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Predicting Bleeding Risk to Guide Aspirin Use for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Cohort Study Ann Intern Med 2019 Mar 19 ;170 (6):357 -368. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】アスピリンの絶対的ベネフィットを推定するために多くの心血管リスクの予後モデルを用いることができるが、その可能性が高いハームを推定するための出血リスクモデルはほとんどない。 【目的】心血管疾患（CVD）の一次予防のためにアスピリンを考慮する可能性がある人たちの予後出血リスクモデルを開発する。 【デザイン】前向きコホート研究 【設定】ニュージーランドのプライマリケア 【対象】2007年から2016年までにCVDリスクを評価した30歳から79歳の385 191名で、研究コホートとした。アスピリンの適応または禁忌のある者、および既に抗血小板療法または抗凝固療法を受けている者は除外した。 測定】各性について、大出血リスクを予測するためにCox比例ハザードモデルを開発し、参加者は初めて除外基準を満たした日、死亡日、研究終了日のうち最も早い時点で打ち切られた（2017年6月30日）。主なモデルには、以下の予測因子が含まれていた。人口統計学的特性（年齢，民族，社会経済的剥奪），臨床測定値（収縮期血圧，総高密度リポ蛋白コレステロール比），早期CVDの家族歴，病歴（喫煙，糖尿病，出血，消化性潰瘍疾患，癌，慢性肝疾患，慢性膵炎，アルコール関連），薬剤使用（非ステロイド抗炎症薬，コルチコステロイド，選択性セロトニン再取込阻害薬）である。 【結果】1 619 846人年の追跡期間中に，4442人が大出血イベントを起こした（うち313人［7％］が致死的であった）。主要モデルは，5年出血リスクの中央値を女性で1.0％（四分位範囲，0.8％～1.5％），男性で1.1％（四分位範囲，0.7％～1.6％）と予言した。限界】ヘモグロビン値、血小板数、肥満度は、欠損値が多いため主要モデルから除外され、ニュージーランド以外の集団でのモデルの外部検証は行われていない。 【結論】CVDの一次予防のためにアスピリンを検討している人において、アスピリンの絶対的な出血の害を推定するために使用できる予後出血リスクモデルを開発した【Primary funding source】The Health Research Council of New Zealand. 第一人者の医師による解説 アスピリンによる心血管疾患1次予防の最適化を支援する重要な報告 高下 純平／豊田 一則（副院長）　国立循環器病研究センター脳血管内科 MMJ.August 2019;15(4) 2016年、米国予防医学特別作業部会（USPSTF） は、今後10年間の心血管疾患発症リスクが10％ 以上で、高い出血リスクを持たない50～59歳の 成人に対し、心血管疾患と大腸がんの両疾患への1次予防として、アスピリンの低用量使用を推奨した(1)。しかし、心血管疾患に対するアスピリン投与のベネフィットやリスクは、年齢、性別、併存する血管疾患の危険因子によって大きく異なるため、利益と危険性を勘案して慎重に判断する必要があり、 予測モデルを使用したネットクリニカルベネフィッ トの推定が有用である。 心血管疾患の予防におけるアスピリン投与の有益性についての予測モデルは、数多く報告されているものの、出血性合併症の 予測モデルはあまり報告されていなかった。そこで、 著者らは 心血管疾患がなく、抗凝固・抗血小板療法を受けていない集団における出血性合併症の予 測モデルを作成し検証を行った。 2007～16年に心血管疾患の危険因子を評価された30～79歳の 385,191人を対象とした前向きコホート研究である。性別ごとに年齢、人種、社会経済的特性などの背景因子や、収縮期血圧、コレステロール値、心 血管疾患の家族歴、喫煙、糖尿病、出血の既往、潰瘍 性病変、悪性腫瘍の有無や服用薬（非ステロイド系 抗炎症薬、ステロイド、選択的セロトニン再取り込み阻害薬）をもとにCox比例ハザードモデルを作成した。 結果は、1,619,846人・年の追跡期間中に、 4,442人が大出血イベントを発症し、作成したモ デルでは、5年間の出血率の中央値は、女性で1.0％ （四分位範囲［IQR］, 0.8～1.5％）、男性で1.1％ （0.7～1.6％）と算出された。また、過去の報告と同様、高齢、喫煙、糖尿病などの既知の危険因子が出血性合併症のリスクともなることが明らかにされた。 このモデルを使用して算出された出血性合併症 のリスクを、Antithrombotic Trialists’ Collaborationのメタ解析で報告された心血管疾患 イベントの発症率(2)と比較することで、心血管疾患 の1次予防としてのアスピリン導入を最適化することができるのではないかと結んでいる。心血管疾患の既往がなく、また抗凝固・抗血小板療法を受けていない集団が、アスピリン服用を始めることで起こりうる出血性合併症の推定発症率は低い。これは大変貴重な知見であるとともに、心血管疾患の1次予防におけるアスピリン投与の意思決定を 支援する重要な報告と考える。 1. Bibbins-Domingo K, et al. Ann Intern Med. 2016；164（12）：836-845. 2. Baigent C, et al. Lancet. 2009；373（9678）：1849-1860.

