伝子変異割合）を低下させることから、長期予後の改善も期待され、患者と医療者とのギャップ解消につながるのではないか」とし「できる限り治癒に近づけるためにも、早期に血液内科医や専門医療機関への受診に結び付けることが、真性多血症の予後改善に重要であろう」と述べている。 （エクスメディオ　鷹野 敦夫） 参考資料 1) Ma X et al. Am J Hematol. 2008; 83: 359-62.▶https://hpcr.jp/app/article/abstract/pubmed/18181200/ 2) Tefferi A, et al. Blood. 2014;124:2507-13. ▶https://hpcr.jp/app/article/abstract/pubmed/25037629/ 3) Tefferi A, et al. Leukemia. 2013;27:1874-81. ▶https://hpcr.jp/app/article/abstract/pubmed/23739289/ 4) Gangat N, et al. Leukemia. 2007;21:270-6. ▶https://hpcr.jp/app/article/abstract/pubmed/17170720/ 5) Barbui T, et al. J Clin Oncol. 2011; 29: 761-70.▶https://hpcr.jp/app/article/abstract/pubmed/21205761/ 6) 造血器腫瘍診療ガイドライン2018年版補訂版▶http://www.jshem.or.jp/gui-hemali/1_4.html 7) Vannucchi AM et al. Ann Oncol. 2015: 26 Suppl 5: v85-99. ▶https://hpcr.jp/app/article/abstract/pubmed/26242182/ 8) Mesa RA et al. Cancer. 2017; 123: 449-458.▶https://hpcr.jp/app/article/abstract/pubmed/27690182/ 9) ベスレミ Ⓡ皮下注250μgシリンジ、同500μgシリンジ添付文書▶https://hcp.jp.pharmaessentia.com/besremi/di/ 10) Edahiro Y et al. Int J Hematol. 2022; 116: 215-227.▶https://hpcr.jp/app/article/abstract/pubmed/35430707/ ヒポクラ × マイナビ無料会員登録はこちら▶https://www.marketing.hpcr.jp/hpcr

公開日：2024年7月12日 Shimoda K, et al. Int J Hematol. 2024 Jul 1. [Epub ahead of print] 　真性多血症（PV）は、クローン性赤血球増多を特徴とするフィラデルフィア染色体陰性骨髄増殖性腫瘍である。日本人PV患者に対するロペグインターフェロンアルファ-2bの忍容性および有効性は、第II相試験において報告されている。宮崎大学の下田 和哉氏らは、この第II相試験の事後分析を行い、血栓症リスクの低いPV患者（低リスクPV）に対するロペグインターフェロンアルファ-2bの有用性を評価した。International Journal of Hematology誌オンライン版2024年7月1日号の報告。 主な結果は以下のとおり。 ・対象は、低リスクPV患者20例。 ・ヘマトクリット45％未満の達成率は、24週目で60.0％（12例）、52週目で85.0％（17例）であった。 ・血液学的完全奏効（CHR）率は52週目で60.0％（12例）、奏効期間中央値は11.9ヵ月であった。 ・JAK2 V617F対立遺伝子負荷の平均値は、ベースライン時の75.8％から52週目の53.7％へと減少が認められた。 ・血栓症や出血エピソードは、認められなかった。 ・すべての患者において、ロペグインターフェロンアルファ-2bに関連する治療関連有害事象（TEAE）が認められたが、グレード3以上のTEAEや死亡はなく、新たな安全性上の懸念も見当たらなかった。 　著者らは「日本人の低リスクPVにとって、ロペグインターフェロンアルファ-2bは効果的な治療選択肢となる可能性が示唆された」としている。 （エクスメディオ　鷹野 敦夫） 原著論文はこちら Shimoda K, et al. Int J Hematol. 2024 Jul 1. [Epub ahead of print]▶https://hpcr.jp/app/article/abstract/pubmed/38951434 血液内科 Pro（血液内科医限定）へ ※「血液内科 Pro」は血液内科医専門のサービスとなっております。他診療科の先生は引き続き「知見共有」をご利用ください。新規会員登録はこちら

