「神経障害」の記事一覧

Effect of Out-of-Hospital Sodium Nitrite on Survival to Hospital Admission After Cardiac Arrest: A Randomized Clinical Trial JAMA. 2021 Jan 12;325(2):138-145. doi: 10.1001/jama.2020.24326. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約 【重要性】心停止モデル動物で、蘇生時に亜硝酸ナトリウムを投与することによって生存率が改善することが認められているが、ヒトを対象とした臨床試験で有効性が評価されていない。 【目的】院外心停止の蘇生時に救急医療隊員が亜硝酸ナトリウムを非経口投与することによって病院到着までの生存率が改善するかを明らかにすること。 【デザイン、設定および参加者】米ワシントン州キング郡で、心室細動の有無を問わず院外心停止を来した成人1502例を対象とした第II相二重盲検プラセボ対照無作為化臨床試験。2018年2月8日から2019年8月19日の間に救急医療隊員が蘇生処置を実施した患者を登録した。2019年12月31日までに追跡調査とデータ抽出を終えた。 【介入】適格な院外心停止患者を亜硝酸ナトリウム45mg（500例）、亜硝酸ナトリウム60mg（498例）、プラセボ（499例）を投与する群に（1対1対1の割合で）無作為に割り付け、蘇生処置実施中にできるだけ早くボーラス投与した。 【主要評価項目】主要評価項目は病院到着時の生存率とし、片側仮説検定で評価した。副次評価項目は、院外変数（自己心拍再開率、再心停止率、血圧維持を目的としたノルエピネフリン使用）と院内変数（退院時の生存率、退院時の神経学的転帰、24、48、72時間までの累積生存率、集中治療室在室日数）とした。 【結果】無作為化した院外心停止患者1502例（平均年齢64歳［SD 17］、女性34％）のうち99％が試験を完了した。全体で、亜硝酸ナトリウム45mg群の205例（41％）、同60mg群の212例（43％）、プラセボ群の218例（44％）が病院到着まで生存していた。45mg群とプラセボ群の平均差は－2.9％（片側95％CI －8.0％～∞、P＝0.82）、60mg投与群とプラセボ群の平均差は－1.3％（片側95％CI －6.5％～∞、P＝0.66）であった。事前に規定した副次評価項目7項目には有意差は認められず、退院時の生存者数が亜硝酸ナトリウム45mg群66例（13.2％）、同60mg群72例（14.5％）、プラセボ群74例（14.9％）で、亜硝酸ナトリウム45mg群とプラセボ群の平均差は－1.7％（両側検定の95％CI －6.0～2.6％、P＝0.44）、同60mg群とプラセボ群の平均差は－0.4％（同－4.9～4.0％、P＝0.85）であった。 【結論および意義】院外心停止を来した患者で、亜硝酸ナトリウムの投与は、プラセボと比較して病院到着時の生存率が有意に改善することはなかった。この結果から、院外心停止の蘇生時に亜硝酸ナトリウムの使用は支持されない。 第一人者の医師による解説 心肺停止蘇生後の神経障害抑制　他の薬剤も含めさらなる研究の進展を期待 今井 寛 三重大学医学部附属病院救命救急・総合集中治療センター センター長・教授 MMJ. April 2021;17(2):58 心停止患者において脳神経障害は主な死因であり、蘇生された患者のほとんどは意識を取り戻すことはない。心肺蘇生法の進歩にもかかわらず、米国で2005～15年に収集されたデータによると、院外心停止後に自己心拍再開した患者の80％以上が退院前に死亡している。亜硝酸投与療法は虚血と再灌流後の細胞障害とアポトーシスを抑制し、また多数の動物モデルにおいて細胞保護効果を認めている。げっ歯類の心停止モデルでは、蘇生中に低用量亜硝酸塩を単回静脈内投与すると生存率が48％向上したと報告されている。