Interventions for Preventing Thromboembolic Events in Patients With Atrial Fibrillation: A Systematic Review Ann Intern Med 2018 Dec 4 ;169 (11):774 -787. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】心房細動（AF）における血栓塞栓性合併症を予防する治療法の安全性と有効性の比較は依然として不明である。 【目的】非弁膜症AFの成人における血栓塞栓性イベントと出血性合併症を予防する内科治療と手技療法の有効性を比較する。 【データソース】複数のデータベースにおける2000年1月1日から2018年2月14日までの英語による研究。 【研究選択】2名の査読者が独立して引用文献をスクリーニングし、血栓塞栓または出血性合併症を報告した非弁膜症性AFの成人における脳卒中を予防する治療の比較研究を特定した。 データ抽出]2名の査読者が独立してデータを抽出し、研究の質および適用性の評価を行い、エビデンス強度を評価した。 データ統合]220編の論文のデータを対象とした。脳卒中または全身性塞栓症の予防において、ダビガトランとアピキサバンはワルファリンより優れており、リバーロキサバンとエドキサバンは同程度であった。大出血のリスク低減については，アピキサバンとエドキサバンが優れており，リバーロキサバンとダビガトランはワルファリンと同程度であった．ダビガトランの治療効果は腎機能障害のある患者でも同様であり（相互作用 P > 0.05），75 歳未満の患者ではダビガトランの方が出血率が低かった（相互作用 P < 0.001）．アピキサバンによる治療の有益性は，腎機能障害，糖尿病，脳卒中の既往を含む多くのサブグループで一貫していた（すべてで交互作用P > 0.05）．出血リスクの減少は，糸球体濾過量が 50 mL/min/1.73 m2 未満の患者で最も大きかった（P = 0.003）．脳卒中，糖尿病，心不全の既往のある患者では，リバーロキサバンとエドキサバンに同様の治療効果が認められた（すべてで相互作用P＞0.05）。 【限定】不均一な研究集団，介入，結果。 【結論】利用できる直接作用型経口抗凝固薬（DOACs）は非弁膜症性AF患者において，少なくともウォルファリンと同等以上に有効かつ安全であった。DOACは、いくつかの患者サブグループで同様の効果を示し、幅広い非弁膜症性心房細動の患者に対して安全で有効であると思われた。(PROSPERO: CRD42017069999). 第一人者の医師による解説 間接比較だが　ＤＯＡＣ間にも有効性と安全性で優劣ある可能性 後岡 広太郎（特任講師）／下川 宏明（教授）　東北大学大学院医学系研究科循環器内科学 MMJ.August 2019;15(4) 心房細動（atrial fibrillation；AF）による全身性塞栓症の予防にワルファリンが 使用され てきたが、近年、直接型経口抗凝固薬（direct oral anticoagulant；DOAC）が 登場し、DOACとワルファリンを比較した大規模比較試験（ROCKET AF、ARISTOTLE、RE-LY、ENGAGE AF）が行われた(1)。 本研究は上記4試験を含む6の臨床試験と111 の観察研究から系統的レビューを行い、AF患者におけるDOACとワルファリンと左心耳閉鎖デバイスの全身性塞栓症予防の有効性と安全性を比較した。本研究の知見として以下の4つが挙げられる： ①脳梗塞または全身性塞栓症の予防効果において、 ワルファリンと比較して、ダビガトランとアピキサバンの優越性が示され、リバーロキサバンとエドキサバンは同程度であった②大出血のリスクは ワルファリンと比較して、アピキサバンとエドキ サバンはリスクを低下させ、リバーロキサバンとダビガランは同程度であった③ワルファリンと比較して第Ⅹ a因子阻害薬全体としては、脳出血・ 頭蓋内出血・全死亡の減少と関連した④ワルファリンと比較して、左心耳閉鎖デバイスは大出血のリスクが低く、脳梗塞減少の傾向を認めたが、植え込みに伴う合併症が多かった。 本研究結果からAFの塞栓症予防においてDOAC はワルファリンと有効性と安全性が少なくとも同等であることが示された。いくつかのDOACは他のDOACに比べて有効性や安全性で優れている可能性が示唆され、本研究結果は臨床医のDOACの 選択に影響するかもしれない。また、左心耳閉鎖バイスは出血リスクが非常に高い患者への1つの選択肢にとどまることが示唆された。 本研究 の 問題点 は、間接比較 で あ り、各臨床試 験の研究デザイン、患者背景、主要評価項目の定義の違いを考慮していない点が挙げられる。例えばRE-LYやARISTOTLEはCHADS2ス コ ア0点 以上 のAF患者 が 登録 さ れ た が、ROCKET AFと ENGAGE AFでは、より塞栓リスクが高い2点以 上のAF患者が登録された(1)。また、日本のリアルワールドデータである伏見 AFレジストリからは DOACとワルファリン間で脳梗塞・大出血イベント発生率に違いはなかったことが報告され(2)、実臨床ではDOAC開始時に薬剤の選択よりも用量の選 択やアドヒアランスの確認を行うことがより重要と考えられる。 1. Camm AJ, et al. Europace. 2018；20（1）：1-11. 2. Yamashita Y, et al. Circ J. 2017；81（9）：1278-1285.

Use of postmenopausal hormone therapy and risk of Alzheimer's disease in Finland: nationwide case-control study BMJ 2019 Mar 6 ;364:l665 . 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【目的】フィンランドの閉経後女性で、アルツハイマー病の診断を受けた人と受けていない人のホルモン療法の使用を比較する。 【デザイン】全国規模のケースコントロール研究 【設定】1999年から2013年のフィンランド全国人口および薬剤登録 【参加者】1999年から2013年の間に、神経科医または老年医からアルツハイマー病の診断を受け、全国薬剤登録から特定できたフィンランドのすべての閉経後女性（n=84 739）。年齢と病院地区をマッチさせた診断のない対照女性（n=84 739）は、フィンランド全国人口登録から追跡した。 【介入】ホルモン療法の使用に関するデータは、フィンランド全国医薬品償還登録から入手した。 【結果】女性83 688人（98.8％）において、アルツハイマー病の診断は60歳以上で行われ、47 239人（55.7％）の女性は診断時に80歳以上であった。全身性ホルモン療法の使用は、アルツハイマー病のリスクを9-17％増加させることと関連していた。エストラジオールのみの使用者（オッズ比1.09、95％信頼区間1.05〜1.14）とエストロゲン・プロゲストーゲン併用者（1.17、1.13〜1.21）では、本症のリスクに有意差はなかった。