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The effect of remote ischaemic preconditioning on myocardial injury in emergency hip fracture surgery (PIXIE trial): phase II randomised clinical trial BMJ 2019 Dec 4;367:l6395. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【目的】股関節骨折手術を受ける患者において遠隔虚血プレコンディショニング（RIPC）が心筋損傷を予防するかどうかを検討する。 【デザイン】第II相、多施設、無作為化、観察者盲検、臨床試験。 【設定】デンマークの3大学病院、2015-17。 【参加者】股関節骨折手術を受ける心血管リスク因子保有患者648人。286名がRIPCに、287名が標準診療（対照群）に割り付けられた。 【介入】RIPC手順は、手術前に上腕に止血帯を装着して開始され、5分間の前腕虚血と5分間の再灌流の4サイクルからなる。 【MAIN OUTCOME MEASURES】Original primary outcome is myocardial injury within four days of surgery, defined as a peak plasma cardiac troponin I concentration of 45 ng/L or more caused by ischaemia.当初のkey outcomeは、手術後4日以内の心筋損傷とした。修正後の主要転帰は、血漿中ピーク心筋トロポニンI濃度が45ng/L以上または高感度トロポニンIが24ng/L以上と定義された術後4日以内の心筋損傷とした（主要転帰は検査の都合により変更された）。副次的転帰は，術後最初の 4 日間の血漿トロポニン I のピーク値とトロポニン I の総発現量（心臓トロポニン I と高感度トロポニン I），周術期の心筋梗塞，主要有害事象，術後 30 日以内の全死因死亡，術後滞在期間，集中治療室での滞在期間であった．いくつかの予定された副次的アウトカムは別の場所で報告される。 【結果】無作為化された648例のうち573例がintention-to-treat解析に含まれた（平均年齢79（SD 10）歳、399例（70％）が女性）。主要転帰はRIPC群168例中25例（15％），対照群158例中45例（28％）で発生した（オッズ比0.44，95％信頼区間0.25～0.76，P＝0.003）。修正主要転帰は，RIPC 群では 286 例中 57 例（20%），対照群では 287 例中 90 例（31%）で発生した（0.55, 0.37～0.80；P＝0.002）．心筋梗塞はRIPC群10例（3%）と対照群21例（7%）に発生した（0.46, 0.21～0.99; P=0.04）。他の臨床的二次アウトカム（主要有害心血管イベント、30日全死亡、術後滞在期間、集中治療室滞在期間）の群間差について確固たる結論を出すには統計力が不十分であった。 【結論】RIPCは緊急股関節骨折手術後の心筋損傷および梗塞のリスクを低減させた。RIPCが手術後の主要な有害心血管イベントを全体的に予防すると結論づけることはできない。この知見は、より長期の臨床転帰と死亡率を評価するための大規模な臨床試験を支持するものである。 【TRIAL REGISTRATION】ClinicalTrials. gov NCT02344797。 第一人者の医師による解説 簡便で安全な処置による効果で意義深い　より大規模な検証を期待 阪本 英二　国立循環器病研究センター研究所血管生理学部血管機能研究室室長 MMJ.April 2020;16(2) 全世界で年間2億人以上の人が心血管系以外の手術を受けており、その合併症は7～11％である（1） 。また、その術後30日内の死亡は0.8～1.5％（1）で、少なくとも3分の1は心血管系の合併症が原因である。心臓以外の手術において虚血が原因で起こる心筋障害（myocardial injury in non-cardiac surgery；MINS）は術後30日内に起こり、重要な予後決定因子であるが、それに対する有効な予防策は確立されていない。本論文は、股関節骨折手術において、直前に前腕に巻いたマンシェットで遠隔性の虚血プレコンディショニング（RIPC）を行った場合、術後の予後改善に対する効果を解析した、 多施設共同ランダム化第 II相臨床試験（PIXIE試験）の報告である。 本試験では、2015年2月～17年9月に股関節骨折手術を受けたデンマーク人をRIPC群（286人）と対照群（287人）にランダムに割り付けて心筋障害の発生率が比較された。RIPCは手術直前に5 分間の虚血と5分間の再灌流を4回繰り返すことでなされ、術前および術後4日以内に血中トロポニン I値が測定された。主要評価項目として、術後の血中トロポニン I値が基準値（心筋型トロポニン Iの場合は45ng/L、高感度トロポニン Iの場合は 24ng/L）以上の場合にMINSとし、それが虚血性であるか否かを心電図で判定した。また、副次評価項目は、トロポニン Iのピーク値と総放出量（AUC）、 術後30日以内の心筋梗塞、死には至らないが重篤な心血管系イベント、術後入院期間、集中治療室 （ICU）滞在期間、そして術後30日時点のあらゆる 原因の死亡とした。 結果であるが、主要評価項目である虚血性の血中トロポニン I値の上昇は、RIPC群では57人（20％）、対照群では90人（31％）で発生した（オッズ比［OR］, 0.55；95％ CI, 0.37～ 0.80；P＝0.002）。副次評価項目では、術後30 日以内の心筋梗塞がRIPC群では10人（3％）、対照群では21人（7％）で発生した（OR, 0.46；95％ CI, 0.21～0.99；P＝0.04）。それ以外の副次評価項目に有意差は認められなかった。 本試験は、RIPCという簡便で安全な処置によって、股関節術後のMINSならびに心筋梗塞を有意に減少させた点で意義深い。ただし、対象患者全体の70％が女性で平均年齢が79歳と偏りもみられるため、今後のより大規模な研究でさらなる検討が待たれる。さらに、RIPCは今回の股関節骨折手術のみでなく、他の心血管系以外の手術においても術後のMINSならびに心筋梗塞に対する予防効果があるかは興味深く、今後の研究が期待される。 1. Haynes AB et al. N Engl J Med. 2009;360(5):491-499.

Effect of Caspofungin vs Fluconazole Prophylaxis on Invasive Fungal Disease Among Children and Young Adults With Acute Myeloid Leukemia: A Randomized Clinical Trial JAMA 2019 Nov 5;322(17):1673-1681. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【重要性】急性骨髄性白血病の小児、青年、若年成人は、酵母とカビの両方による生命を脅かす侵襲性真菌症のリスクが高い。 【目的】急性骨髄性白血病化学療法後の好中球減少時の侵襲性真菌症および侵襲性アスペルギルス症に対してカスフォンギンとフルコナゾールの予防の有効性を比較することである。 【デザイン、設定および参加者】この多施設共同無作為化オープンラベル臨床試験は、米国およびカナダの115施設で治療を受けている新規診断のde novo、再発、二次性急性骨髄性白血病の3カ月から30歳の患者を登録した（2011年4月から2016年11月、最終フォローアップ2018年6月30日） 【介入】参加者を最初の化学療法サイクルでカスフォンギンを用いた予防（n＝257）またはフルコナゾール（n＝260）にランダムに割り付けた。 【主要アウトカムおよび測定法】主要アウトカムは、盲検中央判定による侵襲性真菌症の証明または可能性の判定であった。副次的アウトカムは、侵襲性アスペルギルス症、経験的抗真菌療法、および全生存とした。 【結果】2回目の中間有効性解析と394人の患者に基づく予定外の無益性解析で無益性が示唆されたため、試験は登録が締め切られた。無作為化された517名（年齢中央値9歳［範囲：0～26歳］，女性44％）のうち，508名（98％）が試験を完遂した。23 件の証明または可能性のある侵襲性真菌症イベント（カスポファンギン 6 件対フルコナゾール 17 件）には、カビ 14 件、酵母 7 件、さらに分類されない真菌 2 件が含まれていた。5ヵ月間の侵襲性真菌症の累積発生率は，カスポファンギン群3.1%（95% CI, 1.3%-7.0%） vs フルコナゾール群7.2%（95% CI, 4.4%-11.8%）（overall P = .03）であった（logank検定）．また、証明または可能性のある侵襲性アスペルギルス症の累積発生率は、カスポファンギン群で0.5％（95％CI、0.1％-3.5％）、フルコナゾール群で3.1％（95％CI、1.4％-6.9％）だった（ログランクテストによる全P = 0.046）。経験的抗真菌療法（カスポファンギン 71.9% vs フルコナゾール 69.5%、全体 P = 0.78、log-rank 検定）および 2 年全生存率（カスポファンギン 68.8% vs フルコナゾール 70.8%、全体 P = 0.66 log-rank 検定）は統計的に有意差を認めないこととなりました。