「肺がん」の記事一覧

Deep Learning Using Chest Radiographs to Identify High-Risk Smokers for Lung Cancer Screening Computed Tomography: Development and Validation of a Prediction Model Ann Intern Med. 2020 Nov 3;173(9):704-713. doi: 10.7326/M20-1868. Epub 2020 Sep 1. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約 【背景】胸部断層撮影（CT）検査を用いた肺がん検診で肺がんによる死亡を減らすことができる。メディケア・メディケイドサービスセンター（CMS）が定めるCTを用いた肺がん検診の適応基準では、詳細な喫煙状況が必要であり、肺がんの見逃しが多い。胸部X線画像を基に自動化した深層学習によって、CT検査の便益がある肺がん高リスクの喫煙者を多く特定できると考えられる。 【目的】電子医療記録（EMR）で入手できることの多いデータ（胸部X線画像、年齢、性別および現在の喫煙状況）を用いて長期的な肺がん発症を予測する畳み込みニューラルネットワーク（CXR-LC）を開発し、検証すること。 【デザイン】リスク予測研究。 【設定】米国肺がん検診試験。 【参加者】CXR-LCモデルはPLCO（前立腺、肺、大腸および卵巣）がん検診試験（4万1856例）で開発した。最終CXR-LCモデルは、新たなPLCOの喫煙者（5615例、追跡期間12年間）およびNLST（National Lung Screening Trial）の大量喫煙者（5493例、追跡期間6年間）で検証した。検証データでのみ結果を報告する。 【評価項目】CXR-LCで予測した最長12年間の肺がん発症率。 【結果】CXR-LCモデルは、肺がん予測の識別能（ROC曲線下面積［AUC］）がCMSの適応基準よりも良好だった（PLCO AUC 0.755 vs. 0.634、P＜0.001）。CXR-LCモデルの性能は、PLCOデータ（AUC：CXR-LC 0.755 vs. PLCOM2012 0.751）およびNLSTデータ（同0.659 vs. 0.650）いずれでも、11項目のデータを用いた最新のリスクスコアPLCOM2012と同等だった。ほぼ同じ規模の試験集団と比べると、CXR-LCはPLCOデータではCMSより感度が良好で（74.9％ vs. 63.8％、P＝0.012）、肺がんの見逃しが30.7％少なかった。決断曲線解析で、CXR-LCの純便益はCMS適応基準より大きく、PLCOM2012とほぼ同等の便益であった。 【欠点】肺がん試験の検証であり、臨床現場で検証したものではないこと。 【結論】CXR-LCモデルは、CMS適応基準やEMRから一般的に入手できる情報を用いたものよりも肺がん発症のリスクが高い喫煙者を特定できた。 第一人者の医師による解説 健診・検診とも日本での応用を検討する価値がある成果 髙井 大哉 虎の門病院呼吸器センター内科部長 MMJ. April 2021;17(2):38 米国の公的医療保険システムのメディケアは65歳以上の高齢者、身体障害、透析などが必要な腎機能障害を持つ人を対象とした連邦政府が運営する制度、メディケイドは低所得者層を対象に州政府と連邦政府が運営する制度である。検査、治療薬の適応についてはコスト的な制約が多く、その中で肺がん検診を目的とした胸部CT検査の適応は、30pack-years以上の喫煙歴があり、禁煙後15年以下の55～77歳以上であるとされている。さらに、この基準を満たす米国民のうち、実際に肺がんCT検診を受けている割合は5％未満で、およそ60％の乳がんや大腸がん検診の受診率に比べ、あまりにも少ないことが問題となっている。 本研究では、胸部X線写真上のパターンと電子カルテで得られる情報（年齢、性別、現在の喫煙状況）から、人工知能の一種で、深層学習（deep learning）を用いた畳み込みニューラルネットワーク（CNN）により長期的な肺がん発症の予測を試みている。学習データセットとして、前立腺がん、肺がん、大腸がん、卵巣がんに対する検診の有用性を検証した無作為化試験（PLCO試験）で集められた胸部X線写真 の80％（41,856人分）を用いた。この集団の背景は平均年齢は62.4歳、男性51.7％、白人86.7％、現喫煙者10.5％、既喫煙者44.9％、非喫煙者45.7％、12年追跡期間の胸部X線写真異常所見あり9.0％、肺がん2.3％、死亡1.5％であった。 PLCO試験の学習セットと独立した喫煙者のみの検証セット5,615人（全体の残り20％）において、今回開発されたCXR-LCモデルによる肺がん発症予測に関するROC曲線下面積（AUC）は0.755で、これはメディケア・メディケイド推奨条件に基づく0.634に比べ有意に大きく、PLCO試験で考案されたリスクスコア（PLCOM2012）の0.761と同程度であった。PLCOM2012は詳細な喫煙歴と必ずしも入手できない危険因子情報が必要であるのに対し、人工知能を導入したことにより、CXR-LCモデルは胸部X線写真と容易に入手できる臨床情報のみで、メディケア・メディケイド推奨条件よりも高い精度で胸部CT検査の適応症例を抽出できることが示された。 本研究の対象の大多数は白人で、また医療アクセスの容易さの異なる日本でその価値を推し量るのは難しいが、胸部X線写真に最低限の臨床情報と人工知能を用いることでCT撮影を推奨するモデルは、健診・検診ともに応用が検討される価値があると考えられる。