エストロゲン・プロゲストーゲン療法使用者のリスク増加は、プロゲストーゲンの違い（ノルエチステロン酢酸塩、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、その他のプロゲストーゲン）とは関係がなかった。しかし、ホルモン療法開始時に60歳未満の女性では、これらのリスク増加は10年以上のホルモン療法曝露と関係があった。さらに、全身的なホルモン療法を開始した年齢は、アルツハイマー病のリスク増加の決定的な決定要因とはならなかった。膣エストラジオールの独占的使用は、本疾患のリスクに影響しなかった（0.99、0.96～1.01）。 【結論】全身性ホルモン療法の長期使用は、アルツハイマー病全体のリスク増加を伴うかもしれないが、それは黄体ホルモンの種類や全身性ホルモン療法の開始年齢とは関係がない。一方、エストラジオールの経膣投与では、そのようなリスクは認められない。アルツハイマー病の絶対的なリスク増加は小さいが、我々のデータは、現在および将来のホルモン療法使用者に対する情報に反映させる必要がある。 第一人者の医師による解説 治療開始年齢ではなく　投与方法と期間が発症に影響 松川 則之　名古屋市立大学医学研究科神経内科学分野教授 MMJ.August 2019;15(4) これまでのいくつかの観察研究では、閉経後女 性ホルモン療法はアルツハイマー病（AD）発症を抑制する可能性が示されてきた。しかしながら、プラセボ対照試験（The Women’s Health Initiative Memory Study；WHIMS）では認知機能低下に対する抑制効果は確認されず、むしろ悪化させる傾向が示された(1),(2)。一方、心血管疾患対象の先行研 究では、治療開始年齢が発症リスク抑制に影響することが示された(3)。 今回の論文は、ホルモン療法のAD発症への影 響、治療開始年齢や治療期間の関与を明らかにするために実施されたフィンランド全国症例対照研究の報告である。1999～2013年にADと診断された閉経後の女性84,739人と住居地・年齢構成・ ホルモン療法内容（薬剤・投与法）・治療開始年齢・ 治療期間をマッチさせた非AD群84,739人が対照とされた。 ホルモン未使用者はAD群58,186人（68.7％） と非 AD群59,175人（69.8％）であった。ホルモン全身投与群の治療内訳は、エストロゲン単独 （AD群35.6％、非 AD群36.9％）、エストロゲン ＋黄体 ホ ル モ ン 併用療法（AD群63.0％、非 AD 群61.9％）、チボロン 療法（AD群1.4％、非 AD 群1.3％）、その他エストロゲン経腟的投与（AD群 12.7％、非 AD群13.2％）であった。併用療法の黄体ホルモンはメドロキシプロゲステロン（MPA）、 酢酸メドロキシプロゲステロン（NETA）、その他（複合など）であった。 投与開始時期や投与期間解析も含め最終的に以下の結果が確認された：①全身投与によるエストロゲン単独および併用はAD発症リスクになる（特にエストロゲン単独よりも併用でその傾向は強い） ②黄体ホルモンの種類による有意差はない③経腟的エストロゲン投与はリスクにならない④開始年齢によるリスク差はない⑤治療期間は60歳以前開始群では10年以上投与により発症リスクになる。 WHIMSの結果は原因疾患を特定しない認知機能悪化であったのに対して、今回の報告ではADに限定した認知機能悪化が明らかにされた。一方、エストロゲン単独より黄体ホルモンとの併用が、より認知機能悪化リスクになる結果は、WHIMSと同様の結果であった。チボロンもリスクを高める可能性が示唆されたが、症例数が少ないために慎重に解釈する必要がある。今回の結果から、経腟的エストロゲン投与はリスクにならないことは興味深い。 以上から、WHIMS同様に全身投与による閉経後 ホルモン療法は認知機能を悪化させることが支持されたと言える。特に、長期間（10年以上）にわたる全身投与はAD発症リスクになることが改めて示された。 1：Shumaker SA, et al. JAMA. 2003；289（20）：2651-62. 2：Shumaker SA, et al. JAMA. 2004；291（24）：2947-58. 3：Harman SM, et al. Am J Med. 2011；124（3）：199-205.

Intensive blood pressure reduction with intravenous thrombolysis therapy for acute ischaemic stroke (ENCHANTED): an international, randomised, open-label, blinded-endpoint, phase 3 trial Lancet 2019 Mar 2 ;393 (10174):877 -888. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】急性虚血性脳卒中患者において、収縮期血圧185mmHg以上はアルテプラーゼ静注による血栓溶解療法の禁忌であるが、最適な転帰のための収縮期血圧の目標値は不明である。我々は，急性虚血性脳卒中に対してアルテプラーゼを投与した患者において，ガイドラインで推奨されている血圧低下と比較して，集中的な血圧低下を評価した。 【方法】15か国110施設でスクリーニングされた，急性虚血性脳卒中で収縮期血圧150mmHg以上の血栓溶解療法の適用患者（年齢18歳以上）を対象に，国際部分要因・オープンラベル・ブラインドエンドポイント試験を行った。脳卒中発症後6時間以内に，対象患者を72時間かけて血圧を下げる集中治療（目標収縮期血圧130～140mmHg，1時間以内）またはガイドライン治療（目標収縮期血圧180mmHg未満）に1対1でランダムに割り付けた．主要アウトカムは，90日後の機能状態を修正ランキン尺度得点で測定し，無調整順序ロジスティック回帰で分析した．安全性の主要評価項目は，頭蓋内出血の有無とした．主要評価項目と安全性評価項目は，盲検下で実施された．解析は intention-to-treat ベースで行われた。本試験はClinicalTrials. gov（番号NCT01422616）に登録されている。 【所見】2012年3月3日から2018年4月30日の間に、2227例が治療群にランダムに割付られた。同意の欠如、無作為化の誤りまたは重複により31名の患者を除外した後、急性虚血性脳卒中のアルテプラーゼ適用患者2196名を対象とした。集中治療群1081例，ガイドライン治療群1115例で，実際にalteplaseを静脈内投与した2175例のうち1466例（67～4％）に標準用量が投与された。脳卒中発症から無作為化までの時間の中央値は3〜3時間（IQR 2-6-4-1）であった。24時間の平均収縮期血圧は，集中治療群で144-3 mm Hg（SD 10-2），ガイドライン群で149-8 mm Hg（12-0） であった（p＜0-0001）．集中治療群1072例、ガイドライン群1108例で主要評価項目データを得ることができた。