最も一般的な毒性は、低カリウム血症（カスポファンギン22 vs フルコナゾール13）、呼吸不全（カスポファンギン6 vs フルコナゾール9）、アラニントランスアミナーゼ上昇（カスポファンギン4 vs フルコナゾール8）だった。 【結論と関連性】急性骨髄性白血病の小児、青年、若年成人において、フルコナゾールと比較してカスポファンギンで予防を行うと侵入真菌症発生率は著しく低下する結果となった。本結果は、カスポファンギンが侵襲性真菌症に対する予防薬として考慮される可能性を示唆しているが、無益性を示唆すると思われる予定外の中間解析による早期終了により、研究の解釈には限界がある。 【試験登録】 ClinicalTrials. gov Identifier:NCT01307579. 第一人者の医師による解説 至適予防法検証には　抗糸状菌活性のあるアゾール系とキャンディン系の比較必要 宮入 烈　国立成育医療研究センター感染症科診療部長 MMJ.April 2020;16(2) 深在性真菌症は小児の急性骨髄性白血病（AML） 患者の予後を左右する重大な合併症である。成人AMLでは、ポサコナゾールの予防的投与が欧米のガイドラインで推奨されている。一方、小児 AML ではいまだに抗糸状菌活性の乏しいフルコナゾールが推奨されている。本論文は、糸状菌および酵母に活性が期待できるカスポファンギンの予防効果をフルコナゾールと比較するため、米国を中心に実施された多施設共同ランダム化比較試験の報告 である。最終的に508人が主解析の対象となり、カスポファンギン群における深在性真菌症の5カ月累積発生率は3.1％でフルコナゾール群の7.2％ と有意差が示され、アスペルギルス感染症確定例の発生も有意に少なかった。より有効な選択肢のエビデンス構築にかかわる重要な知見と言えるが、考察すべきポイントが2点挙げられる。 従来、フルコナゾールはカンジダなど酵母による感染症の治療や予防には有効であるが、予後を左右するアスペルギルス症など糸状菌には無効であり問題視されていた。抗糸状菌活性があるカスポファンギンがより有効であるという今回の結果は想定内であったが、真菌症予防としてこの2剤の比較が最適であったかというと疑念が残る。内服可能で抗アスペルギルス活性のあるボリコナゾールなどのアゾール系薬剤との比較が今後の課題と思われる。 著者らは、カスポファンギン投与下の深在性真菌症発生率は成人におけるポサコナゾール 経口投与と同等であり、ポサコナゾールによる有害事象発生率の高さに言及しているが、カスポファンギンの点滴静注投与による不利益については触れていない。 本試験は進行中に独立データモニタリング委員会の指摘により臨時の解析が行われた。そこで、無益性の判定により早期中止となったものの、最終解析で有意差が認められたことは特筆すべきである。大規模なランダム化比較試験は、被験者への負担を伴い、多大な労力と資金がつぎ込まれることから、早期中止により効率化が期待される。 その一方で、今回のように有益な検討が早期に中止される可能性もあることは従来から指摘されている。今回、中間解析と最終解析で結果が一致しなかった理由として、中間解析では侵襲性真菌感染症のない患者の解析が早い段階で行われたため、発生率が低くみつもられたこと、中間解析が行われている間も患者登録が続けられ最終解析に114人が追加されたことが挙げられている。今後の中間解析の在り方について示唆を含む検討といえる。

Status of care for end stage kidney disease in countries and regions worldwide: international cross sectional survey BMJ 2019 ;367:l5873 . 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【目的】腎代替療法（透析と移植）と保存的腎臓管理を提供するための世界的な能力（利用可能性、アクセス性、品質、価格）を明らかにする。 デザイン]国際横断的調査。 【設定】国際腎臓学会（ISN）が2018年7月から9月に182か国を調査した。 【参加者】ISNの国・地域のリーダーが特定した主要なステークホルダー。 [MAIN OUTCOME MEASURES]腎代替療法と保存的腎臓管理のコアコンポーネントを提供する国の能力のマーカー。 結果]182カ国中160（87.9%）から回答があり、世界の人口の97.8%（7億5,010万人のうち7億3,850万人）が含まれていた。腎代替療法と保存的腎臓管理に関する能力と構造、すなわち、資金調達メカニズム、医療従事者、サービス提供、利用可能な技術に大きなばらつきがあることが判明した。治療中の末期腎臓病の有病率に関する情報は、世界218カ国のうち91カ国（42％）で入手可能でした。推定値は人口100万人あたり4〜3392人と800倍以上のばらつきがあった。ルワンダは低所得国で唯一、治療中の疾患の有病率に関するデータを報告していた。アフリカの53カ国中5カ国（10％未満）がこれらのデータを報告していた。159カ国のうち、102カ国（64％）が腎代替療法に公的資金を提供していた。159カ国のうち68カ国（43％）が医療提供の時点で料金を徴収せず、34カ国（21％）が何らかの料金を徴収していた。血液透析は156カ国中156カ国（100％）、腹膜透析は156カ国中119カ国（76％）、腎臓移植は155カ国中114カ国（74％）で実施可能と報告されている。透析と腎移植は、これらのサービスを提供している154カ国のうち、それぞれ108（70％）と45（29％）のみで、50％以上の患者が利用可能でした。保存的腎臓管理は154カ国中124カ国（81％）で利用可能であった。世界の腎臓専門医数の中央値は人口100万人あたり9.96人であり、所得水準によって差があった。 【結論】これらの包括的データは、末期腎臓病患者に最適なケアを提供する各国の能力（低所得国を含む）を示すものである。このような疾患の負担、腎代替療法や保存的腎臓管理の能力にはかなりのばらつきがあることを示しており、政策に影響を与えるものである。 第一人者の医師による解説 持続可能な発展のため　腎臓病診療の国家間格差の是正を 岡田 啓（糖尿病・生活習慣病予防講座特任助教）／南学 正臣（腎臓内科学・内分泌病態学教授） 東京大学大学院医学系研究科 MMJ.April 2020;16(2) 本研究は、国際腎臓学会（ISN）が主導する世界腎 疾患治療地図（Global Kidney Health Atlas）調査の第２弾である。第１弾は、地域間・地域内での腎臓病診療における格差が記述されていたが、診療実態の詳細やアクセス・供給能力、また腎疾患でも末期腎不全医療について記述されていないことが限界であった(1)。そこで、第２弾となる本研究では、第１弾を拡張して、末期腎不全医療に対する詳細な供給能力・アクセス・質と世界的な腎疾患がもたらす「負荷」を記述し、低中所得国での政策立案に有用なものとなっている。 研究 デザインとしては、2018年7～9月 に 182カ国を対象にISNが行った調査をもとにした 国際共同横断的研究で、対象者はISN加入の地域代表者が選んだ関係者（stakeholder）、アウトカムは 対象国の腎代替療法と保存期腎疾患治療を実行できる能力とされた。調査の結果は、腎代替療法と保存期腎疾患治療の供給能力と制度に大きな差異が 存在することが明らかになった。 具体的には、末期腎不全の治療実施割合は、100万人当たり4人から3,392人と800倍以上の差異を認めた。159 カ国中、64%が 腎代替療法に 公的資金を投入し、 43%は同治療を無償で、21%は有償で提供していた。血液透析は100%、腹膜透析は76%、腎移植は74%の国で実施されていた。半数以上の患者への供給能力を持つ国は、透析で70%、腎移植では29%のみであった。保存期腎疾患治療を利用できる国は81%であった。腎臓専門医は100万人当たり9.96人（中央値）で、この割合は所得水準と 関連していた。 本研究は、末期腎不全患者治療への供給能力が国家間で大きく異なることを明らかにした。強みとしては人口カバー率が98%にも上ること、弱みとしては低所得国の情報が不足していることである。実際は本報告よりさらに腎疾患による負荷がかかっている状況だと推察される。世界的に近年話題になっている「持続可能な発展」を成し遂げるためにも、腎代替療法は低所得国でも、腎疾患による機会損失を生まないために提供されるべきである。 日本の現状は、腎臓専門医へのアクセスは地域によって異なり、一部では腎臓専門医の不足が示唆されている(2)。地域における腎臓専門医の数が腎臓病診療の質と相関することを示唆する報告もある(3)。日本腎臓学会もこの問題を解決すべく努力しており、加えて患者支援・教育や他職種との連携を促進するなどの目的で、日本腎臓病協会が主体となり腎臓病療養指導士という制度を作っている。これらの活動により、日本でも腎臓病診療に地域格差が なくなることが望まれる。 1. Bello AK et al. JAMA. 2017 ;317(18):1864-1881. 2. 日腎会誌 2013；55（8）：1391 － 1400. 3. Inoue R et al. Clin Exp Nephrol. 2019 Jun;23(6):859-864