公開日：2024年8月23日 Soerensen. AL Dr, et al. Blood Adv. 2024 Aug 20. [Epub ahead of print] 　新たに真性多血症（PV）と診断された患者を対象に、ルキソリチニブと低用量ペグインターフェロンアルファ-2a（PEG-IFN-α2a）併用療法の有用性を評価した第II相COMBI II試験における2年間の研究結果を、デンマーク・Zealand University HospitalのAnders Lindholm Soerensen Dr.氏らが、報告した。Blood Advances誌オンライン版2024年8月20日号の報告。 　主要アウトカムは安全性、主な副次的エンドポイントは血液学的パラメータ、QOL、JAK2V617F変異アレル量（VAF）に基づく有効性とした。IWG-MRTとELNによるPVの2013年版治療効果判定基準（PV-A）を用いた。寛解基準には、症状、脾腫、末梢血球数、骨髄の寛解が含まれた。 主な結果は以下のとおり。 ・対象は、真性多血症患者25例（平均年齢：70歳）。そのうち5例は血栓塞栓症の既往歴があり、3例はCTで脾腫が認められた。 ・両薬剤を中止した患者は2例。そのうち1例はPV後に骨髄線維症へ進行し、この症例においてのみグレード3の感染症が認められた。 ・帯状疱疹の症状は観察されなかった。 ・精神症状により治療中止した患者はいなかった。 ・末梢血球数の寛解率は、24ヵ月時点で92％であった。 ・PV-Aを用いた評価では、24ヵ月時点での寛解達成は14例（56％）、完全寛解（CR）は3例（12％）、部分寛解（PR）は11例（44％）であった。 ・骨髄増殖性腫瘍症状総合スコアの腹部不快感、寝汗、掻痒感、骨痛の有意な改善が認められた。 ・JAK2V617F VAF中央値は、47％（95％CI：35〜59）から7％（95％CI：3〜15）へ減少し、分子遺伝学的寛解達成率は60％であった。 　著者らは「ルキソリチニブ＋PEG-IFN-α2a併用療法は、真性多血症患者の細胞数、骨髄細胞密度、繊維化を改善し、JAK2V617F VAFの減少および許容範囲内の毒性を有する治療法であることが示唆された」としている。 （エクスメディオ　鷹野 敦夫） 原著論文はこちら Soerensen. AL Dr, et al. Blood Adv. 2024 Aug 20. [Epub ahead of print]▶https://hpcr.jp/app/article/abstract/pubmed/39163611 血液内科 Pro（血液内科医限定）へ ※「血液内科 Pro」は血液内科医専門のサービスとなっております。他診療科の先生は引き続き「知見共有」をご利用ください。新規会員登録はこちら

　骨髄増殖性腫瘍とは、造血幹細胞において後天的遺伝子変異が生じることで、血液細胞が過剰に造られてしまう疾患の総称である。遺伝子変異の種類により、白血球、赤血球、血小板の増殖がみられ、この増殖タイプの違いにより、いくつかの疾患に分類される。今回は、骨髄増殖性腫瘍のうち、真性多血症、本態性血小板血症、原発性骨髄線維症について簡単に紹介する。 赤血球の増加がみられる「真性多血症」血栓症リスクに要注意 　真性多血症は、とくに赤血球の増加を呈する疾患であり、90％以上の患者においてJAK2遺伝子変異が認められる。赤血球の増加により、赤ら顔、眼の結膜充血、入浴時の皮膚掻痒感、頭痛、めまい、疲労、倦怠感などの症状がみられる。真性多血症では、血栓症リスク（心筋梗塞、脳梗塞、下肢静脈血栓症、肺塞栓など）が上昇するため、血栓症予防が治療の目標となる。真性多血症は血栓症リスクに応じて、低リスク群と高リスク群に分類される。低リスク群では、高血圧や脂質異常症などの血栓症リスク因子の治療を行った上で、瀉血療法＋低用量アスピリン療法を実施し、高リスク群では、これらに加え、細胞減少療法やインターフェロンアルファなどによる治療が行われる。 血小板が増加する「本態性血小板血症」出血傾向にも注意が必要 　血小板の増加を主体とする本態性血小板血症は、疾患進行に伴い、血栓傾向や出血傾向がみられる。脳梗塞などの血栓症発症後に診断されるケースだけでなく、無症状の場合が多いため、健康診断などで指摘されて診断に至るケースも少なくない。本態性血小板血症は、直ちに生命予後に影響を及ぼす疾患ではないが、血栓症や出血症状の合併率が高いために、適切な予防を行うことが治療の目的となる。