90 日後の機能状態（mRS スコア分布）に群間差はなかった（未調整オッズ比 [OR] 1-01、95% CI 0-87-1-17、p=0-8702）。頭蓋内出血は，集中治療群（1081 例中 160 例［14-8％］）の方がガイドライン群（1115 例中 209 例［18-7％］）より少なかった（OR 0-75，0-60-0-94，p=0-0137 ）．重篤な有害事象が発生した患者数は、集中治療群（1081例中210例［19-4％］）とガイドライン群（1115例中245例［22-0％］、OR 0-86, 0-70-1-05, p=0-1412）で有意差はなかった。主要アウトカムに関して、集中的な血圧低下とアルテプラーゼの用量（低用量と標準用量）の相互作用のエビデンスはなかった。この結果は、軽度から中等度の急性虚血性脳卒中にアルテプラーゼを投与された患者に対して、この治療法を適用することに大きくシフトすることを支持しないかもしれない。この患者群における早期の集中的な血圧低下による有益性と有害性の基礎的なメカニズムを明らかにするために、さらなる研究が必要である。 【出典】National Health and Medical Research Council of Australia; UK Stroke Association; Ministry of Health and the National Council for Scientific and Technological Development of Brazil; Ministry for Health, Welfare, and Family Affairs of South Korea; Takeda.など。 第一人者の医師による解説 両群間の血圧差がわずかで　有意差の証明に至らず 内山 真一郎　国際医療福祉大学教授／山王病院・山王メディカルセンター脳血管センター長 MMJ.August 2019;15(4) 急性虚血性脳卒中（脳梗塞）患者において収縮期 血圧185mmHg以上はアルテプラーゼによる血 栓溶解療法の禁忌とされているが、転帰改善をもたらす至適血圧目標値は不明である。 今回報告されたENCHANTED試験は、アルテプラーゼを投与された 発症後6時間以内 の 急性虚血性脳卒中患者において、72時間以上の、ガイドラインが推奨する降圧療法と、収縮期血圧のアルテプラーゼ投与後1 時間以内の降圧目標が130～140mmHgの積極的降圧療法を比較したprospective randomized open blinded end-point（PROBE）デザインによる国際共同試験であった。 有効性の1次評価項目は 90日後の改変ランキンスコアの分布、安全性の1 次評価項目は全頭蓋内出血であった。患者1,081 人が積極降圧療法群、1,115人がガイドライン降 圧療法群に無作為に割り付けられた。90日後の転帰は両群間で差がなかったが、頭蓋内出血は積極的 降圧療法群で有意に少なかった。 積極的降圧療法は 安全であることは証明されたが、頭蓋内出血の減少が転帰の改善に結びつかなかったので、現行のガイドラインの降圧目標値を下げる変更を支持するものではなかった。ただし、積極的降圧療法群が 達成した 平均収縮期血圧 は144.3mmHgと目標に達しておらず、ガイドライン降圧療法群の平均 収縮期血圧も149.8mmHgと予想以上に低く、目標としていた両群間の血圧差15mmHgには遠く及ばず、両群間の血圧差がわずか5.5mmHgと少なすぎたため有意差を証明する検出力が弱くなり、 このような結果がもたらされたとも考えられ、この試験結果から至適血圧レベルに結論を下すことはできない。 これまでの観察研究では、脳梗塞急性期の収縮期血圧は140～150mmHgが最も良好な転帰をもたらすことが報告されており、両群ともに平均収縮期血圧はこの範囲に入っているので 両群間で転帰に差がなかったのは当然かもしれな い。脳梗塞急性期患者では、血圧の自動調節能が低下するため過度の降圧は梗塞巣の拡大をもたらす懸念があり、過度の血圧上昇を放置することも頭蓋内出血のリスクを高めることが危惧されるので、 試験参加医師が両方のリスクを考慮したことが両群間の血圧差を少なくさせた心理的要因であったように思われる。

Comparative efficacy and acceptability of non-surgical brain stimulation for the acute treatment of major depressive episodes in adults: systematic review and network meta-analysis BMJ 2019 Mar 27 ;364:l1079 . 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【目的】成人の大うつ病エピソードの急性治療における非外科的脳刺激の比較臨床効果と受容性を推定すること 【デザイン】ペアワイズメタアナリシスとネットワークメタアナリシスを含むシステマティックレビュー 【データ入手元】2018年5月8日までのEmbase、PubMed/Medline、PsycINFOの電子検索、いくつかのレビュー（2009年から2018年の間に発表された）の書誌検索と含まれる試験の手動検索で補足。ELIGIBILITY CRITERIA FOR SELECTING STUDIES]電気けいれん療法（ECT）、経頭蓋磁気刺激（反復型（rTMS）、加速型、プライミング型、深層型、同期型）、シータバースト刺激、磁気発作療法、経頭蓋直流刺激（tDCS）、または偽薬療法に無作為に割り付けられた臨床試験。 【主要アウトカム評価項目】主要アウトカムは、反応（有効性）と全原因による中止（何らかの理由での治療中止）（受容性）であり、95％信頼区間のオッズ比で示されています。 【結果】大うつ病性障害または双極性うつ病の患者6750人（平均年齢47.9歳、女性59％）を無作為化した113試験（262の治療群）が包含基準を満たしていた。最も研究された治療法の比較は、高頻度左rTMSとtDCS対偽薬療法であったが、最近の治療法はまだ十分に研究されていない。エビデンスの質は一般的にバイアスのリスクが低いか不明瞭であり（113試験中94試験、83％）、治療効果の要約推定の精度にはかなりのばらつきがあった。ネットワークメタアナリシスでは、18の治療戦略のうち10の治療戦略が偽薬治療と比較して高い奏効率と関連していた：ビテンポラールECT（要約オッズ比8.91、95％信頼区間2.57～30.91）、高用量右片側ECT（7.27、1.90～27.78）、プライミング経頭蓋磁気刺激（6.02、2.21～16.38）、磁気発作療法（6.02、2.21～16.38）。38）、磁気発作療法（5.55、1.06～28.99）、両側rTMS（4.92、2.93～8.25）、両側シータバースト刺激（4.44、1.47～13.41）、低周波右rTMS（3.65、2.13～6.78）、プライミング経頭蓋磁気刺激（6.02、2.21～16.38）、磁気発作療法（5.55、1.06～28.99）、両側rTMS（4.92、2.93～8.25）、両側シータバースト刺激（4.44、1.47～13.41）、低周波右rTMS（3.65、2.13～2.13）。