他の動物モデルでは、心停止後の再灌流初期の亜硝酸塩濃度が10～20μMの間であれば生存率の改善と関連していることが示唆された。院外心停止患者125人を対象とした第1相非盲検試験の結果では、心停止の場合、蘇生中に亜硝酸ナトリウム45mgまたは60mgを投与すると投与後10～15分以内に血清中亜硝酸濃度が10～20μMに到達した（1）。 本研究はこれらの知見に基づき、院外心肺停止の傷病者に対して蘇生中に亜硝酸ナトリウムを急速静注することによって生存入院率が上がるかどうかについて第2相無作為化二重盲検プラセボ対照試験として検討された。ワシントン州キング郡で2018年2月8日～19年8月19日に登録された院外心停止患者（すべての初期波形を対象、外傷を除く）は1,502人で、亜硝酸ナトリウム45mg群（500人）、60mg群（498人）、プラセボ群（生食、499人）に無作為に割り付けられ、救急隊員が蘇生中にできる限り早く静注した。その結果、生存入院した患者は亜硝酸ナトリウム45mg群205人（41％）、60mg群212例（43％）、プラセボ群218人（44％）であり、プラセボ群との平均差は45mg群で－2.9％（片側95％ CI, －8.0％～∞；P＝0.82）、60mg群で－1.3％（片側95％ CI, －6.5％～∞；P＝0.66）といずれも有意差を認めなかった。事前に設定した7つの副次評価項目（再心停止率、救急隊員によるノルアドレナリン使用、自己心拍再開率、集中治療室［ICU］滞在日数、24・48・72時間までの累積生存率、退院までの生存率、および退院時の神経学的状態）についても有意差を認めなかった。したがって、著者らは院外心肺停止に対する蘇生中の亜硝酸ナトリウム静注は支持されないと結論付けている。 心肺停止蘇生後の神経障害抑制は重要な課題であり、亜硝酸ナトリウムだけでなく他の薬剤も含めてさらなる研究が進むことを期待する。 1. Kim F, et al. Circulation. 2007;115(24):3064-3070.

First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer N Engl J Med. 2020 Nov 19;383(21):2018-2029. doi: 10.1056/NEJMoa2027187. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約 【背景】第3世代の未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）阻害薬ロルラチニブは、治療歴のあるALK陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対する抗腫瘍活性がある。進行ALK陽性NSCLCの1次治療に用いるロルラチニブのクリゾチニブと比較した有効性は明らかになっていない。 【方法】進行または転移性ALK陽性NSCLCがあり、転移性NSCLCに対する全身治療歴のない患者296例を対象に、ロルラチニブをクリゾチニブと比較する第III相国際共同無作為化試験を実施した。主要評価項目は、盲検下の独立中央判定で評価した無増悪生存期間とした。独立に評価した客観的奏効率、頭蓋内奏効率を副次的評価項目とした。病勢進行または死亡の期待数177件中約133件（75％）発生後に有効性の中間解析を実施するよう計画した。 【結果】12カ月時の無増悪生存率はロルラチニブ群78％（95％信頼区間［CI］70～84）、クリゾチニブ群39％（95％CI 30～48）であった（病勢進行または死亡のハザード比0.28、95％CI 0.19～0.41、P＜0.001）。ロルラチニブ群の76％（95％CI 68～83）とクリゾチニブ群の58％（95％CI 49～66）に客観的奏効が認められ、測定可能な脳転移があった患者ではそれぞれ82％（95％CI 57～96）と23％（95％CI 5～54）が頭蓋内奏効を得、ロルラチニブを投与した患者の71％が頭蓋内完全奏効を得た。