First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer N Engl J Med. 2020 Nov 19;383(21):2018-2029. doi: 10.1056/NEJMoa2027187. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約 【背景】第3世代の未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）阻害薬ロルラチニブは、治療歴のあるALK陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対する抗腫瘍活性がある。進行ALK陽性NSCLCの1次治療に用いるロルラチニブのクリゾチニブと比較した有効性は明らかになっていない。 【方法】進行または転移性ALK陽性NSCLCがあり、転移性NSCLCに対する全身治療歴のない患者296例を対象に、ロルラチニブをクリゾチニブと比較する第III相国際共同無作為化試験を実施した。主要評価項目は、盲検下の独立中央判定で評価した無増悪生存期間とした。独立に評価した客観的奏効率、頭蓋内奏効率を副次的評価項目とした。病勢進行または死亡の期待数177件中約133件（75％）発生後に有効性の中間解析を実施するよう計画した。 【結果】12カ月時の無増悪生存率はロルラチニブ群78％（95％信頼区間［CI］70～84）、クリゾチニブ群39％（95％CI 30～48）であった（病勢進行または死亡のハザード比0.28、95％CI 0.19～0.41、P＜0.001）。ロルラチニブ群の76％（95％CI 68～83）とクリゾチニブ群の58％（95％CI 49～66）に客観的奏効が認められ、測定可能な脳転移があった患者ではそれぞれ82％（95％CI 57～96）と23％（95％CI 5～54）が頭蓋内奏効を得、ロルラチニブを投与した患者の71％が頭蓋内完全奏効を得た。ロルラチニブ群で頻度が高かった有害事象は、高脂血症、浮腫、体重増加、末梢性ニューロパチー、認知障害であった。ロルラチニブは、クリゾチニブと比較すると、グレード3または4の有害事象（主に脂質値異常）が多かった（72％ vs. 56％）。それぞれ7％と9％が有害事象のため治療を中止した。 【結論】治療歴のない進行ALK陽性NSCLC患者を対象とした結果の中間解析から、ロルラチニブの投与を投与した患者は、クリゾチニブを投与した患者と比べて無増悪生存期間が有意に長く、頭蓋内奏効の確率が高かった。ロルラチニブで脂質値異常の発現頻度が高かったため、グレード3または4の有害事象発現率はロルラチニブの方がクリゾチニブよりも高かった。 第一人者の医師による解説 ロルラチニブは頭蓋内病変に対して奏効　アレクチニブとの使い分けが臨床上の課題 大谷 咲子　北里大学医学部呼吸器内科診療講師／佐々木 治一郎　北里大学医学部附属新世紀医療開発センター横断的医療領域開発部門臨床腫瘍学教授 MMJ. April 2021;17(2):37 未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）融合遺伝子は、非小細胞肺がんの約3～5％に認めるドライバー遺伝子異常である。進行・再発ALK融合遺伝子陽性肺がんに対するALKチロシンキナーゼ阻害薬（ALK-TKI）治療は、プラチナ製剤併用療法との比較試験で無増悪生存期間（PFS）の有意な延長を示したクリゾチニブで確立した（1）。その後、クリゾチニブと第2世代 ALK-TKIアレクチニブの第3相比較試験（ALEX試験）の結果、アレクチニブがPFSの有意な延長を示した（2）。このような背景から日本肺癌学会の「肺癌診療ガイドライン 2020年版」では、ALK融合遺伝子陽性肺がんの1次治療としてアレクチニブを推奨している（3）。 本論文は、未治療ALK融合遺伝子陽性肺がんを対象に第3世代ALK-TKIロルラチニブをクリゾチニブと比較する国際共同無作為化第3相試験（CROWN試験）の中間報告である。本試験には日本を含む23カ国104施設が参加し、対象は未治療の進行 ALK融合遺伝子陽性肺がん患者で、ロルラチニブ群149人、クリゾチニブ群147人に割り付けられた。主要評価項目はPFS、副次評価項目は客観的奏効割合と頭蓋内病変への奏効割合とした。中間解析のデータカットオフ時の12カ月PFS率は、ロルラチニブ群78％、クリゾチニブ群39％、ハザード比（HR）0.28（P＜0.001）とロルラチニブ群が有意に優れていた。