Association of Baclofen With Encephalopathy in Patients With Chronic Kidney Disease JAMA 2019 ;322 (20):1987 -1995. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【重要】少なくとも30の症例報告が、慢性腎臓病（CKD）患者における筋弛緩薬バクロフェンと脳症の関連性を示している。 【目的】CKD患者で、バクロフェンを1日20mg以上と1日20mg未満で新規処方した場合の30日間の脳症リスクを比較することである。副次的目的は，バクロフェン使用者と非使用者の脳症リスクを比較することであった。 デザイン・設定・参加者】カナダ・オンタリオ州（2007～2018年）における，リンクした医療データを用いたレトロスペクティブな人口ベースコホート研究であった。参加者は，CKD（推定糸球体濾過量［eGFR］＜60 mL/min/1.73 m2で透析を受けていないと定義）を有する高齢者（66歳以上）15 942名であった。一次コホートは、バクロフェンを新たに処方された患者に限定し、二次コホートの参加者は新規使用者と非使用者とした。 【 暴露】経口バクロフェン20mg/日以上 vs 20mg/日未満の処方。 【主要アウトカムと測定】バクロフェン開始後30日以内にせん妄、意識障害、一過性意識変化、一過性脳虚血発作、特定できない認知症と主病名を定義した脳症の入退院。ベースラインの健康状態の指標で比較群のバランスをとるために、傾向性スコアに治療の逆確率加重を用いた。加重リスク比（RR）は修正ポアソン回帰で、加重リスク差（RD）は二項回帰で求めた。事前に規定したサブグループ解析をeGFRカテゴリー別に実施した。 【結果】主要コホートはCKD患者15 942例（女性9699例［61％］，年齢中央値77歳［四分位範囲71～82］，バクロフェン開始量20 mg/日以上9707例［61％］，<20 mg/日6235例［39％］）より構成された。主要転帰である脳症による入院は，バクロフェンを 1 日 20 mg 以上で開始した患者 108/9707 例（1.11%），バクロフェンを 1 日 20 mg 未満で開始した患者 26/6235 例（0.42%）で発生した；重み付け RR，3.54（95% CI，2.24～5.59），重み付け RD，0.80%（95% CI，0.55%～1.04%）．サブグループ解析では，絶対リスクはeGFRが低いほど徐々に増加した（重み付けRD eGFR 45～59，0.42%［95% CI，0.19%-0.64%］；eGFR 30～44，1.23%［95% CI，0.62%-1.84%］；eGFR <30，2.90%［95% CI，1.30%-4.49%］，P for interaction，<.001］）．非使用者284 263人との二次比較では、バクロフェン使用者の両群で脳症のリスクが高かった（<20 mg/d加重RR, 5.90 [95% CI, 3.59 to 9.70] および≥20 mg/d加重RR, 19.8 [95% CI, 14.0 to 28.0] ）。 【結論と関連性】バクロフェンを新規処方されたCKD高齢者において、30日の脳症発生率は低用量と比べ高用量処方者において増加した。検証された場合、これらのリスクはバクロフェン使用の利益と釣り合うものでなければならない。 第一人者の医師による解説 腎排泄型のバクロフェン　脳症発症機序は不明だが臨床上重要な問題を提起 中嶋 秀人　日本大学医学部内科学系神経内科学分野教授 MMJ.April 2020;16(2) バクロフェンは中枢作用型γ -アミノ酪酸受容体 アゴニストであり、筋弛緩薬として脳血管障害、変性疾患、脊椎疾患などによる痙縮の治療に用いられるほか、三叉神経痛や胃食道逆流症にも使用されることがある。またアルコール依存症においては腹側線条体で上昇しているドパミンをバクロフェンが抑制的に調節すると考えられ、その治療効果を示唆する報告もある。 他の多くの筋弛緩薬が肝代謝型であるのに対して、バクロフェンは腎排泄 型のため腎機能低下に伴い排泄半減期が延長する。これまでバクロフェンの使用により脳症を発症した慢性腎臓病（CKD）症例が報告されていることより、腎機能の低下する高齢者においてバクロフェン関連脳症のリスクが上昇することが危惧される。 本論文は、カナダ・オンタリオ州の患者情報を登録したデータベースを利用し、新規にバクロフェンを 処方した66歳以上 のCKD（推算糸球体濾過 量［eGFR］ 60 mL/分 /1.73 m2未満であるが透析を受けていないものと定義）患者15,942人を対象に、バクロフェン投与量20mg/日以上群と 20mg/日未満群に分け、バクロフェン投与開始から30日以内の脳症入院リスクを比較した後ろ向きコホート研究の報告である。なお、脳症は、せん妄、見当識障害、一過性の意識の変化、一過性脳虚 血発作、分類不能な認知症の診断として規定された。 その結果、主要評価項目であるバクロフェン開始後 30日以内の脳症による入院は20mg/日以上群で 1.11％、20mg/日未満群では0.42％に発生し、高用量群で脳症入院リスクが上昇した（重み付けリスク比［RR］, 3.54［95％ CI, 2.24～5.59］；重み付けリスク差［RD］, 0.80％［0.55～1.04％］）。 また、バクロフェン開始から入院までの期間の中央値 は、20mg/日以上群では3日間（ 四分位範囲 ［IQR］, 2～5）、20mg/日未満群 では8日間（3 ～12）であった。さらに、バクロフェン非使用者 284,263人の脳症発症率は0.06％であり、バクロフェン 20mg/日未満群、20mg/日以上群とも脳症入院リスクが高かった（重み付けRRはそれぞれ5.90［95 ％ CI, 3.59～9.70］、19.8［14.0 ～28.0］）。 バクロフェンには眠気、めまい、ふらつきなどの副作用があるが、過剰な血中バクロフェンが脳症を起こす機序については不明な点も多い。しかし、新規にバクロフェンが開始された高齢 CKD患者において、低用量群に比べて高用量群では、より高頻度かつより早期に脳症が発症することから、臨床上重要な問題を提起しており、興味深い研究結果と考えられる。

Maternal diabetes during pregnancy and early onset of cardiovascular disease in offspring: population based cohort study with 40 years of follow-up BMJ 2019 Dec 4 ;367:l6398 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【目的】妊娠前または妊娠中に診断された母体性糖尿病と、人生の最初の40年間の子孫の早期発症心血管疾患（CVD）との関連を評価すること。 【デザイン】人口コホート研究。追跡調査は出生時から開始され、CVDの初回診断、死亡、移住、2016年12月31日のいずれか早い方まで継続された。母体糖尿病と子孫における早期発症CVDのリスクとの関連を検討した。Cox回帰は、母親のCVDの既往歴または母親の糖尿病合併症がこれらの関連に影響を与えたかどうかを評価するために使用された。暦年、性、単胎児の状態、母親の因子（偏生、年齢、喫煙、教育、同居、出産時の居住地、出産前のCVDの既往歴）、および父親の出産前のCVDの既往歴について調整が行われた。累積罹患率はすべての個人で平均化し、競合イベントとしてCVD以外の原因による死亡を扱いながら因子を調整した。 【結果】追跡調査の40年までの間に、糖尿病を有する母親の1153人の子孫と糖尿病を有さなかった母親の91 311人の子孫がCVDと診断された。糖尿病を持つ母親の子孫は、早期発症CVD（ハザード比1.29（95％信頼区間1.21〜1.37）、年齢13.07％（12.92％〜13.21％）の40歳で母親の糖尿病にさらされていない子孫の間の累積発生率13.07％（12.92％〜13.21％）、さらされたとさらされていない子孫の間の累積発生率の差4.72％（2.37％〜7.06％））の全体的な率が29％増加していた。兄弟姉妹設計では、全コホートを対象とした対をなした設計と同様の結果が得られた。妊娠前糖尿病（1.34（1.25～1.43））と妊娠糖尿病（1.19（1.07～1.32））の両方が、子供のCVD発症率の増加と関連していた。また、特定の早期発症CVD、特に心不全（1.45（0.89～2.35））、高血圧症（1.78（1.50～2.11））、深部静脈血栓症（1.82（1.38～2.41））、肺塞栓症（1.91（1.31～2.80））の発症率の増加にもばらつきが見られた。CVDの発生率の増加は、小児期から40歳までの早期成人期までの年齢層別にみられた。増加率は、糖尿病合併症を持つ母親の子供でより顕著であった（1.60（1.25～2.05））。糖尿病と併存するCVDを持つ母親の子供の早期発症CVDの発生率が高い（1.73（1.36～2.20））のは、併存するCVDの付加的な影響と関連していたが、糖尿病とCVDとの間の相互作用によるものではなかった（相互作用のP値は0.94）。94） 【結論】糖尿病を持つ母親の子供、特にCVDや糖尿病合併症の既往歴を持つ母親の子供は、小児期から成人期の早期発症CVDの割合が増加している。もし母親の糖尿病が子孫のCVD率の増加と因果関係があるとすれば，出産可能年齢の女性における糖尿病の予防，スクリーニング，治療は，次世代のCVDリスクを低減するのに役立つ可能性がある。 第一人者の医師による解説 母親の糖尿病管理が子どものCVDリスク低下の鍵か　今後の検討を期待 服部 幸子　東都クリニック糖尿病代謝内科 MMJ.April 2020;16(2) 妊娠中の母親の糖尿病状態は子どもの先天性心疾患、肥満、糖尿病と関連することや、将来の心血管疾患（CVD）リスクの上昇に関与していることが知られている。