「敗血症」の記事一覧

敗血症ショックの臓器障害にもたらすアスコルビン酸、副腎皮質およびチアミンの効果 ACTS無作為化比較試験
敗血症ショックの臓器障害にもたらすアスコルビン酸、副腎皮質およびチアミンの効果 ACTS無作為化比較試験
Effect of Ascorbic Acid, Corticosteroids, and Thiamine on Organ Injury in Septic Shock: The ACTS Randomized Clinical Trial JAMA. 2020 Aug 18;324(7):642-650. 原文をBibgraph(ビブグラフ)で読む 上記論文の日本語要約 【重要性】アスコルビン酸、副腎皮質ステロイドおよびチアミンの併用は、敗血症ショックの有望な治療法として考えられている。 【目的】アスコルビン酸、副腎皮質ステロイドおよびチアミンの併用によって敗血症ショックの臓器障害を改善するかを明らかにするため。 【デザイン、設定および参加者】成人敗血症ショック患者に用いるアスコルビン酸、副腎皮質ステロイドおよびチアミンの併用をプラセボと比較した多施設共同無作為化盲検比較試験。2018年2月9日から2019年10月27日にかけて、米国の14施設で205例を組み入れた。2019年11月29日まで追跡した。 【介入】被験者を非経口アスコルビン酸(1500mg)、ヒドロコルチゾン(50mg)およびチアミン(100mg)6時間に1回、4日間投与するグループ(103例)と同じタイミングでマッチさせた用量のプラセボを投与するグループ(102例)に無作為に割り付けた。 【主要評価項目】主要評価項目は、登録時と72時間後のSOFAスコア(範囲0~24点、0点が最も良好)の変化量とした。腎不全および30日死亡率を重要な副次評価項目とした。試験薬を1回以上投与した患者を解析対象とした。 【結果】無作為化した205例(平均年齢68[SD 15]歳、女性90例[44%])のうち200例(98%)に試験薬を1回以上投与し、全例が試験を完遂し、解析対象とした(介入群101例、プラセボ群99例)。全体で、登録後72時間にわたるSOFAスコアの変化を見ると、時間と治療群の間に有意差は見られなかった(平均SOFAスコア変化:介入群9.1点から4.4点[-4.7点] vs プラセボ群9.2点から5.1点[-4.1点]、調整平均差-0.8、95%CI -1.7~0.2点、交互作用のP=0.12)。腎不全発生率(介入群31.7%vs プラセボ群27.3%、調整リスク差0.03、95%CI -0.1~0.2点、P=0.58)や30日死亡率(34.7%vs 29.3%、ハザード比1.3、95%CI 0.8-2.2、P=0.26)にも有意差は見られなかった。よく見られた銃独な有害事象は、高血糖(介入群12例、プラセボ群7例)、高ナトリウム血症(それぞれ11例と7例)、新規院内感染症(それぞれ13例と12例)であった。 【結論および意義】敗血症ショックで、アスコルビン酸、副腎皮質ステロイドおよびチアミンの併用による登録後72時間のSOFAスコア低下量はプラセボと有意差が見られなかった。このデータからは、敗血症ショック患者にこの併用療法のルーチンの使用は支持されない。 第一人者の医師による解説 ACTS試験:注目のMetabolic resuscitation療法 またも期待外れ 西田 修 藤田医科大学医学部麻酔・侵襲制御医学講座主任教授 MMJ. February 2021;17(1):25 2016年、敗血症の定義と診断基準が変更された(1)。「感染症に対する制御不能な宿主反応に起因する生命を脅かす臓器障害」と定義され、「全身性炎症」として評価する従来の診断基準から、「臓器障害そのものの進展」に重きを置いた診断基準に変更されている。 救命率は向上してきているものの、依然として致死率は高く、最近の全世界的な調査によると、すべての死亡原因の約20%は敗血症関連といわれている。敗血症は一刻を争う治療が必要とされるが、感染巣のコントロール・過不足のない輸液・昇圧薬の適正使用と人工呼吸管理などのライフサポートが主体であり劇的な改善をもたらす治療法はない。このような中で、細胞の機能を改善し組織障害を防ぐ手立てとして、“metabolic resuscitation”の考えが近年注目され、ステロイド(Hydrocortisone)、ビタミンC(Ascorbic acid)、ビタミンB1(Thiamine)の併用療法(HAT療法)が試みられるようになった。また、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)でもアスコルビン酸は補助療法として提唱されている。2017年に発表された後ろ向き前後比較研究(2)では、敗血症・敗血症ショック患者の院内死亡率が31.9%(40.4→8.5%)低下、昇圧薬使?期間が約3分の1に短縮という治療成績を示した。これを検証するための無作為化対照試験(RCT)が複数実施され、その結果が最近報告されてきているが、いずれも期待したほどの効果はみられていない。本論文で報告された大規模なACTS試験もその1つで、成人の敗血症性ショック患者200人をアスコルビン酸(1,500mg)、ヒドロコルチゾン(50mg)およびチアミン(100mg)を6時間ごとに4日間静注する群もしくはプラセボ群に割り付け、治療効果を比較した。主要評価項目は、各臓器の障害の程度を示すSequential Organ Failure Assessment(SOFA)スコアの変化(入室時と72時間後の比較)としている。両群の患者背景に差はなかった。SOFAスコアの変化において両群間に有意差はなく、副次評価項目の30日死亡率、腎機能障害などでも有意差はなかった。循環改善効果として、shock free daysに有意差を認めているが、差は1日である。ヒドロコルチゾン単独群を対照としたRCT(3)では循環改善効果が示されなかったことから、ACTS試験における差はヒドロコルチゾンの効果であると推定できる。最頻度の有害事象として高血糖と高ナトリウム血症を認めている。 今回のACTS試験ならびに他のRCTの結果を総合的に考えると、HAT療法はルーチンで用いるべきものではなく、効果は限定的であると考えられる。 1. Singer M, et al. JAMA. 2016;315(8):801-810. 2. Marik PE, et al. Chest. 2017;151(6):1229-1238. 3. Fujii T, et al. JAMA. 2020;323(5):423-431.