65、2.13～6.24）、間欠的シータバースト刺激（3.20、1.45～7.08）、高周波数左rTMS（3.17、2.29～4.37）、tDCS（2.65、1.55～4.55）。別の能動的治療と対比された能動的介入のネットワークメタ解析的推定から、ビテンポラールECTと高用量右片側ECTが応答の増加と関連していることが示された。結論]これらの知見は、大うつ病エピソードを持つ成人の代替治療または追加治療として、非外科的な脳刺激法を検討するための証拠を提供する。また、これらの知見は、新しい治療法を比較するために、さらによく設計された無作為化比較試験や、磁気発作療法を調査する偽薬比較試験の必要性など、脳刺激の専門分野における重要な研究の優先順位を浮き彫りにした。 第一人者の医師による解説 連続・維持療法としての長期効果　今後の検討必要 鬼頭 伸輔　東京慈恵会医科大学精神医学講座准教授 MMJ.August 2019;15(4) うつ病はありふれた疾患であり自殺や休職の誘因となるため、その社会的損失は大きい。また、うつ病は再燃・再発率が高く慢性化しやすい。うつ病の治療では、薬物療法と精神療法が中心となる。しかし、約3分の1の患者は薬物療法に反応しないことが知られる。電気けいれん療法（ECT）や反復経頭蓋磁気刺激（rTMS）などの非外科的脳刺激は第3 の治療法に位置づけられる。日本でも、2019年6 月からrTMSが保険診療として新たに導入された。 本論文では成人の大うつ病エピソードへの非外 科的脳刺激の急性期の有効性と安全性を比較するため に、Embase、PubMed/Medline、PsycINFO を用いて、2018年5月までのランダム化試験を 抽出しネットワークメタアナリシスを行った。非 外科的脳刺激には、ECT、rTMS、accelerated TMS （aTMS）、priming TMS（pTMS）、深部経頭蓋磁気刺激（dTMS）、synchronized TMS（sTMS）、シー タバースト刺激（TBS）、磁気けいれん療法（MST）、 経頭蓋直流刺激（tDCS）が含まれた。さらに、ECT は電極の位置と電気量、rTMSとTBSはコイルの 位置 と 刺激頻度に基づき、各治療 プ ロト コール は区別された。主要評価項目である有効性は反応 （response）とし、忍容性はあらゆる原因による中 止とした。 113試験、6,750人の大うつ病エピソードの患者が対象となり、18種類の治療プロトコールの相対的な有効性および忍容性がネットワークメタア ナリシスにより推定された。ネットワークメタアナリシスでは、10種類の治療プロトコールの有効性（反応）が偽（sham）療法と比較し優れていた。 そのオッズ比と95％信頼区間はそれぞれ、両側側頭 ECT（8.91, 2.57 ～30.91）、高用量右片側 ECT（7.27, 1.90～27.78）、pTMS（6.02, 2.21 ～16.38）、MST（5.55, 1.06～28.99）、両側 rTMS（4.92, 2.93～8.25）、両側 TBS（4.44, 1.47～13.41）、低頻度右側 rTMS（3.65, 2.13 ～6.24）、間欠的 TBS（3.20, 1.45～7.08）、 高頻度左側 rTMS（3.17, 2.29～4.37）、tDCS （2.65, 1.55～4.55）であった。あらゆる原因による中止（忍容性）は、すべての治療プロトコール で偽療法と同程度であった。 本研究の限界として、治療プロトコールに応じて対象となる患者が異なること（例、ECTとrTMS）、 一部の脳刺激では対象となる試験が少ないことにも留意すべきである。また、連続・維持療法としての長期効果については、今後さらなる検討が必要である。

Effect of Oral Alfacalcidol on Clinical Outcomes in Patients Without Secondary Hyperparathyroidism Receiving Maintenance Hemodialysis: The J-DAVID Randomized Clinical Trial JAMA 2018 Dec 11 ;320 (22):2325 -2334. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【重要】慢性腎臓病患者では、ビタミンDの活性化が損なわれており、心血管リスクが上昇している。血液透析を受けている患者を対象とした観察研究では、活性型ビタミンDステロールの使用は、副甲状腺ホルモン値にかかわらず、全死亡のリスク低下と関連していた。 【目的】ビタミンD受容体活性化剤が、血液透析を受けている二次性副甲状腺機能亢進症のない患者の心血管イベントおよび死亡率を低下させるかどうかを明らかにする。 【デザイン、設定および参加者】日本の透析施設207施設で患者1289人の無作為化、オープンラベル、エンドポイント盲検多施設試験とした。血清インタクト副甲状腺ホルモン値が180 pg/mL以下で維持血液透析を受けている患者976名が対象となった。最初の参加者は2008年8月18日に、最後の参加者は2011年1月26日に登録された。最終追跡日は2015年4月4日であった。 【介入】アルファカルシドール1日0.5μg経口投与（介入群；n＝495） vs ビタミンD受容体活性化剤を用いない治療（対照群；n＝481）。 【主要評価項目】主要評価項目は、心筋梗塞、うっ血性心不全による入院、脳卒中、大動脈解離・破裂、虚血による下肢切断、心臓突然死などの致死性および非致死性の心血管イベント、冠動脈再灌流、およびフォローアップ48ヶ月間の下肢動脈再灌流の複合指標であった。副次的アウトカムは全死亡であった。 【結果】108の透析施設から無作為化された976例のうち，intention-to-treat解析に含まれたのは964例（年齢中央値65歳，女性386例［40.0%））で，944例（97.9%）が試験を完遂した。追跡期間中（中央値，4.0年），主要複合転帰である心血管イベントは，介入群では488例中103例（21.1%），対照群では476例中85例（17.9%）で発生した（絶対差，3.25%［95% CI，-1.75% ～ 8.24%］； ハザード比，1.25［95% CI，0.94-1.67］； P = 0.13 ）．副次的アウトカムである全死因死亡率には、両群間で有意差は認められなかった（それぞれ18.2％ vs 16.8％；ハザード比、1.12［95％CI、0.83-1.52］；P = 0.46）。介入群の参加者488人のうち，199人（40.8%）が心血管系に分類される重篤な有害事象を経験し，64人（13.1%）が感染症に分類される有害事象を経験し，22人（4.5%）が悪性腫瘍関連の重篤な有害事象を経験した．対照群476名のうち、191名（40.1%）が心血管関連の重篤な有害事象を、63名（13.2%）が感染症関連の有害事象を、21名（4.4%）が悪性腫瘍関連の有害事象を経験しました。 