また、糖尿病の母親をもつ子どもは メタボリック症候群やその他のCVD危険因子を有する確率が高いことも知られている。しかし、出生前の母親の糖尿病状態が、子どもの生涯における CVDリスクにどの程度影響を及ぼすかは不明である。 本研究では、妊娠中の母体糖尿病状態が子どもの早期 CVD発症リスク上昇に与える影響について、 デンマーク人のコホート研究のデータに基づいて、 その子どもの出生時より40歳に至るまで検討した。すなわち「異なる糖尿病タイプの母親」、「CVDの既往のある糖尿病の母親」、また「妊娠前に既に糖尿 病合併症のある母親」から生まれた子どものCVD リスク上昇に対する影響を調査した。 その結果、デンマークの243万2000人の新生児を対象に40 年間のフォローアップが実施され、糖尿病の母親をもつ子ども1,153人、および非糖尿病の母親をもつ子ども91,311人がCVDと診断された。糖尿病 の母親をもつ子どもでは早期 CVD発症リスクが ハザード比（HR）で29％上昇し、妊娠前糖尿病のある母親の子ども（HR, 1.34）、妊娠糖尿病の母親をもつ子ども（HR, 1.19）の両方でリスク上昇が認められた。また、母親の糖尿病の種類（1型、2型）による子どもの早期 CVD発症リスクに違いはなかった。糖尿病合併症を有する母親の子どもでは早期 CVD発症リスクはより高く（HR, 1.60）、さらにCVDの既往を伴う糖尿病の母親の子どもではより高いCVD発症リスクが認められた（HR, 1.73）。 以上の結果から、著者らは、子宮内糖尿病環境は子どものCVD発症にあたかもプログラミングされたような影響がある可能性を示唆し、特に、CVD 既往あるいは糖尿病合併症を有する糖尿病の母親からの子どもは早期 CVD発症リスクが高いという事実は公衆衛生戦略を立てる上に重要であると指摘している。今後の研究課題としては、子どもの生涯におけるCVD発症を減少させうる妊娠中の血糖コントロールを挙げている。 本論文には血糖管理状態とリスクの関係についての記載はないが、日本では出生率の低下が進み、一方で妊娠時の母親の年齢が上昇していることから、以前に増して妊娠前糖尿病管理と計画妊娠、妊娠中の厳格な血糖管理が重要と考えられる。これらが今後出生する子どもの生涯におけるCVDを含むさまざまな疾患のリスク低下につながるよう血糖管理基準を含む今後のさらなる検討が期待される。

Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial Lancet 2019; 394: 1519 -1529. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】糖尿病合併症を遅らせるためには、良好な血糖コントロールを持続させる早期の治療強化が不可欠である。Vildagliptin Efficacy in combination with metfoRmIn For early treatment of type 2 diabetes（VERIFY）は、新たに2型糖尿病と診断された患者を対象に、34か国254施設で行われた無作為化二重盲検並行群間試験である。試験は、2週間のスクリーニング検査、3週間のメトホルミン単剤でのランイン期間、5年間の治療期間からなり、さらに試験期間1、2、3に分割されました。対象は、登録前2年以内に2型糖尿病と診断され、中心静脈血糖値（HbA1c）が48〜58mmol/mol（6-5〜7-5％）、体格指数22〜40kg/m2の18〜70才の患者さんでした。患者さんは1：1の割合で、早期併用療法群と初期メトホルミン単剤療法群に、対話型応答技術システムを用いて、層別化なしの単純無作為化により、ランダムに割り付けられました。患者、治験責任医師、評価を行う臨床スタッフ、データ解析者は、治療割り付けについてマスクされていた。試験期間1では、メトホルミン（1日安定量1000mg、1500mg、2000mg）とビルダグリプチン（50mg）1日2回の早期併用療法、または標準治療のメトホルミン単独療法（1日安定量1000mg、1500mg、2000mg）およびプラセボ1日2回投与が患者さんに実施されました。初回治療でHbA1cを53mmol/mol（7-0％）以下に維持できなかった場合、13週間間隔で連続した2回の定期診察で確認され、メトホルミン単独療法群の患者にはプラセボの代わりにビルダグリプチン50mg1日2回投与が行われ、すべての患者が併用治療を受ける第2期試験に移行した。主要評価項目は、無作為化から初回治療失敗までの期間とし、期間1を通じて無作為化から13週間隔で2回連続した定期診察時にHbA1c測定値が53mmol/mol（7-0％）以上と定義されました。全解析セットには、少なくとも1つの無作為化された試験薬の投与を受け、少なくとも1つの無作為化後の有効性パラメータが評価された患者さんが含まれています。安全性解析セットには、無作為化された試験薬を少なくとも1回投与されたすべての患者さんが含まれます。本試験はClinicalTrials. gov、NCT01528254に登録されている。 【所見】試験登録は2012年3月30日に開始し、2014年4月10日に完了した。スクリーニングされた4524人のうち、2001人の適格者が早期併用療法群（n=998）または初期メトホルミン単剤療法群（n=1003）に無作為に割り付けられた。合計1598名（79-9％）の患者が5年間の研究を完了した。早期併用療法群811例（81-3％）、単剤療法群787例（78-5％）であった。第1期の初回治療失敗の発生率は、併用療法群429例（43-6％）、単剤療法群614例（62-1％）であった。単剤治療群で観察された治療失敗までの期間の中央値は36-1（IQR 15-3-未到達［NR］）カ月であり、早期併用療法を受けた患者の治療失敗までの期間の中央値は61-9（29-9-NR）カ月で試験期間を超えているとしか推定できない。5年間の試験期間中、早期併用療法群では単剤療法群と比較して初回治療失敗までの期間の相対リスクの有意な減少が認められました（ハザード比0-51［95％CI 0-45-0-58］、p＜0-0001）。いずれの治療法も安全で忍容性が高く、予期せぬ新たな安全性所見はなく、試験治療に関連する死亡例もなかった。 【解釈】新たに2型糖尿病と診断された患者に対して、ビルダグリプチン＋メトホルミン併用療法による早期介入は、現在の標準治療である初期メトホルミン単独療法と比較して長期的に大きく持続する利益をもたらす。【助成】ノバルティス。 第一人者の医師による解説 アジア人で効果高いDPP-4阻害薬　日本人の併用はより効果的な可能性 林 高則　医薬基盤・健康・栄養研究所臨床栄養研究部室長／窪田 直人　東京大学医学部附属病院病態栄養治療部准教授 MMJ.April 2020;16(2) 2型糖尿病の初期治療としてはメトホルミンの 使用が推奨されており、その後段階的に治療強化がなされるが、この治療強化はしばしば遅れ（臨床 的な惰性；clinical inertia）、推奨される血糖管理目標を達成できていない患者も多い。近年、初期からの併用療法がメトホルミン単剤療法より有用であるとの報告もあるが、長期の有用性や段階的な併用療法に対する優位性などについては十分なエビデンスがない。今回報告されたVERIFY試験は治療 歴のない2型糖尿病患者を対象に、メトホルミンとビルダグリプチンの早期併用療法による長期の血糖コントロール持続性や安全性について、メトホ ルミンによる単剤療法との比較を行った初めての研究である。 対象は新たに診断された2型糖尿病患者約2,000 人で、5年間の追跡が行われた。結果、早期併用群では単剤群と比較して、初期治療失敗までの期間の相対リスクが有意に低下した（ハザード比［HR］, 0.51）。本研究では初期治療失敗後に単剤群はビルダグリプチンを併用する2次治療に移行し、この2次治療失敗までの期間を副次項目として評価して いるが、注目すべきことに早期併用群では2次治療 失敗までの期間の相対リスクも有意に低下している（HR,0.74）。つまり単に2剤併用の有用性を示しているのではなく、早期より併用療法を行うことで長期間の良好な血糖コントロール維持が可能であることが示された。 　　 また、探索的項目として評価された心血管イベント発症も早期併用群において少ないことが示されたが、本研究は心血管イベント発症を評価するためにデザインされておらず、十分な検出力はなく、 結論を出すにはさらなる研究が必要である。 DPP-4阻害薬は非アジア人と比較してアジア人 で血糖低下効果が高いことが示されている(1)。本研究における東アジア地域でのサブ解析においても、早期併用群では初期治療失敗までの期間の相対リスクが大きく低下しており（HR, 0.37）、日本人でもメトホルミンとDPP-4阻害薬の早期併用療法はより効果的である可能性が期待される。 今回の結果は、2型糖尿病患者に対するメトホルミンとビルダグリプチンの早期併用療法は持続的な血糖コントロール達成のために有用であることを示している。ビルダグリプチン以外の薬剤での早期併用療法が同様の結果をもたらすかどうかは 興味深い点であり、現在進行中のGRADE研究(2) （メトホルミンにSU薬、DPP-4阻害薬、GLP-1受容体 アゴニスト、インスリンのいずれかを併用し、長期の有用性を検討）を含め今後さらなるエビデンス の蓄積が望まれる。 1. Kim YG, et al. Diabetologia. 2013; 56 (4) : 696-708. 2. Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2013; 36 (8) : 2254–2261.