エンドトキシン値が高い敗血症性ショック患者における標的化ポリミキシンB血液潅流の 28日死亡率に与える効果:EUPHRATES無作為化臨床試験
エンドトキシン値が高い敗血症性ショック患者における標的化ポリミキシンB血液潅流の 28日死亡率に与える効果:EUPHRATES無作為化臨床試験
Effect of Targeted Polymyxin B Hemoperfusion on 28-Day Mortality in Patients With Septic Shock and Elevated Endotoxin Level: The EUPHRATES Randomized Clinical Trial JAMA 2018 Oct 9;320(14):1455-1463. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索(Bibgraph)による機械翻訳です。 【重要】ポリミキシンBの血液灌流は敗血症の血中エンドトキシン濃度を低下させる.エンドトキシン活性は、迅速なアッセイで血中濃度を測定できる。敗血症性ショックでエンドトキシン活性が高い患者に対して、ポリミキシンBの血液灌流を行うことで臨床転帰が改善する可能性がある。 【目的】敗血症性ショックでエンドトキシン活性が高い患者において、従来の内科治療にポリミキシンB血液灌流を追加することで従来の治療単独と比較して生存率が改善するかどうかを検証することである。 【デザイン、設定および参加者】2010年9月~2016年6月に北米の55の三次病院で登録された敗血症性ショックでエンドトキシン活性測定値が0.60以上の成人重症患者450例を対象とした多施設共同無作為化臨床試験。最終フォローアップは2017年6月。 【介入】登録後24時間以内に完了した2回のポリミキシンB血液灌流治療(90~120分)+標準療法(n=224人)、または偽血液灌流+標準療法(n=226人)。 【主要評および測定法】主要評価項目は、無作為化された患者(全参加者)および多臓器不全スコア(MODS)が9以上の患者における28日後の死亡率とした。 【結果】適格登録患者450例(平均年齢59.8歳;女性177例[39.3%];平均APACHE IIスコア29.4[範囲,0~71,スコアが高ければ重症度が高い])のうち449例(99.8%)が試験に完走した。ポリミキシンBの血液灌流は,全参加者において28日後の死亡率に有意差を認めなかった(治療群223例中84例[37.7%] vs 偽薬群226例中78例[34.5%],リスク差[RD]3.2%,95% CI,-5.7%~12.7%).0.0%;相対リスク[RR],1.09;95%CI,0.85-1.39;P = 0.49) またはMODSが9以上の集団(治療群,146例中65例[44.5%] vs 偽薬,148例中65例[43.9%]; RD,0.6%;95% CI,-10.8% ~ 11.9%; RR,1.01;95% CI,0.78-1.31;P = 0.92 )においてであった。全体で264件の重篤な有害事象が報告された(治療群65.1% vs 偽薬群57.3%)。最も頻度の高い重篤な有害事象は、敗血症の悪化(治療群10.8% vs 偽薬群9.1%)および敗血症性ショックの悪化(治療群6.6% vs 偽薬群7.7%)でした。 【結論と関連性】敗血症性ショックおよび高エンドトキシン活性の患者では、ポリミキシンB血液浄化療法+通常の内科治療と偽治療+通常の内科治療を比較しても28日目の死亡率は低下しませんでした【試験登録】 ClinicalTrials. gov Identifier:NCT01046669. 第一人者の医師による解説 エンドトキシンのみ標的の治療に限界 CARS への対策必要 織田 成人 千葉大学大学院医学研究院救急集中治療医学教授 MMJ.February 2019;15(1):9 ポリミキシンB固定化ファイバーによる直接血液 潅流法(PMX-DHP)は、日本発の治療法であり、日 本では敗血症性ショック、特に消化管穿孔による敗 血症性ショックに対して広く用いられている。