【結論と関連性】維持血液透析を受けている二次性副甲状腺機能亢進症の患者において、通常ケアと比較してアルファカルシドールを内服しても選択心血管イベントの複合指標のリスクは低下しませんでした。これらの知見は、これらのような患者に対するビタミンD受容体活性化剤の使用を支持しない。 【臨床試験登録】UMIN-CTR Identifier:UMIN000001194. 第一人者の医師による解説 日本の診療ガイドラインの妥当性を支持する有力な根拠 竹内 靖博　虎の門病院内分泌センターセンター長 MMJ.August 2019;15(4) 日本では維持透析患者に対して、活性型ビタミン D（VD）のアルファカルシドールが広く投与されている。腎不全では内因性のVD作用が低下しており、これまで多くの観察研究で、維持透析患者への活性型 VD投与は心血管障害や死亡の減少と関連することが報告されている(1),(2)。 しかし、ランダム化比較試験では有効性が実証されておらず、本研究では、アルファカルシドールにより4年間の心血管イベント発症リスクが20％低下する、という仮説が検証された。活性型 VDを投与しない対照群を設定する倫理的な根拠として、組み入れ基準に血中 intact PTH（iPTH）180pg/mL以下という条件が設定された。結果、仮説は実証されず、フルセット解析でも、プロトコール遵守群に限定した解析でも、アルファカルシドールによる心血管イベント発症抑制は認められなかった。 腎機能低下に伴うリンの排泄不全やVDの活性化 障害による2次性副甲状腺機能亢進症は、骨病変や心血管障害の原因として重要視されている。慢性腎 臓病に伴う骨・ミネラル代謝異常（CKD-MBD）という包括的な概念が提唱されており、日本透析医学会から診療ガイドラインが公表されている。CKDMBDでは2次性副甲状腺機能亢進症の管理は重要な課題であり、日本ではiPTHの血中濃度で60以 上240pg/mL以下に調節することが推奨されている。また、生命予後の点からは180pg/mL未満 が望ましいとされている。 本研究はiPTH 180pg/mL以下の維持透析患者で実施されており、その結果は、維持透析患者に対 する活性型 VDの効果は、PTH分泌亢進を認める患者に限定されることを示唆している。これまで の観察研究からiPTHと生命予後にはゆるやかなJ カーブ現象が指摘されており、iPTHを大きく低下させることは必ずしも望ましくないことも知られている。本研究のアルファカルシドール群におけるiPTH低下効果は一過性ではあるが、開始3カ月 後の平均値は50pg/mLをわずかに下回っている。一方、血清リン値には両群間でほぼ差はない。統計学的な有意差はないが、アルファカルシドール群 でイベント発生率が高い傾向にあることとPTH低 下との関連が懸念される。 本研究の結果は、日本のCKD-MBD診療ガイド ラインにおけるiPTHを60～240pg/mLに管理するという指針の妥当性を支持する有力な根拠となると考えられる。一方、維持透析患者における、 PTH分泌抑制以外の活性型 VDの効果を明らかにするには至らなかった。今後は、どのような維持透 析患者に対して活性型 VDを推奨するべきか、PTH 以外の指標を含めて明らかにしていくことが望まれる。 1. Kovesdy CP, et al. Kidney Int. 2008；73（12）：1355-1363. 2. Shoji T, et al. ¬ Ther Apher Dial. 2015；19（3）：235-244.

Association of Genetic Variants Related to Gluteofemoral vs Abdominal Fat Distribution With Type 2 Diabetes, Coronary Disease, and Cardiovascular Risk Factors JAMA 2018 Dec 25 ;320 (24):2553 -2563. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【重要性】体脂肪分布は、通常、ウエスト・ヒップ比（WHR）を用いて測定され、肥満度（BMI）とは無関係に、心代謝性疾患に重要な寄与をするものである。）低い臀部（股関節）を介して，あるいは高い腹部（腰部）脂肪分布を介してWHRを増加させるメカニズムが，心代謝リスクに影響するかどうかは不明である。 【目的】低い臀部または高い腹部脂肪分布を介して特に高いWHRと関連する遺伝子変異を特定し，心代謝リスクとの関連を推定する。 デザイン，設定，参加者]WHRに関するゲノム幅関連研究（GWAS）は，英国バイオバンクコホートのデータと過去のGWASからの要約統計（データ収集：2006～2018）を組み合わせたものである。股関節またはウエスト周囲径との特異的な関連を示すWHR関連遺伝子変異を用いて，低臀部大腿部経由または高腹部脂肪分布経由の高WHRに対する特異的な多遺伝子スコアを導出した。3つの人口ベースコホート、ケースコホート研究、6つのGWASの要約統計で、多遺伝子スコアとアウトカムとの関連を推定した（データ収集：1991～2018）。 【曝露】240万以上の共通遺伝バリアント（GWAS）、高いWHRに対する多因子スコア（フォローアップ解析）。 【主要評および測定法】BMI調整WHRと未調整WHR（GWAS）；二重エネルギーX線吸収法で測定したコンパートメント脂肪量、収縮期・拡張期血圧、低密度リポタンパク質コレステロール、トリグリセリド、空腹時グルコース、空腹時インスリン、2型糖尿病、冠疾患リスク（フォローアップ分析）。 【結果】ヨーロッパ系祖先を持つUK Biobank参加者452名302名の平均（SD）年齢は57（8）歳、平均（SD）WHRは0.87（0.09）であった。）ゲノムワイド解析では、202の独立した遺伝子変異が、より高いBMI調整WHR（n = 660 648）および未調整WHR（n = 663 598）と関連していた。二重エネルギーX線吸収測定法解析（n = 18 330）では、高いWHRに対する股関節および腰部特異的多因子スコアは、それぞれ低い臀部脂肪および高い腹部脂肪と特異的に関連していた。追跡解析（n = 636 607）では、両方の多遺伝子スコアが、より高い血圧およびトリグリセリド値、ならびにより高い糖尿病リスクと関連していた（ウエスト特異的スコア：オッズ比［OR］、1.57［95％CI、1.34-1.83］、参加1000年当たりの絶対リスク増加［ARI］、4.4［95％CI、2.7-6.5］、P < .001;hip-specific score;ウエスト特異的スコア：オッズ比［OR］、1.57［95％CI］、3.5［95％CI、3.5］、P < 0.001）。OR, 2.54 [95% CI, 2.17-2.96], ARI, 12.0 [95% CI, 9.1-15.3], P < .001) および冠動脈疾患（腰部特異的スコア:OR, 1.60 [95% CI, 1.39-1.84], ARI, 2.3 [95% CI, 1.5-3.3], P < .001; hip-specific score: 【結論と関連性】WHRの算出の基礎となる臀部および腹部脂肪の分布には、異なる遺伝的機序が関連している可能性がある。