Application of non-HDL cholesterol for population-based cardiovascular risk stratification: results from the Multinational Cardiovascular Risk Consortium Lancet 2019 ;394 (10215):2173 -2183. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】血中脂質濃度と心血管疾患の長期発症との関連性，および脂質低下療法と心血管疾患の転帰との関連性は不明である。我々は，血中非HDLコレステロール濃度の全領域に関連する心血管疾患リスクについて調査した。また，non-HDLコレステロールに関連する心血管疾患イベントの長期確率を推定する使いやすいツールを作成し，脂質低下治療によるリスク低減をモデル化した。 【方法】このリスク評価およびリスクモデル化研究では，欧州，オーストラリア，北米の19か国から得たMultinational Cardiovascular Risk Consortiumのデータを使用した。ベースライン時に心血管疾患の有病率がなく，心血管疾患の転帰に関する確実なデータが利用可能な個人を対象とした。動脈硬化性心血管病の主要複合エンドポイントは、冠動脈性心疾患イベントまたは虚血性脳卒中の発生と定義された。欧州ガイドラインの閾値に従った非HDLコレステロールのカテゴリーを用いて、年齢、性別、コホート、古典的な修正可能な心血管危険因子で調整した性特異的多変量解析が計算された。導出と検証のデザインにおいて，年齢，性，危険因子に依存する75歳までに心血管疾患イベントが発生する確率と，非HDLコレステロールが50％減少すると仮定した場合の関連するモデルリスク減少を推定するツールを作成した。 【調査結果】コンソーシアムのデータベースにおける44コホートの524 444人のうち，38コホートに属する398 846人（184 055 [48-7%] 女性；年齢の中央値 51-0 歳 [IQR 40-7-59-7] ）が同定された。派生コホートには199 415人（女性91 786人［48-4％］）、検証コホートには199 431人（女性92 269人［49-1％］）が含まれた。最大43～6年の追跡期間（中央値13～5年，IQR7～0～20～1）において，54 542件の心血管エンドポイントが発生した．発生率曲線解析では、非HDLコレステロールのカテゴリーが増えるにつれて、30年間の心血管疾患イベント率が徐々に高くなることが示された（女性では非HDLコレステロール＜2〜6mmol/Lの7〜7％から≧5〜7mmol/Lの33〜7％、男性では12〜8％から43〜6％、p＜0〜0001）。非HDLコレステロールが2-6 mmol/L未満を基準とした多変量調整Coxモデルでは、男女ともに非HDLコレステロール濃度と心血管疾患の関連性が増加した（非HDLコレステロール2-6～<3-7 mmol/Lのハザード比1-1、95% CI 1-0-1-3から、女性では5-7 mmol/L 以上の1-9、 1-6-2-2 、男性では 1-1, 1-0-1-3 から 2-3, 2-0-2-5 ）。このツールにより，non-HDLコレステロールに特異的な心血管疾患イベント確率の推定が可能となり，滑らかなキャリブレーション曲線解析と心血管疾患推定確率の二乗平均誤差が1％未満であることから，派生集団と検証集団の間の高い比較可能性が反映されていることが示された．非HDLコレステロール濃度の50％低下は、75歳までの心血管疾患イベントのリスク低下と関連し、このリスク低下は、コレステロール濃度の低下が早ければ早いほど大きくなった。我々は、個人の長期的なリスク評価と、早期の脂質低下介入の潜在的な利益のための簡単なツールを提供する。これらのデータは，一次予防戦略に関する医師と患者のコミュニケーションに有用であると考えられる。 【FUNDING】EU Framework Programme，UK Medical Research Council，German Centre for Cardiovascular Research． 第一人者の医師による解説 臨床医として高リスクの患者の素早い把握につながる指標を期待 山田 悟　北里大学北里研究所病院糖尿病センター長 MMJ.April 2020;16(2) 日本の「動脈硬化性疾患予防ガイドライン 2017 年版」では、LDLコレステロール（LDL-C）および中性脂肪（TG）が高いほど、またHDLコレステロール（HDL-C）が低いほど冠動脈疾患の発症頻度は高いとされ、non-HDL-Cについては、「食後採血の場合やTGが400mg/dL以上の時にはFriedwald式でLDL-Cを求めることができないため、LDL-Cの 代用として用いる」という扱いである。 一方、欧米のガイドラインでは、LDL-Cのほかに non-HDL-C測定がすでに推奨されていると著者らは本論文の緒言で述べている。本文では、そこまで明確にnon-HDL-CとLDL-Cの心血管リスクとして の意義を比較していないが、論文 appendixには両者の心血管疾患に対するハザード比が記載されている。全体ではほとんど差はないが、45歳未満で は若干 non-HDL-Cの方が優れているようであった（男性ハザード比：non-HDL-C ①100mg/dL未 満；1基準、②100～145mg/dL；1.4、③145 ～185mg/dL；1.9、④185～220mg/dL；3.0、 ⑤220mg/dL以上；4.2：LDL-C ①70mg/dL未 満；1基準、②70～115mg/dL；1.1、③115～ 155mg/dL；1.5、④155～190mg/dL；2.3、 ⑤190mg/dL以上；3.6）。 既存 の 研究も、冠動脈疾患 の予測因子 と し て LDL-Cよりnon-HDL-Cの方が優れる(1)。しかし、この既報が1番良い予測因子として推しているのはApoB（HDL以外のすべてのリポタンパク質に包含されるアポ蛋白）である。実際に欧州心臓病学会（ESC）／欧州動脈硬化学会（EAS）ガイドライン 2019をみると、やはりnon-HDL-CはLDL-Cの 代替とされている(2)。さらに、ガイドライン 2016 年版との新旧比較表は、ApoBもLDL-Cの代替として測定可能で、高 TG、糖尿病、肥満などの人では、non-HDL-Cより優先されるかもしれないと記載されている(2)。よって、今後、すぐにnon-HDL-Cが LDL-Cに取って代わるということはなかろう。 ただ、30年間の脂質異常症 による動脈硬化症の影響は10年間の脂質異常症の3倍ではないことから(3)、45歳未満での薬物療法の適応を検討するの にnon-HDL-Cが 有用 で ある可能性はある。 Friedwald式でLDLコレステロールを測定している施設では、新たな測定が不要となる点は、ApoB を越えたnon-HDL-Cのメリットであろう。 いずれにせよ、LDL-C、non-HDL-C、ApoBの心 血管リスクとしての差異は小さかろう。Lp（a）、 small dense LDLも含め、どれが最善の指標であるかはその道の研究者に委ね、いずれの指標を用いてもよいので高リスクの患者をいかに早く把握し、いかに早く（薬物）治療するかに臨床医はこだ わるべきだと私は思う。 1. Pischon T et al. Circulation. 2005;112(22):3375-3383. 2. Mach F et al. Eur Heart J. 2020;41(1):111-188. 3. Pencina MJ et al. Circulation. 2009;119(24):3078-3084.