しか し、PMX-DHPの有効性に関する報告の多くは日本の観察研究によるものであり、明確なエビデンスに乏しかった。最近になり主に海外で無作為化対照 試験(RCT)が行われ、その効果が検証されてきた。 本論文は3報目のRCT結果である。 最初の RCT は 2009 年に報告された EUPHAS trial(1)である。イタリアの集中治療室(ICU)10施設が参加し、腹膜炎による重症敗血症/敗血症性ショックを対象にPMX群34人、対照群30人が登録された。その結果、28日死亡率が対照群の53%に比べPMX群で32%と有意に改善したことが報告された。しかし、最終的には統計学的な有意差はないことが判明した。 2つ目の RCT は、2015 年に報告された ABDOMIX study(2)である。フランスのICU 16施設 が参加し、腹膜炎による敗血症性ショックを対象に PMX群119人、対照群113人が登録された。その 結果、28日死亡率はPMX群で27.7%、対照群で 19.5%と有意差はなく、2次評価項目である臓器障害の改善でも有意差は認められなかった。 本論文で紹介しているEUPHRATES trialでは過 去最大の450人が登録された。これまでのRCTと異なり、腹膜炎のみでなく他の原因による敗血症性 ショックも対象としており、臓器障害スコアが9以 上の重症患者を対象とし、血中エンドトキシン活性 を米食品医薬品局(FDA)が認めたEAA法で測定し、 EAAが0.6以上の高値例のみを登録した。しかし PMXによる28日死亡率の改善は認められなかった。一方、本文中には記載されていないが、電子サプリメントではPMX群で有意な血圧上昇が認められており、循環動態改善に関しては一定の効果が認められている。 2016年に敗血症の国際定義が見直され、敗血症 は「感染に対する制御不十分な生体反応に起因する 臓器障害」と定義された(Sepsis-3)(3) 。従来、グラム 陰性菌の菌体成分であるエンドトキシンは敗血症の病態で重要な役割を演じていると考えられていたが、最近の研究によりエンドトキシン以外のさまざまな病原体関連分子パターン(PAMPs)や、体内で 産生されるダメージ関連分子パターン(DAMPs)が 自然免疫を活性化し、各種サイトカインの産生を介して臓器障害を発症することが明らかにされている(4) 。 これら3つのRCTの結果は、敗血症という複雑な病態に対して、数多あるPAMPsやDAMPsの中で エンドトキシンのみを標的にした治療の限界を示すものであり、以前行われた抗エンドトキシン抗体や、 エンドトキシン受容体アンタゴニスト(エリトラン) の試験が失敗したのも同じ理由と考えられる。 敗血症という複雑な病態を制御するには、自然免疫の活性化によって生じた高サイトカイン血症の制御や、同時に発生する代償性抗炎症反応症候群 (CARS)への対策が必要であり、これらの治療に関するエビデンスの確立が望まれる。 1. Cruz DN, et al. JAMA. 2009;301(23):2445-2452. 2. Payen DM, et al. Intensive Care Med. 2015;41(6):975-984. 3. Singer M, et al. JAMA. 2016;315(8):801-810. 4. Vincent JL, et al. Lancet. 2013;381(9868):774-775.
敗血症および重症急性呼吸不全患者におけるビタミンC輸液の臓器不全および炎症・血管傷害のバイオマーカーに対する効果。CITRIS-ALI Randomized Clinical Trial(CITRIS-ALI無作為化臨床試験).
敗血症および重症急性呼吸不全患者におけるビタミンC輸液の臓器不全および炎症・血管傷害のバイオマーカーに対する効果。CITRIS-ALI Randomized Clinical Trial(CITRIS-ALI無作為化臨床試験).