客観的奏効割合（76％ 対 58％）および測定可能脳転移があった患者での奏効割合（82％ 対 23％）ともにロルラチニブ群の方がクリゾチニブ群に比べ高かった。さらに頭蓋内病変を有するロルラチニブ群の71％で完全奏効を認めた。ロルラチニブ群で頻度の高い有害事象は高脂血症、浮腫、体重増加、末梢神経障害、認知機能低下であった。また、ロルラチニブ群はクリゾチニブ群よりもグレード3以上の有害事象（主に高脂血症）の発生が多かった（72％ 対 56％）。 ロルラチニブはこれまで既存のALK-TKI耐性後の2次治療薬として承認されていたが、CROWN試験の結果より米食品医薬品局（FDA）は1次治療薬として承認した。日本でも2021年3月現在、1次治療薬として承認申請中である。ロルラチニブは他のALK-TKIに比べ特に脳移行性が高く、頭蓋内病変を有する患者だけでなく、頭蓋内病変の発生も抑制し高い病勢制御を期待できる。一方、グレード3以上の有害事象の頻度がやや高いことから、日本ではアレクチニブとの使い分けが臨床上の課題となる。今後、脳転移の有無や患者の状態、合併症に応じて複数のALK-TKIの中から最適な薬剤を選択することが重要となる。 1. Solomon BJ, et al. N Engl J Med. 2014;371(23):2167-2177. 2. Peters S, et al. N Engl J Med. 2017;377(9):829-838. 3. 肺癌診療ガイドライン 2020 年版：183-188.

Cemiplimab monotherapy for first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer with PD-L1 of at least 50%: a multicentre, open-label, global, phase 3, randomised, controlled trial Lancet. 2021 Feb 13;397(10274):592-604. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00228-2. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約 【背景】プログラム細胞死リガンド1（PD-L1）が50％以上発現している進行非小細胞肺がんの1次治療に用いるPD-L1阻害薬cemiplimabを検討することを目的とした。 【方法】国際共同多施設非盲検第III相試験、EMPOWER-Lung 1では、24カ国138試験で組み入れた適格患者（18歳以上で組織学的および細胞学的に確認した進行非小細胞肺がんがあり、ECOG全身状態0～1点、喫煙未経験者を適格とした）をcemiplimab 3週に1回350mg投与と白金製剤含む2剤併用化学療法に1対1の割合で無作為化した。病勢進行後に化学療法からcemiplimabへと交差（クロスオーバー）してもよいこととした。主要評価項目は、治療の割付を伏せられた独立審査委員会が評価する全生存期間および無増悪生存期間とした。intention-to-treat集団および使用説明書に従った22C3アッセイでPD-L1が50％以上発現した患者から成る事前に規定したPD-L1発現率50％以上の集団（FDAが試験依頼者に要請）を対象に、主要評価項目を評価した。割り付けた治療を1回以上実施した患者全例で有害事象を評価した。この試験は、ClinicalTrials.govに登録されており（NCT03088540）、進行中である。 【結果】2017年6月27日から2020年2月27日の間に、710例を無作為化した（intention-to-treat集団）。563例から成るPD-L1発現率50％以上の集団では、全生存期間中央値がcemiplimab群（283例）で未到達（95％CI 17.9～評価不能）、化学療法群（280例）で14.2カ月（11.2～17.5）であった（ハザード比［HR］0.57［0.42-0.77］、P＝0.0002）。無増悪生存期間中央値はcemiplimab群8.2カ月（6.1～8.8）、化学療法群5.7カ月（4.5～6.2）であった（HR 0.54［0.43～0.68］、P＜0.0001）。intention-to-treat集団でも、クロスオーバー率が高かった（74％）にも関わらず、cemiplimabで全生存期間および無増悪生存期間の有意な改善が認められた。cemiplimabで治療した355例中98例（28％）および化学療法で治療した342例中135例（39％）にグレード3～4の治療下発生有害事象が発生した。 【解釈】PD-L1発現率50％以上の進行非小細胞肺がんで検討した結果、化学療法と比べるとcemiplimab単独療法で全生存期間および無増悪生存期間が有意に改善した。この結果から、この患者集団に用いる新たな治療選択肢の可能性が示された。 第一人者の医師による解説 PD-L1 50%以上ではペムブロリズマブ、アテゾリズマブに続く選択肢 鹿毛 秀宣 東京大学大学院医学系研究科 次世代プリシジョンメディシン開発講座 特任准教授 MMJ. August 2021;17(4):112 免疫チェックポイント阻害薬は非小細胞肺がんの治療薬として重要な位置を占める。