これらの知見は、糖尿病や冠動脈疾患のリスク評価や治療を改善する可能性がある。 第一人者の医師による解説 ウエスト・ヒップ比の計測に臨床的意義 細江　隼（特任研究員）1）／門脇　孝（特任教授）1,2） 1） 東京大学大学院医学系研究科糖尿病・代謝内科， 2） 東京大学大学院医学系研究科糖尿病・生活習慣病予防講座 MMJ.August 2019;15(4) 体脂肪分布は、通常ウエスト・ヒップ比（WHR）を用いて評価され、WHRの構成要素は腹部と臀大腿部の脂肪分布である。近年、体格指数（BMI）補正 WHRと関連する遺伝子領域に注目して重み付けしたリスクアレルの総和を用いて算出される多因子遺伝リスクスコア（polygenic risk score；PRS） について、2型糖尿病および冠動脈疾患と関連する ことが報告された(1)。このような研究から、WHRは BMIとは無関係に心血管代謝疾患と関連し、腹部脂肪蓄積が同疾患のリスクであることが示唆されていた。 本論文では、腹部脂肪増加を介してWHR上昇と関連する遺伝因子から構成されるPRSに加えて、 臀大腿部脂肪の減少を介してWHR上昇と関連する遺伝因子から構成されるPRSも構築し、合計63万 人以上の参加者について各 PRSと心血管代謝疾患 のリスクの関連を検討した。 ゲノムワイド関連解析のサマリーデータセットとUK Biobankの個別横断データを対象に解析を行ったところ、各 PRS について、血圧高値および中性脂肪高値、2型糖尿 病および冠動脈疾患のリスク上昇との関連を認めた。臀大腿部脂肪の減少を介したWHR上昇に関するPRSがこれらの心血管代謝疾患と関連したことについては、臀大腿部脂肪・皮下脂肪の蓄積能が低いと、肝臓や骨格筋などの異所性脂肪蓄積をきたし、心血管代謝疾患と関連する可能性は考えられる。 このような病態は、より重症の臨床像を示す脂肪 萎縮症の疾患メカニズムとも共通点を有することが示唆される。 これらの結果は、本論文の著者らのグループが以前ゲノム関連解析の統合解析を行い、 末梢脂肪組織における脂肪蓄積能の低下とインスリン抵抗性に伴う心血管代謝疾患との関連性が示唆されていたこととも矛盾しない(2)。 本研究の限界（limitation）として、観察研究のため因果関係を証明することはできないことが 挙げられる。また、本研究は 欧州系（European ancestry）の人種を対象としているが、今後欧州系以外の人種を対象とした解析を行うことも重要と考えられる。本研究で得られた知見から、心血管代謝疾患のリスクを正確に評価するために、腹部脂肪に加えて臀大腿部脂肪の蓄積についても測定することの重要性が考えられた。臨床現場においては、ウエスト・ヒップの計測を行うことの臨床的意義が示唆される。 1. Emdin CA, et al. JAMA. 2017；317（6）：626-634. 2. Lotta LA et al. Nat. Genet. 2017；49（1）：17-26.

SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials Lancet 2019 Jan 5 ;393 (10166):31 -39. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】ナトリウム-グルコースコトランスポーター-2阻害剤（SGLT2i）の特定の心血管および腎アウトカムに対する効果の大きさ、および主要なベースライン特性に基づく異質性の有無については、依然として未定義である。 【METHODS】2型糖尿病患者を対象としたSGLT2iの無作為化プラセボ対照心血管アウトカム試験のシステマティックレビューおよびメタアナリシスを行った。2018年9月24日までに発表された試験をPubMedおよびEmbaseで検索した。データ検索と抽出は、標準化されたデータフォームを用いて行い、不一致はコンセンサスで解決した。有効性のアウトカムは、主要な心血管有害事象（心筋梗塞、脳卒中、心血管死亡）、心血管死亡または心不全による入院の複合、および腎疾患の進行であった。ハザード比（HR）と95％CIは試験間でプールされ、有効性の結果はベースラインでの動脈硬化性心血管系疾患の存在、心不全、および腎機能の程度によって層別化された。 【結果】同定された3つの試験から得られたデータ、34322人の患者（60-2％が動脈硬化性心血管系疾患を有する）、3342件の主要な心血管系有害事象、2028件の心血管系死亡または心不全による入院、766件の腎複合事象が含まれていた。SGLT2iは、主要な心血管イベントを11％減少させたが（HR 0-89 [95% CI 0-83-0-96]、p=0-0014）、動脈硬化性心血管系疾患のある患者でのみ有効性が認められ（0-86 [0-80-0-93]）、動脈硬化性心血管系疾患のない患者では有効性が認められなかった（1-00 [0-87-1-16]、p for interaction=0-0501）。SGLT2iは、心血管死または心不全による入院のリスクを23％減少させ（0-77 [0-71-0-84]、p<0-0001）、動脈硬化性心血管疾患の有無や心不全の既往歴の有無にかかわらず同様の効果を示した。SGLT2iは腎疾患の進行リスクを45％減少させ（0-55 [0-48-0-64]、p<0-0001）、動脈硬化性心血管系疾患の有無にかかわらず同様の効果を示した。SGLT2iのベネフィットの大きさは、ベースラインの腎機能によって異なり、ベースラインの腎疾患が重度の患者では、心不全による入院の減少が大きく（p for interaction=0-0073）、腎疾患の進行の減少が小さかった（p for interaction=0-0258）。 【解釈】SGLT2iは、動脈硬化性の主要な有害心血管系イベントに対するベネフィットは中程度で、動脈硬化性の心血管系疾患が確立している患者に限られていると思われる。しかし、SGLT2iは、既存の動脈硬化性心血管系疾患や心不全の病歴にかかわらず、心不全による入院や腎疾患の進行を抑制するという点では、しっかりとした効果を発揮します。 第一人者の医師による解説 心血管病既往の有無にかかわらず　２型糖尿病治療の目標達成に寄与 辰巳 文則　川崎医科大学糖尿病・代謝・内分泌内科／加来 浩平　川崎医科大学・川崎医療福祉大学 MMJ.August 2019;15(4) 近年のSGLT2阻害薬に関する一連の心血管疾患アウトカム検証試験（CVOT）は、本クラス薬剤が主要心血管イベント（MACE）だけでなく、心不全や腎機能悪化のリスク抑制効果を発揮する可能性 を強く示唆している。本研究は背景が異なる2型 糖尿病患者を対象とした3つのCVOT（EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI 58）のデータを統合し、試験開始時のアテローム 性心血管疾患（ASCVD）、心不全の既往や腎機能の程度により層別化して、MACE、心不全入院、全死亡、腎アウトカムの評価項目ごとに交互作用の有無を検討したメタアナリシスである。 