Effect of Vitamin C Infusion on Organ Failure and Biomarkers of Inflammation and Vascular Injury in Patients With Sepsis and Severe Acute Respiratory Failure: The CITRIS-ALI Randomized Clinical Trial JAMA 2019 Oct 1;322(13):1261-1270. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索(Bibgraph)による機械翻訳です。 【重要性】ビタミンCの静脈内投与は、敗血症や急性呼吸窮迫症候群(ARDS)に伴う炎症と血管障害を抑制することが実験的に示唆されている。 【目的】敗血症およびARDS患者におけるビタミンC静脈内投与の臓器不全スコアおよび炎症と血管障害の生体マーカーに対する効果を明らかにすることである。 【デザイン・設定・参加者】CITRIS-ALI試験は、米国内の医療集中治療室7施設で実施した無作為化二重盲検プラセボ対照多施設試験で、24時間以内に発症した敗血症およびARDSの患者(N=167)が登録された。試験実施期間は2014年9月から2017年11月、最終フォローアップは2018年1月。 【介入】患者をビタミンCの点滴静注(ブドウ糖5%水煮、N=84)またはプラセボ(ブドウ糖5%水煮のみ、N=83)に6時間おきに96時間無作為に割り付けました。 【主要評価項目】ベースラインから96時間後までのmodified Sequential Organ Failure Assessment score(範囲:0~20、スコアが高いほど機能障害が強い)により評価した臓器障害の変化、および0、48、96、168時間で測定した炎症(CRP値)と血管損傷(トロンボモデュリン値)の血漿バイオマーカーであった。 【結果】無作為化された167例(平均[SD]年齢:54.8歳[16.7],男性90例[54%])中,103例(62%)が60日目まで試験を完了した。主要評価項目であるベースラインから96時間後までの平均modified Sequential Organ Failure Assessment scoreの変化(ビタミンC群9.8から6.8[3点]、プラセボ群10.3から6.8[3.5点];差、-0.10;95%CI、-1.23から1.03;P = .86 )またはCRP値(54.1対46.1μg/ml;差、7.94。 【結論と関連性】敗血症とARDSの患者を対象としたこの予備的研究では、プラセボと比較したビタミンCの96時間点滴は、臓器機能障害のスコアまたは炎症と血管損傷のマーカーに有意な改善をもたらさなかった。敗血症とARDSの他の転帰に対するビタミンCの潜在的な役割を評価するために、さらなる研究が必要である。 【臨床試験登録】ClinicalTrials. gov Identifier.NCT02106975:NCT02106975。 第一人者の医師による解説 全死亡率には有意な改善効果 今後の研究継続を期待 射場 敏明 順天堂大学大学院医学研究科救急・災害医学教授 MMJ.April 2020;16(2) セプシスでは以前からビタミン C欠乏がみられることが知られており、またビタミン Cは抗炎 症作用や血管内皮保護作用を有することが報告されている(1)。そこで著者らは、急性呼吸窮迫症候群 (ARDS)合併セプシス患者に対するビタミン C静 脈投与の有用性をCITRIS-ALI試験で検討し、その結果を報告した。同試験は米国の7つの集中治療室で実施された無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。167人のARDS合併セプシス患者が登録され、介入群と対照群でそれぞれ6時間ごとに96 時間ビタミン C(50 mg/kg;n=84)もしくはプラセボ(n= 83)が静脈内投与された。主要評価項目として、治療開始から96時間までのSequential Organ Failure Assessment(SOFA)スコアの改善、168時間までの炎症マーカー(CRP)の変動、 および血管障害マーカー(可溶性トロンボモジュリン)の変化が設定された。 その結果、SOFAスコアの改善に関して両群間に有意差はみられなかった(ビタミンC群:9.8→6.8; プラセボ群:10.3→6.8;変化の差 , -0.10)。 さらにCRP値(54.1 対 46.1μ g/mL;差 , 7.94 μ g/mL)、可溶性トロンボモジュリン値(14.5 対 13.8 ng/mL;差 , 0.69 ng/mL)についても有意差はなかった。したがって、ARDS合併セプシス患者においてビタミン Cの96時間注入による臓器障害、炎症反応、血管障害の改善効果は確認できなかった、と結論された。しかし、副次評価項目の全死亡率について統計学的に有意な改善効果が認められていることから(ハザード比 , 0.55;P= 0.01)、セプシスに対するビタミン Cの効果についてはさらなる検討が必要と考えられる。 CITRIS-ALI試験のベースは単施設後ろ向き研究におけるビタミン Cの劇的な予後改善効果である (オッズ比 , 0.13)(2)。この先行研究では院内死亡の改善以外にも昇圧薬使用期間の短縮やSOFAの改善が示されており、期待値が高まっていた。 本試験でやや奇異に感じられたのは、主要評価項目をセプシスの研究で伝統的に設定されてきた全死亡率の改善ではなく、SOFAスコアの改善、 CRPや可溶性トロンボモジュリンの低下としたことである。これは全死亡率の改善に関わる要因は多岐にわたるため、その達成が困難であると予想されることから、より直接的な指標を選択した結果であろうと考えられる。しかし結果としてそのことが裏目に出てしまったことについては、ただただ臨床試験デザインの難しさを感じる。今回の研究では目標は達成されなかったが、ビタミン C は安価で重篤な副作用もないと予想されることから、今後も研究が継続されることが期待される。 1. Wilson JXe et al. Subcell Biochem. 2012;56:67-83. 2. Marik PE et al. Chest. 2017;151(6):1229-1238. ビタミンC静注は急性呼吸窮迫症候群  合併セプシスの臓器障害を改善せず