ロルラチニブ群で頻度が高かった有害事象は、高脂血症、浮腫、体重増加、末梢性ニューロパチー、認知障害であった。ロルラチニブは、クリゾチニブと比較すると、グレード3または4の有害事象（主に脂質値異常）が多かった（72％ vs. 56％）。それぞれ7％と9％が有害事象のため治療を中止した。 【結論】治療歴のない進行ALK陽性NSCLC患者を対象とした結果の中間解析から、ロルラチニブの投与を投与した患者は、クリゾチニブを投与した患者と比べて無増悪生存期間が有意に長く、頭蓋内奏効の確率が高かった。ロルラチニブで脂質値異常の発現頻度が高かったため、グレード3または4の有害事象発現率はロルラチニブの方がクリゾチニブよりも高かった。 第一人者の医師による解説 ロルラチニブは頭蓋内病変に対して奏効　アレクチニブとの使い分けが臨床上の課題 大谷 咲子　北里大学医学部呼吸器内科診療講師／佐々木 治一郎　北里大学医学部附属新世紀医療開発センター横断的医療領域開発部門臨床腫瘍学教授 MMJ. April 2021;17(2):37 未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）融合遺伝子は、非小細胞肺がんの約3～5％に認めるドライバー遺伝子異常である。進行・再発ALK融合遺伝子陽性肺がんに対するALKチロシンキナーゼ阻害薬（ALK-TKI）治療は、プラチナ製剤併用療法との比較試験で無増悪生存期間（PFS）の有意な延長を示したクリゾチニブで確立した（1）。その後、クリゾチニブと第2世代 ALK-TKIアレクチニブの第3相比較試験（ALEX試験）の結果、アレクチニブがPFSの有意な延長を示した（2）。このような背景から日本肺癌学会の「肺癌診療ガイドライン 2020年版」では、ALK融合遺伝子陽性肺がんの1次治療としてアレクチニブを推奨している（3）。 本論文は、未治療ALK融合遺伝子陽性肺がんを対象に第3世代ALK-TKIロルラチニブをクリゾチニブと比較する国際共同無作為化第3相試験（CROWN試験）の中間報告である。本試験には日本を含む23カ国104施設が参加し、対象は未治療の進行 ALK融合遺伝子陽性肺がん患者で、ロルラチニブ群149人、クリゾチニブ群147人に割り付けられた。主要評価項目はPFS、副次評価項目は客観的奏効割合と頭蓋内病変への奏効割合とした。中間解析のデータカットオフ時の12カ月PFS率は、ロルラチニブ群78％、クリゾチニブ群39％、ハザード比（HR）0.28（P＜0.001）とロルラチニブ群が有意に優れていた。客観的奏効割合（76％ 対 58％）および測定可能脳転移があった患者での奏効割合（82％ 対 23％）ともにロルラチニブ群の方がクリゾチニブ群に比べ高かった。さらに頭蓋内病変を有するロルラチニブ群の71％で完全奏効を認めた。ロルラチニブ群で頻度の高い有害事象は高脂血症、浮腫、体重増加、末梢神経障害、認知機能低下であった。また、ロルラチニブ群はクリゾチニブ群よりもグレード3以上の有害事象（主に高脂血症）の発生が多かった（72％ 対 56％）。 ロルラチニブはこれまで既存のALK-TKI耐性後の2次治療薬として承認されていたが、CROWN試験の結果より米食品医薬品局（FDA）は1次治療薬として承認した。日本でも2021年3月現在、1次治療薬として承認申請中である。ロルラチニブは他のALK-TKIに比べ特に脳移行性が高く、頭蓋内病変を有する患者だけでなく、頭蓋内病変の発生も抑制し高い病勢制御を期待できる。一方、グレード3以上の有害事象の頻度がやや高いことから、日本ではアレクチニブとの使い分けが臨床上の課題となる。今後、脳転移の有無や患者の状態、合併症に応じて複数のALK-TKIの中から最適な薬剤を選択することが重要となる。 1. Solomon BJ, et al. N Engl J Med. 2014;371(23):2167-2177. 2. Peters S, et al. N Engl J Med. 2017;377(9):829-838. 3. 肺癌診療ガイドライン 2020 年版：183-188.