Safety and efficacy of a self-expanding versus a balloon-expandable bioprosthesis for transcatheter aortic valve replacement in patients with symptomatic severe aortic stenosis: a randomised non-inferiority trial Lancet 2019 ;394 (10209):1619 -1628. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】経カテーテル大動脈弁置換術（TAVR）は、症候性重症大動脈弁狭窄症の高齢患者に対する好ましい治療選択肢である。利用可能なTAVRシステムの特性の違いは、臨床転帰に影響を与える可能性がある。TAVRを受ける患者において，自己拡張型ACURATE neo TAVRシステムとバルーン拡張型SAPIEN 3 TAVRシステムを，初期の安全性と有効性について比較した。 【方法】この無作為化非劣性試験において，症候性の高度大動脈狭窄症の治療で経大腿TAVRを受けており，手術リスクが高いと考えられる患者（75歳以上）をドイツ，オランダ，スイス，イギリスの20の三次心臓弁センターで募集した。参加者は、コンピュータベースの無作為並べ替えブロック方式により、ACURATE neoまたはSAPIEN 3による治療を受ける群に1対1で無作為に割り付けられ、試験施設と胸部外科学会予測死亡リスク（STS-PROM）カテゴリーにより層別化された。安全性と有効性の主要複合エンドポイントは、全死亡、あらゆる脳卒中、生命を脅かすまたは障害をもたらす出血、主要血管合併症、治療を必要とする冠動脈閉塞、急性腎障害（ステージ2または3）、弁関連症状または鬱血性心不全による再入院、再手術を必要とする弁関連機能不全、中程度または重度の人工弁逆流、手術後30日以内の人工弁狭窄で構成されました。エンドポイント評価者は治療割り付けに対してマスクされていた。ACURATE neo の SAPIEN 3 に対する非劣性は intention-to-treat 集団において、主要複合エンドポイントのリスク差マージンを 7-7% とし、片側 α を 0-05 とすることで評価されました。本試験はClinicalTrials. govに登録されており（番号NCT03011346）、継続中ですが募集はしていません。 【所見】2017年2月8日から2019年2月2日までに、最大5132人の患者をスクリーニングし、739人（平均年齢82-8歳［SD 4-1］、STS-PROMスコア中央値3-5％［IQR 2-6-5-0］）が登録されました。ACURATE neo群に割り付けられた372例中367例（99％）、SAPIEN 3群に割り付けられた367例中364例（99％）で30日の追跡調査が可能であった。30日以内に主要評価項目はACURATE neo群87例（24％）、SAPIEN 3群60例（16％）で発生し、ACURATE neoの非劣性は満たされなかった（絶対リスク差7-1％［95％信頼限界上12-0％］、P=0-42）。主要評価項目の二次解析では、SAPIEN 3デバイスのACURATE neoデバイスに対する優越性が示唆された（リスク差の95％CI：-1-3～-12-9、p=0-0156）。ACURATE neo群とSAPIEN 3群では，全死亡（9例［2％］ vs 3例［1％］），脳卒中（7例［2％］ vs 11例［3％］）の発生率は変わらなかったが，急性腎障害（11例［3％］ vs 3例［1％］），中度または重度の人工大動脈逆流（34例［9％］ vs 10例［3％］）はACURATE neo群に多く見られた．【解説】自己拡張型ACURATE neoを用いたTAVRは、バルーン拡張型SAPIEN 3デバイスと比較して、初期の安全性と臨床効果のアウトカムにおいて非劣性を満たさないことが示された。早期の安全性と有効性の複合エンドポイントは、異なるTAVRシステムの性能を識別するのに有用であった。 【FUNDING】Boston Scientific（アメリカ）。 第一人者の医師による解説 SAPIEN 3の安定性とACURATE neoの課題が明確に 小山 裕　岐阜ハートセンター心臓血管外科部長 MMJ.April 2020;16(2) 経カテーテル的大動脈弁置換術（TAVR）は、大動脈弁狭窄症に対する治療として、日本でも大きな役割を果たしている。バルーン拡張型弁である SAPIENは、外科手術不能・高リスク患者を無作為化したPARTNER Ⅰ試験から、その改良とともに手術低リスク患者に適応拡大したPARTNER III試験により外科手術に対する優位性が示されるまでになった。バルーン拡張型弁と自己拡張型弁の比較に関しては、バルーン拡張型弁の方が良好なデバ イス成功率を示したCHOICE試験、複合エンドポイントで同等な早期成績を示したSOLVE-TAVI試験がある。 本研究（SCOPE Ⅰ試験）は、欧州4カ国20施設 で75歳以上の手術リスクのある症候性大動脈弁狭 窄症患者739人（ 平均年齢82.8歳、STS-PROM スコア中央値3.5％）を経大腿動脈アプローチによるTAVRにおいて、新しい自己拡張型弁である ACURATE neo（日本未承認）群とバルーン拡張型弁であるSAPIEN 3群に無作為化し、早期安全性と臨床的有効性の非劣性を検証した。 治療目標比較 （intention to treat）において、ACURATE neo群 はSAPIEN 3群と比較し、1次安全性・有効性複合 エンドポイント（全死亡、脳卒中、重篤な出血、血管 合併症、治療を要する冠動脈閉塞、急性腎障害など）で非劣性を示せなかった（エンドポイント発生率： 24％ 対 16％；Pnoninferiority＝0.42）。また2次解 析で、急性腎障害、弁機能不全においてSAPIEN 3 の優位性が示唆された（Psuperiority＝0.0156）。心臓超音波評価 では、ACURATE neo群 はSAPIEN 3群と比較し、中等度以上の弁周囲逆流が多かったが（9.4％ 対 2.8％；P＜0.0001）、弁平均圧 較差は低く（中央値7 mmHg 対 11 mmHg；P＜ 0.0001）、有効弁口面積は大きかった（中央値1.73 cm2 対 1.47 cm2：P＜0.0001）。両群ともに全死亡、脳卒中、新規ペースメーカー植え込みの頻度は低く、良好な成績であった。 本研究では、日本未導入のACURATE neoが SAPIEN 3に対する非劣性を示せず、SAPIEN 3の安定した成績が示された一方で、ACURATE neo の課題も明らかになった。急性腎障害の発生は造影剤使用量や手技時間の影響を受けると考えられることから、手技や症例選択による改善の余地があり、 弁周囲逆流もデバイスの改良で軽減されうる。今回の結果では自己拡張型弁の方がより大きい有効弁口面積を得られることが示されており、体格の小さい日本人や狭小弁輪には、さらに改良された ACURATE neoの導入が期待される

Association of Cardiac Resynchronization Therapy With Change in Left Ventricular Ejection Fraction in Patients With Chemotherapy-Induced Cardiomyopathy JAMA 2019 ;322 (18):1799 -1805. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【重要】化学療法誘発性心筋症の発生率は増加しており、臨床転帰不良と関連している。 【目的】化学療法誘発性心筋症患者における心臓再同期療法（CRT）と心機能改善、および臨床改善との関連性を評価すること。 【デザイン、設定および参加者】Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial-Chemotherapy-Induced Cardiomyopathyは、米国内の心臓腫瘍学プログラムを有する12の三次センターで2014年11月21日から2018年6月21日の間に実施した非対照・前向き・コホートスタディである。左室駆出率低下（LVEF≦35％）、New York Heart AssociationクラスII-IV心不全症状、広QRS複合体のため、化学療法による心筋症が確立した患者30名をCRT植え込み、CRT植え込み後6ヶ月間フォローアップを行った。最終フォローアップ日は2019年2月6日。 【曝露】標準治療によるCRT植え込み。 【主要アウトカムと測定】主要エンドポイントはCRT開始後のベースラインから6ヶ月後までのLVEFの変化とした。副次的評価項目は全死亡，左室収縮末期容積と拡張末期容積の変化とした。 【結果】登録された30例（平均［SD］年齢，64［11］歳，女性26例［87％］，73％に乳癌歴，20％にリンパ腫または白血病歴）において，26例で一次エンドポイントのデータが，23例で二次エンドポイントのデータが利用可能であった。患者は左脚ブロックのある非虚血性心筋症で、LVEF中央値は29％、平均QRS時間は152msであった。CRTを行った患者では、6ヵ月後の平均LVEFが28%から39%に統計的に有意に改善した（差、10.6% [95% CI, 8.0%-13.3%]; P < .001）。これには，LV 収縮末期容積の 122.7 から 89.0 mL への減少（差 37.0 mL [95% CI，28.2-45.8]），LV 拡張末期容積の 171.0 から 143.2 mL への減少（差 31.9 mL [95% CI，22.1-41.6]） が伴った（いずれも P＜.001 ）．有害事象は、処置に関連した気胸（1例）、装置ポケットの感染（1例）、およびフォローアップ中に入院を必要とした心不全（1例）であった。 【結論と関連性】化学療法による心筋症の患者を対象としたこの予備的研究では、CRTは6ヵ月後のLVEFの改善と関連していた。この知見は、サンプルサイズが小さいこと、フォローアップ期間が短いこと、対照群を設定していないことにより制限される。 