低リスク群では、経過観察が原則となるが、必要に応じて抗血小板薬の使用を検討し、高リスク群では、細胞減少療法が用いられる。 リスクに応じて造血幹細胞移植も検討される「原発性骨髄線維症」 　骨髄線維症は、骨髄中の線維（細網線維またはコラーゲン線維）が増加した状態であり、骨髄増殖性腫瘍以外にも悪性リンパ腫などの血液疾患、自己免疫疾患、感染症などと合併することが少なくない。原発性骨髄線維症は、前述のような合併症が否定され、骨髄増殖性腫瘍であると判断された場合に診断される。また、真性多血症や本態性血小板血症患者で、骨髄中の線維増加が認められた場合には、二次性骨髄線維症と診断される。原発性骨髄線維症と二次性骨髄線維症は、骨髄での線維化に加えて、骨髄以外の臓器（脾臓、肝臓など）で造血が起こることもある。主な症状は、倦怠感、掻痒感、寝汗、体重減少などであり、高頻度で貧血を合併する。原発性骨髄線維症は、真性多血症や本態性血小板血症よりも生命予後リスクが不良であるため、疾患のリスク分類を行い、適切な治療を選択する必要がある。現時点で、骨髄線維症に対する根治療法は、造血幹細胞移植が唯一の治療法であり、予後リスクに応じて検討される。 血液検査結果について専門医へ相談できるオンラインサービス「血ミル」開始 　毎年9月の第2木曜日は、日本骨髄増殖性腫瘍の日（Japan MPN Day）です。日本では、骨髄増殖性腫瘍患者・家族会（MPN-JAPAN）により2016年に制定された。これに合わせて、2024年9月12日（木）、エクスメディオでは、骨髄増殖性腫瘍の早期発見を目指し、血液検査値の異常や検査結果について経験豊富な専門医へ相談できるオンラインコンサルトサービス「血ミル」を開始した。検査画像や主要な検査結果、相談内容を入力いただくと、血液内科専門医より回答が届くサービスである。専門医への紹介や患者さんへの説明などに迷った際に、ぜひご利用いただきたい。 血液検査値コンサルト 「血ミル」はこちらから ▶ https://hpcr.jp/v/consult/form/chimiru （エクスメディオ　鷹野 敦夫） ヒポクラ × マイナビ無料会員登録はこちら▶https://www.marketing.hpcr.jp/hpcr

公開日：2024年10月10日 Kirito K, et al. Int J Hematol. 2024 Oct 3. [Epub ahead of print] 　新世代のインターフェロン製剤であるロペグインターフェロンα-2b（ropegIFN）は、既存治療が効果不十分または不適当な真性多血症（PV）に対する治療薬として、本邦で承認されている薬剤である。しかし、日本人PV患者におけるropegIFNの長期的なアウトカムは、明らかになっていない。山梨大学の桐戸 敬太氏らは、日本人PV患者におけるropegIFNの長期的な安全性および有効性を評価し、JAK2V617Fの遺伝子変異割合の経時的な変化を明らかにするため、第II相試験とその後36ヵ月間の延長試験のデータについて、中間解析結果を報告した。International Journal of Hematology誌オンライン版2024年10月3日号の報告。 　対象は、日本人PV患者27例。主要エンドポイントは、瀉血のない血液学的完全奏効（CHR）の維持率とした（過去12週間で瀉血がない、ヘマトクリット値45％未満、血小板数400×109/L以下、白血球数10×109/L以下）。 主な結果は以下のとおり。 ・CHR維持率は、12ヵ月で29.6％（8例）、24ヵ月で66.7％（18例）、36ヵ月で81.5％（22例）。 ・血栓症または出血性イベントは認められなかった。 ・ベースラインからのJAK2V617Fの遺伝子変異割合変化の中央値は、36ヵ月時点で−74.8％であった。 ・すべての患者が有害事象を経験し、薬物有害反応（ADR）は92.6％（25例）で認められたが、重篤なADRまたは死亡は認められなかった。 　著者らは「日本人PV患者における36ヵ月にわたるropegIFNの安全性および有効性が実証された」と結論付けている。 （鷹野 敦夫） 原著論文はこちら Kirito K, et al. Int J Hematol. 2024 Oct 3. [Epub ahead of print]▶https://hpcr.jp/app/article/abstract/pubmed/39361233 血液内科 Pro（血液内科医限定）へ ※「血液内科 Pro」は血液内科医専門のサービスとなっております。他診療科の先生は引き続き「知見共有」をご利用ください。新規会員登録はこちら