現在日本では抗 PD-1抗体であるニボルマブとペムブロリズマブ、抗 PD-L1抗体であるアテゾリズマブとデュルバルマブ、抗 CTLA-4抗体であるイピリムマブの5種類の免疫チェックポイント阻害薬が承認されている。そのうちペムブロリズマブとアテゾリズマブはPD-L1の免疫染色で高発現を示す非小細胞肺がんにおいて単剤で良好な成績を示している（1）,（2）。 本研究は、根治治療の対象とならない局所進行あるいは転移を伴う非小細胞肺がん患者に、新たな抗 PD-1抗体であるセミプリマブを1次治療として単剤投与し、標準的な細胞障害性抗がん剤と比較した第3相試験である。ペムブロリズマブと同じ22C3アッセイにてPD-L1 50％以上の高発現を認めた非小細胞肺がん患者を対象とし、EGFR、ALK、ROS1遺伝子異常を認める患者および非喫煙者は除外された。喫煙者は非喫煙者よりも免疫チェックポイント阻害薬が効きやすいことはよく知られているが、治験から非喫煙者を除外する基準は新しい。 本試験でセミプリマブは主要評価項目である全生存期間（OS）、無増悪生存期間（PFS）ともに細胞障害性抗がん剤と比較して有意に延長した。奏効率は39％であり、健康関連 QOLの改善もみられた。PD-L1の発現率を50％以上～60％以下、60％超～90％未満、90％以上に分けたところ、PD-L1の発現が高い方がOS、PFS、奏効率すべてにおいて優れた結果であった。免疫関連有害事象は17％と過去の報告よりも少なく、治療関連死は3％と過去の報告と同等であった。 この結果をもって2021年2月に米食品医薬品局（FDA）はPD-L1 50％以上でEGFR・ALK・ROS1陰性の非小細胞肺がん患者を対象としてセミプリマブを承認した。日本における承認は未定であるが、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブとの使い分けは難しい。PD-L1 50％以上で効果が高いのは新規性に乏しいものの、PD-L1発現と免疫チェックポイント阻害薬の効果の関係はアッセイや薬剤により多少の差異があるため、22C3アッセイでPD-L1の発現を評価し、高発現群に抗 PD-1抗体を使用すれば効果が高いことが再現されたことは意義がある。また、PD-L1 90％以上の群で有効性がさらに高いことが第3相試験の試験開始前から規定されていたサブグループ解析で示されたのは初めてであり、同じPD-L1 50％以上でも50％に近い群にはKEYNOTE-189試験（3）に準じてペムブロリズマブ＋細胞障害性抗がん剤、100％に近い群にはセミプリマブを投与するという選択肢になるかもしれない。 1. Reck M, et al. New Engl J Med. 2016；375（19）:1823-1833. 2. Herbst RS, et al. New Engl J Med. 2020；383（14）:1328-1339. 3. Gandhi L, et al. N Engl J Med. 2018；378（22）:2078-2092.

がんの治療にパラダイムシフトを起こした免疫チェックポイント阻害薬（Immune Checkpoint Inhibitor：ICI）。今回は、ICIに関する最新論文をご紹介します。ICIに関連する腎障害、血栓塞栓イベント、膵臓への影響や「抗生物質使用の影響」「悪性黒色腫の生存率は改善したのか」などの情報が盛りだくさん。ぜひご覧ください。（エクスメディオ 鷹野 敦夫） 『BIBGRAPH SEARCH』では、エクスメディオが提供する文献検索サービス「Bibgraph」より、注目キーワードで検索された最新論文をまとめてご紹介しています。 ICIに関連する急性腎障害の診断と管理 Sprangers B, et al. Nat Rev Nephrol. 2022 Sep 27.[Online ahead of print] ≫Bibgraphを読む 抗生物質使用は非小細胞肺癌に対するICIの効果に影響するか Martinez-Mugica Barbosa C, et al. Rev Esp Quimioter. 2022 Sep 23. [Online ahead of print] ≫Bibgraphを読む ICIの血栓塞栓イベントリスク～WHOグローバルデータ分析 Alghamdi EA, et al. Saudi Pharm J. 2022; 30: 1193-1199. ≫Bibgraphを読む 転移性黒色腫の生存率はICI承認により改善したのか Adhikari A, et al. Cancer Epidemiol. 2022 Sep 26. [Online ahead of print] ≫Bibgraphを読む ICIの膵臓への影響 Ashkar M, et al. Cancer Immunol Immunother. 2022 Sep 26. [Online ahead of print] ≫Bibgraphを読む 知見共有へ アンケート：ご意見箱 ※新規会員登録はこちら