Peripheral Neuropathy and All-Cause and Cardiovascular Mortality in U.S. Adults : A Prospective Cohort Study Ann Intern Med. 2021 Feb;174(2):167-174. doi: 10.7326/M20-1340. Epub 2020 Dec 8. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約 【背景】糖尿病がない患者でも末梢性神経障害（PN）が多く見られることを示す根拠が増えている。しかし、PNの後遺症は一般集団では定量化されていない。 【目的】米国一般成人のPNと全死因および心血管死亡率の関連を評価すること。 【デザイン】前向きコホート研究。 【設定】1999～2004年のNHANES（全国健康栄養調査）。 【参加者】PNの標準モノフィラメント検査を受けた40歳以上の成人7116例。 【評価項目】Cox回帰分析を用いて、人口統計学的因子および心血管危険因子で調整後のPNと全死因および心血管死亡率の関連を、参加者全体に加えて糖尿病の有無で層別化して評価した。 【結果】全体のPN有病率（±SE）は、13.5％±0.5％（糖尿病患者27.0％±1.4％、非糖尿病患者11.6％±0.5％）であった。追跡期間中央値13年間の間に2128例が死亡し、そのうち488例が心血管系の原因によるものであった。1000人年当たりの全死因死亡率は、糖尿病＋PN患者で57.6（95％CI 48.4～68.7）、PN＋糖尿病患者で34.3（同30.3～38.8）、糖尿病＋非PN患者で27.1（同23.4～31.5）、非糖尿病＋非PN患者で13.0（同12.1～14.0）であった。調整後モデルで、糖尿病患者で、PNに全死因死亡（ハザード比1.49、CI 1.15～1.94）および心血管死亡（同1.66、1.07～2.57）との有意な関連が認められた。非糖尿病患者では、PNに全死因死亡との有意な関連が認められたが（同1.31、1.15～1.50）、調整後のPNと心血管死亡の関連は統計学的に有意ではなかった（同1.27、0.98～1.66）。 【欠点】心血管疾患の有無が自己報告であった点、PNをモノフィラメント検査のみで定義した点。 【結論】末梢神経障害は、米国成人の間でよく見られ、糖尿病がなくても死亡との独立の関連が認められた。この結果からは、足底感覚の鈍化が、これまで認識されていなかった一般集団の死亡の危険因子であることが示唆される。 第一人者の医師による解説 末梢神経障害の有病率は高く 温痛覚試験など足病変リスク評価を積極的に 伊藤 努 慶應義塾大学医学部外科学(心臓血管)准教授 MMJ. August 2021;17(4):115 末梢神経障害（peripheral neuropathy；PN）は末梢神経に起こる疾患の総称でさまざまな原因や病態による。糖尿病性 PNは原因として最も多く、一方で糖尿病の3大合併症（神経障害、網膜症、腎症）の中でも最も早期に発症し頻度も高いとされる。最近の欧米の横断的研究によると、成人糖尿病患者のPN有病率は6～51％と報告され（1）、1、2型の病型以外にも年齢、糖尿病罹病期間、血糖コントロールの状態などが発症に影響する。日本の糖尿病患者のPN有病率は2008年のデータでは47.1％と報告された。 糖尿病性 PNは多彩で全身性、局所性とあるが、多くは全身性の遠位性対称性多発神経障害と呼ばれる感覚運動神経障害と自律神経障害である。温痛覚や自律神経は小径神経線維であり、触圧覚・運動神経である大径神経線維よりも神経線維脱落障害が優位に先行する。したがって、しびれや痛み、起立性低血圧・神経因性膀胱など自律神経障害も糖尿病初期より出現してくる。糖尿病性 PNの病期が進行すると感覚低下により外傷、炎症に気付かず足病変の発生は著明に上昇する。米国の報告では足潰瘍の推定有病率は6％、糖尿病患者の25％は生涯の中で足潰瘍を発症し、そのうち14～28％が下肢切断を要すと報告され、糖尿病患者においてPNの予防、早期診断、早期治療は重要である。 本研究では、糖尿病が原因ではないPNに着目し、1999～2004年のNational Health and Nutrition Examination Survey（NHANES）に基づき40歳以上の一般成人7,116人を対象とし、心血管死亡率との関連が評価された。PN有病率は全体で13.5％、糖尿病患者では27.0％、非糖尿病患者では11.6％であった。糖尿病（DM）の有無とPNの有無の組み合わせによる4群で全死亡率（1,000人・年）を比較すると、DM（+）/PN（+）で57.6、DM（-）/PN（+）で34.3、DM（+）/PN（-）で27.1、DM（-）/PN（-）で13.0、同様に心血管死亡率を比較するとそれぞれ、19.7、7.3、7.6、2.4であった。糖尿病患者におけるPNの存在は死亡の危険因子であることはよく知られているが、糖尿病の有無にかかわらず全死亡、心大血管死亡いずれにもPNは関連していると報告した。その理由は明確ではないが、PNは心臓自律神経障害のリスク上昇、あるいは全身性の無症候性微小血管病変の存在を反映している可能性を指摘している。 今回の検討ではPNをモノフィラメントを用いた感覚低下のみで評価していること、原因を例えば中毒性、免疫介在性、ビタミン欠乏など特定できていないこと、PN罹病期間などが明確でないなど今後も検討の余地はあるものの、非糖尿病性患者であってもPNの存在が死亡の独立した危険因子であることを示したという点で興味深い。 1. Hicks CW, et al. Curr Diab Rep. 2019;19(10):86.