【臨床試験登録】ClinicalTrials. gov Identifier:NCT02164721 第一人者の医師による解説 がん患者へのCRT導入　有望だが原疾患の予後も勘案する必要 諏訪 惠信（助教）／塩島 一朗（教授） 関西医科大学第二内科学講座 MMJ.April 2020;16(2) 抗がん剤の進歩によって、がん患者の長期生存が可能となった。しかし、その中にはアントラサイクリン系薬剤に代表される心毒性を有する抗がん剤によって心不全に至った化学療法関連心筋症の患者が含まれる。アントラサイクリン系薬剤は用量依存的に心毒性を発現させることが知られているが、その有効性から現在も頻用されている。抗がん剤の影響で左脚ブロックを合併した化学療法関連心筋症患者に対する治療を検討した報告は少な い。特に心臓再同期療法（CRT）を用いた多施設前向きコホート研究の報告は本論文が初めてとなる。 組み入れ基準は、2014年11月～18年6月に 米国の腫瘍循環器内科を有する12施設で化学療法を受けた18～80歳の患者で、化学療法によって CRTの適応クラス 1または2に至った患者である。 患者は、化学療法前に心機能障害がないこと、かつがん治療終了後少なくとも6カ月間に収縮機能障 害を伴う臨床的心不全の発症がないことが確認されている。CRT導入から6カ月後に心臓超音波検査が行われ、心尖部2腔像と4腔像のSimpson法 で左室容積と左室駆出率が計測された。主要評価項目は6カ月後の左室駆出率の変化、副次評価項目は 全死亡および左室容積の変化とされた。NYHA心機能分類の変化や左房サイズの変化も検討された。 登録患者は30人（ 平均年齢61歳、女性87 ％） であった。原疾患は乳がん73％、リンパ腫または白血病20％、肉腫7％であった。83％の患者 にアントラサイクリン系薬剤が投与された（平 均投与量307 mg/m2）。心不全重症度は、NYHA II 57％、NYHA III 43％であった。登録時の薬物 療法は、β遮断薬93％、アンジオテンシン 変換酵素（ACE）阻害薬77％、ループ 利尿薬93％であった。CRT導入から6カ月後に左室駆出率の平均は28から39％に有意に改善した。左室収縮末期容積（122.7→89.0mL）および拡張末期容積 （171.0→143.2mL）も有意に改善した。死亡例はなく、6カ月後に左房容積は60.3から47.9ml に改善し、NYHA II 患者の19％、III患者の69％で改善が得られた。小規模な研究であるが、化学療法関連心筋症に対するCRTの有望性を示しており、さらなる研究が期待される。 日本循環器学会の「不整脈非薬物治療ガイドライ ン」(1)によると、1年以上の余命が期待できない患者へのCRTは推奨クラス 3の適応となっており、化学療法関連心筋症患者に導入する場合は心不全のみならず原疾患の予後も勘案して治療を提案する必要がある。 1. 日本循環器学会 / 日本不整脈心電学会合同ガイドライン：不整脈非薬物治 療ガイドライン (2018 年改訂版 ) URL：https://bit.ly/3bXESEE

Personalized Prediction of Cardiovascular Benefits and Bleeding Harms From Aspirin for Primary Prevention: A Benefit-Harm Analysis Ann Intern Med 2019;171:529-539. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】一部の患者において、心血管疾患（CVD）の一次予防のためのアスピリンのベネフィットが出血の害を上回るかは不明である。 【目的】アスピリンが純ベネフィットをもたらすと考えられるCVDを持たない人を特定することである。 【デザイン】性別リスクスコアと2019年のメタアナリシスによるCVDと大出血に対するアスピリンの比例効果の推定値に基づく個別ベネフィット・ハーム分析 【設定】ニュージーランドのプライマリケア 【参加者】2012年から2016年にCVDリスク評価を受けた30～79歳のCVDが確立されていない245 028人（女性43.6％）。 【測定】各参加者について、5年間の大出血を引き起こしそうな数（大出血リスクスコア×大出血リスクに対するアスピリンの比例効果）から、予防できそうなCVDイベント数（CVDリスクスコア×CVDリスクに対するアスピリンの比例効果）を差し引き、アスピリンのネット効果を算出した。 【結果】1回のCVDイベントが1回の大出血と同等の重症度と仮定した場合、5年間のアスピリン治療による純益は女性の2.5％、男性の12.1％となり、1回のCVDイベントが2回の大出血と同等と仮定した場合は女性の21.4％、男性の40.7％に増加する可能性があることがわかった。純益サブグループは純害サブグループに比べ、ベースラインのCVDリスクが高く、ほとんどの確立したCVDリスク因子のレベルが高く、出血特異的リスク因子のレベルが低かった 【Limitation】リスクスコアと効果推定値は不確実であった。アスピリンのがん転帰への影響は検討されていない。 【結論】CVDを持たない一部の人にとって、アスピリンは正味の利益をもたらす可能性が高い。 【Primary funding source】ニュージーランド保健研究評議会。 第一人者の医師による解説 リスク予測モデル活用で　個別化した1次予防戦略立案の可能性 邑井 洸太　国立循環器病研究センター心臓血管内科冠疾患科／安田 聡　国立循環器病研究センター心臓血管内科部門長・副院長 MMJ.April 2020;16(2) アスピリンは心筋梗塞、脳梗塞、心不全入院といった心血管イベントを抑制する一方で、消化管や頭蓋内などにおける出血のリスクを上昇させる。すでに心血管疾患を有する患者に対する2次予防を目的とした場合、一般的にアスピリンのメリットは デメリットを上回るとされているが、1次予防での有用性は不明である(1)。近年、リスクモデルによる予測が実用化されている(2)。本研究では、心血管疾患の既往のない集団においてアスピリン服用によって享受できる利益（心血管イベント抑制）は害（出血）を上回るかどうかをリスク予測モデルで検証した。 本研究では、ニュージーランドのプライマリケア領域で広く使用されているウエブベースの意思決定支援プログラム「PREDICT」が用いられた。解析対象は2012 ～ 16年にPREDICTを利用して心血管イベントリスクが算出された患者245,028 人（女性106,902人、男性138,126人）。算出時 の入力データに加えて、ナショナルデータベースとも紐付けされて心血管リスクなどの患者情報が抽出された。各患者から得られた情報をリスク予測 モデルに落とし込み、5年間アスピリンを服用した場合に予測される心血管イベント（虚血性心疾患による緊急入院または死亡、脳梗塞、脳出血、末梢血管障害、うっ血性心不全）予防効果と大出血（出血による入院、出血による死亡）リスクを算出した。 その結果、1つの心血管イベントと1つの大出血イベントを対等とした場合、女性では2.5％、男性では12.1％においてアスピリンは大出血リスクを上回る心血管イベント抑制効果をもたらした。さらに1つの心血管イベントと2つの大出血イベントを対等とした場合、女性では21.4％、男性では40.7％の患者においてアスピリンの利益が勝る結果となった。なお、今回の対象集団では、高齢、ベースラインの動脈硬化危険因子が多い、降圧薬や脂質低下薬を服用している、がんや出血の既往が少ないなどの特徴がみられた。 本研究の結果から、1次予防目的のアスピリン服用によって利益を享受できる集団は一定数存在 しうることが示唆された。こういった解析対象は ニュージーランドの住民に限定されており、各イベントの重み付けが均一であるという制限はあるものの、将来的には予後予測ツールを用いて個別化した1次予防戦略を立案できる可能性が示された。 1. Hennekens CH et al. Nat Rev Cardiol. 2012;9(5):262-263. 2. Go DC Jr et al. Circulation. 2014;129(25 Suppl 2):S49-73.

Antithrombotic treatment after coronary artery bypass graft surgery: systematic review and network meta-analysis BMJ 2019 ;367:l5476. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【目的】冠動脈バイパスグラフト手術を受ける患者における伏在静脈グラフト不全を予防する異なる経口抗血栓薬の効果を評価する。 デザイン]系統的レビューとネットワークメタ分析。 【データ入手元】インセプションから2019年1月25日までのMedline、エンベース、Web of Science、CINAHL、Cochrane Libraryのデータを用いた。の適格基準。研究選択について冠動脈バイパス移植術後の伏在静脈グラフト不全を予防するために経口抗血栓薬（抗血小板薬または抗凝固薬）を投与した参加者（18歳以上）の無作為化対照試験。 【MAIN OUTCOME MEASURES】主要評価項目は伏在静脈グラフト不全、主要安全評価項目は大出血であった。副次的評価項目は心筋梗塞と死亡であった。 【結果】このレビューで3266件の引用が確認され、20件の無作為化対照試験に関連する21件の論文がネットワークメタ解析に含まれた。これら20の試験は4803人の参加者からなり、9つの異なる介入（8つの活性と1つのプラセボ）を調査した。中程度の確度のエビデンスは、アスピリン単独療法と比較して、伏在静脈グラフト不全を減らすために、アスピリン＋チカグレロル（オッズ比0.50、95％信頼区間0.31～0.79、治療必要数10）またはアスピリン＋クロピドグレル（0.60、0.42～0.86、19）による抗血小板2重療法の使用を支持している。本試験では，抗血栓療法の違いによる大出血，心筋梗塞，死亡の違いを示す強力なエビデンスは得られなかった。感度解析の可能性は否定できないが，含まれるすべての解析で試験間の異質性と非干渉性は低かった．グラフトごとのデータを用いた感度分析では、効果推定値に変化はなかった。 【結論】このネットワークメタ分析の結果は、冠動脈バイパスグラフト術後の伏在静脈グラフト不全を予防するために、アスピリンにチカグレロルまたはクロピドグレルを追加することの重要な絶対的利益を示唆するものであった。手術後の二重抗血小板療法は、重要な患者アウトカムに対して薬物介入の安全性と有効性のプロファイルをバランスよく調整し、患者に合わせるべきである。[STUDY REGISTRATION]PROSPERO 登録番号 CRD42017065678. 第一人者の医師による解説 DAPTにおける心血管イベント予防と出血リスク上昇　長期的で大規模な検証を期待 北村 律　北里大学医学部心臓血管外科准教授 MMJ.April 2020;16(2) 冠動脈バイパス（CABG）術後の大伏在静脈グラフト閉塞は、術後1年以内に30～40％、10年以上では70％の確率で生じるという報告もある(1),(2)。 しかしながら、採取の容易さ、ハンドリングの良さなどの理由から、多くの患者で大伏在静脈グラフトが用いられる。術後の大伏在静脈グラフト閉塞予防のために、近年、アスピリンにクロピドグレル やチカグレロルなどのチエノピリジン系抗血小板薬を追加する抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）を 用いることも多い。この効果についてのネットワークメタアナリシスが本論文である。 検討の対象は、主要医学文献データベース上にある2019年1月までに発表された論文のうち、18 歳以上、大伏在静脈を用いたCABG、複数の経口抗血栓薬またはプラセボとの比較、大伏在静脈グラフト閉塞を検討した論文3,266編から選ばれた、 解析に適切な20件のランダム化対照試験（RCT）である。術後経口抗血栓薬として、単剤療法にはアスピリン、クロピドグレル、チカグレロル、ビタミン K拮抗薬（ワルファリンなど）、リバーロキサバン、 2剤併用療法にはアスピリン＋クロピドグレル、アスピリン＋チカグレロル、アスピリン＋リバーロキサバン、合計8種類が含まれた。有効性のエンドポイントは静脈グラフト閉塞、安全性のエンドポ イントは大出血、全死亡と心筋梗塞に設定している。 合計4,803人の患者が解析の対象となっており、 年齢は44～83歳、83％が男性、83％が待機手術であった。術後観察期間は1カ月～8年で、大伏在静脈開存はカテーテル検査かCTで評価された。 検討された薬剤すべてがグラフト閉塞を予防することが示されたが、アスピリン単剤と比較して、 アスピリン＋チカグレロル（オッズ比［OR］, 0.50； 95％ CI, 0.31～0.79）、アスピリン＋クロピド グレル（OR, 0.60；95％ CI, 0.42～0.86）が有意にグラフト閉塞を予防することが示された。出血リスクに関する検討では薬剤間で有意差を認めず、いずれもプラセボと比較して出血リスクを上昇させる傾向にあったが、有意差はなかった。全死亡に関する検討では10件のRCT（1,921人）、心筋梗塞に関しては12件のRCT（3,994人）が 対象となったが、薬剤間で有意差を認めなかった。 RCT20件のうち、ランダム化バイアスのリスクが低いと判断されたのは5件のみであった。 DAPTによるCABG術後の心血管イベント予防効果および出血リスクの上昇については、より長期的かつ大規模な研究による検証が期待される。 1. Cooper GJ et al. Eur J Cardiothorac Surg. 1996;10(2):129-140. 2. Windecker S et al. Eur Heart J. 2014;35(37):2541-2619

Association of Midlife to Late-Life Blood Pressure Patterns With Incident Dementia JAMA 2019 ;322 (6):535 -545. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【重要】後期血圧と認知の関連は、過去の高血圧の有無と慢性度に依存する可能性がある。長期間の高血圧に続く後期の血圧低下は，認知機能の低下と関連する可能性がある。 【目的】中年期から後期の血圧パターンとその後の認知症，軽度認知障害，認知機能の低下との関連を検討する。 【デザイン、設定および参加者】Atherosclerosis Risk in Communities前向き集団ベースコホート研究では，中年期に4761人が登録され（訪問1，1987～1989），2016～2017年に6回の訪問でフォローアップした（訪問6，）。血圧は、訪問1～5回目（2011～2013年）の間に5回の対面訪問で24年間にわたり調査された。訪問5と6では、参加者は詳細な神経認知評価を受けた。舞台は米国の4つの地域である。メリーランド州ワシントン郡、ノースカロライナ州フォーサイス郡、ミシシッピ州ジャクソン、ミネソタ州ミネアポリス。フォローアップは2017年12月31日に終了。 【曝露】訪問1～5回目の正常血圧、高血圧（140/90mmHg以上）、低血圧（90/60mmHg未満）の縦断パターンに基づく5群。 主要アウトカムと 【測定】主要アウトカムは、Ascertain Dementia-8の情報提供者アンケート、6項目スクリーナーの電話評価、病院退院と死亡診断書コード、訪問6回の神経認知評価に基づいて、訪問5日後の認知症発症となった。副次的アウトカムは、神経認知評価に基づく訪問6日目の軽度認知障害であった。 【結果】参加者4761名（女性2821名［59％］、黒人979名［21％］、訪問5の平均［SD］年齢、75［5］歳、訪問1の平均年齢範囲、44～66歳、訪問5の平均年齢範囲、66～90歳）において、訪問5から6までの間に516（11％）が入認識症例であった。中年期の正常血圧（n＝833）と晩年期の参加者の認知症発生率は、100人年当たり1.31（95％CI、1.00-1.72）、中年期の正常血圧と晩年期の高血圧（n＝1559）は、100人年当たり1.99（95％CI、1.69-2.32）、中年期の晩年期の高血圧（n＝1030）については、2.83（95％CI、2.69-2.72）であった。83（95％CI、100人年当たり2.40-3.35）；中年正常血圧および後年低血圧（n = 927）、2.07（95％CI、100人年当たり1.68-2.54）；および中年高血圧および後年低血圧（n = 389）、4.26（95％CI、100人年当たり3.40-5.32）であった。中年期および後期高血圧群（ハザード比［HR］、1.49［95％CI、1.06-2.08］）および中年期高血圧および後期低血圧群（HR、1.62［95％CI、1.11-2.37］）では正常血圧を維持した人々と比較してその後の認知症のリスクが有意に増加した。後期血圧に関係なく、中年期の持続性高血圧は認知症リスクと関連していた（HR、1.41［95％CI、1.17-1.71］）。中年期と晩年期に正常血圧であった人と比較して，中年期の高血圧と晩年期の低血圧を有する参加者のみが，軽度認知障害（37人の罹患者）のリスクが高かった（オッズ比，1.65［95%CI，1.01-2.69］）。BPパターンと晩年の認知機能変化との有意な関連は認められなかった。 【結論と関連性】長期追跡を行ったこの地域ベースのコホートでは，中年から晩年にかけての持続的高血圧と，中年および晩年の正常血圧と比較して中年高血圧および晩年低血圧のパターンは，その後の認知症のリスク上昇と関連していた。 第一人者の医師による解説 中年期から高齢期の血圧変動管理　認知症発症促進因子として重要 松村 美由起　東京女子医科大学附属成人医学センター脳神経内科講師 MMJ.April 2020;16(2) 認知症危険因子の1つとして高血圧が指摘されている。中年期における高血圧は、高齢期の認知症や認知機能低下の危険因子とされ、積極的治療が推進されているが、高齢期の血圧が認知機能に及ぼす影響および認知症発症との関連について十分な エビデンスは確立されていない。本論文は、中年期から高齢期にかけての血圧値の経年的変化と高齢期の認知機能低下および認知症発症との関連を検討した米国の地域住民対象コホート研究の報告で ある。 平均年齢44～66歳（平均54歳）の住民15,792 人に対して24年間にわたり血圧測定と認知機能検査を実施した。高血圧は140/90 mmHg超、低血圧は90/60 mmHg未満と定義し、認知機能は包括的心理バッテリーにより記憶、処理速度、実行機能、言語機能を加えて情報提供者へのインタビュー により評価した。1987～89年を初回調査とし、以降3年ごとに4回の血圧を中年期、その15年後とさらにその3年後の2回の調査を高齢期の血圧 とした。 中年期と高齢期の血圧を①中年期から高齢期まで正常血圧②中年期正常血圧、高齢期高血圧③ 中年期から高齢期まで高血圧④中年期正常血圧、高齢期低血圧⑤中年期高血圧、高齢期低血圧の５つのパターンに分類した。最終的に516人（11%）が 認知症を発症した。100人・年あたりの認知症発症率は、①は1.31、②は1.99、③は2.83、④は 2.07、⑤は4.26であった。③のハザード比は1.49、 ⑤は1.62であり、中年期から高齢期まで正常血圧を維持した群に比べ、中年期・高齢期とも高血圧の群と中年期高血圧・高齢期低血圧の群において認知症発症リスクが有意に高まっていた。 慢性的な血圧高値は脳循環自動調節能の異常や脳の小血管障害などを生じることが知られており、本研究の結果から中年期高血圧に伴うこうした脳の異常が認知症リスクを高めた可能性が推察される。一方、高齢期の血圧低下は、心循環機能障害や自律神経シグナル伝達の異常、動脈硬化によると推測されるが、高齢者は降圧薬を服用している割合も高く、晩年期低血圧は降圧薬の過剰投与によりもたらされた可能性も考えられる。脳循環自動調節能の障害がある場合、全身の血圧低下が脳血流低下を来しやすく、結果として認知機能低下に至った可能性もある。 本研究では、中年期高血圧で認知症発症例の脱落数が多く、病型診断との関連性が評価されていないなどの課題が残り、今後さらなる検証が必要である。