対象 は 合計34,322人（60.2 ％ にASCVD、 11.3 ％ に 心不全 の 既往 ）で、平均年齢 は63.5 歳（35.1％が 女性）であった。SGLT2阻害薬は MACEを11％有意に減少（ハザード比［HR］, 0.89； 95％ CI, 0.83～0.96；P＝0.0014）させたが、 ASCVD既往なしの患者では有意ではなかった（P ＝0.0501）。ただし、心血管死・心不全入院については、ASCVDや心不全の既往の有無にかかわらずリスクを23％低下（HR, 0.77；95％ CI, 0.71 ～0.84；P＜0.0001）させた。脳卒中リスクには影響しなかった。 腎アウトカムについては、SGLT2阻害薬が腎機 能悪化、末期腎不全、腎死のリスクを45％低下（HR, 0.55；95％ CI, 0.48～0.64；P＜0.0001）させ、 その腎保護効果はASCVDの存在には左右されず、 開始時の腎機能が保たれているほど強い効果を示す傾向があっ た（eGFR 60mL/分 /1.73m2未満で33％、60以上～90未満で44％、90以上で 56％の減少）。逆に、心不全による入院リスクは開始時のeGFRが低いほど減少した（それぞれ40％、 31％、12％の減少）。 下肢切断と骨折のリスク上昇が1つの研究でのみ示された(1)が、異質性が高く、後に同薬で行われたCREDENCE試験では明らかな上昇がなかった(2)。 また、糖尿病ケトアシドーシスのリスクはSGLT2 阻害薬で約2倍であったが、発生そのものがまれであった。 今回の結果は、SGLT2阻害薬がMACEに対する 2次予防として有用である一方、心不全入院および腎機能悪化のリスク低下は心血管疾患既往の有無にかかわらず高い有益性が期待できるが、開始時の腎機能によって効果が影響される可能性を示唆するものである。 本メタアナリシスによってSGLT2阻害薬は心 血管疾患や心不全の既往の有無にかかわらず2型 糖尿病治療の目標達成に寄与しうる薬剤であることがより明確になったといえよう。 1. Neal B, et al. N Engl J Med. 2017；377（7）：644-657. 2. Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2019 Apr 14. doi：10.1056/NEJMoa1811744.

Adiposity and risk of decline in glomerular filtration rate: meta-analysis of individual participant data in a global consortium BMJ 2019 Jan 10 ;364:k5301 . 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【目的】脂肪率指標（肥満度、ウエスト周囲径、ウエスト身長比）と糸球体濾過量（GFR）の低下および全死因死亡率との関連を評価すること。 デザイン]個々の参加者データのメタ解析。 【設定】1970年から2017年の間にデータを収集した40カ国のコホート。 【参加者】一般人口39人のコホート（n=5 459 014）の成人、そのうちウエスト周囲径のデータがあるのは21人（n=594 496）、心血管リスクの高いコホート（n=84 417）、慢性腎臓病のコホート（n=91 607）18 人のコホート。 【主要評価項目】GFR低下（推定GFR低下率40％以上，腎代替療法開始，推定GFR＜10mL/min/1.73m2）および全死因死亡。 【結果】平均8年の追跡で，一般集団コホートの246 607人（5.6%）がGFR低下（末期腎疾患イベント18 118件（0.4%）），782 329人が（14.7%）死亡した。年齢、性別、人種、現在の喫煙を調整した結果、肥満度30、35、40と肥満度25を比較したGFR低下のハザード比はそれぞれ1.18（95％信頼区間1.09～1.27）、1.69（1.51～1.89）、2.02（1.80～2.27）であった。結果は、推定GFRのすべてのサブグループで同様であった。合併症の追加を調整すると関連は弱まり、それぞれのハザード比は1.03（0.95～1.11）、1.28（1.14～1.44）、1.46（1.28～1.67）であった。肥満度と死亡の関連はJ字型であり、肥満度25で最もリスクが低くなった。心血管リスクが高く、慢性腎臓病を有するコホート（平均追跡期間それぞれ6年と4年）では、肥満度の高さとGFR低下とのリスク関連は一般集団よりも弱く、肥満度と死亡の関連もJ字型で、肥満度25と30の間で最もリスクが低くなった。すべてのコホートタイプにおいて、ウエスト周囲径の高さとウエスト身長比の高さとGFR低下との関連はbody mass indexのそれと同様であったが、死亡リスクの上昇はbody mass indexで見られたようなウエスト周囲径やウエスト身長比の低下とは関連しなかった。 【結論】推定GFRが正常または低下した人においてbody mass index、ウエスト周囲径、ウエスト身長比が高いことはGFR低下および死亡に対する独立したリスク因子である。 第一人者の医師による解説 63のコホート研究を分析　規模、広域性で価値の高い結果 脇野　修　慶應義塾大学腎臓内分泌代謝内科准教授 MMJ.August 2019;15(4) 本論文は、肥満と腎機能低下の関連を1970～ 2017年 の63のコホート研究（40カ国、参加者 500万人超）から得た個人データのメタアナリシスにより明らかにした研究の報告である。コホートの構成は一般集団コホートが39（5,459,014 人）、心血管高リスクコホートが6（84,417人）、 慢性腎臓病（CKD）コホートが18（91,607人）であった。これまでの最大規模の研究であり、人種も多彩で価値の高い論文と思われる。体格指数（BMI）、 ウエスト周囲径、そしてウエスト -身長比といった肥満症のパラメータと腎機能低下および全死亡との関連を明らかにすることを目的とした。主要評価項目は糸球体濾過量（GFR）の低下と全死亡率であり、GFR低下の定義はGFRが40％以上低下、または腎代替療法の開始あるいは推算 eGFRが10mL/ 分 /1.73m2未満となることとした。 平均8年の観 察期間中に246,607人（5.6％）でGFR低下を認めた。18,118人（0.4％）は腎代替療法へ移行した。 そして782,329人（14.7％）は死亡した。年齢、性、人種、現在の喫煙で補正すると、GFR低下のハザー ド比はBMI 25に比べBMI 30、35、40はそれぞれ1.18（95％ CI, 1.09～1.27）、1.69（1.51～ 1.89）、2.02（1.80～2.27）であった。BMIと死 亡の関連にはJカーブ現象がみられ、最も死亡率が低いのはBMI 25であった。 一方、心血管高リスクコホートおよびCKDコホートにおけるBMIとGFR 低下の関連は一般成人コホートよりも弱かった。ウエスト周囲径およびウエスト -身長比を肥満のパラメータにした場合も、それらの上昇はGFR低下と相関した。これまでBMIが腎機能低下のリスクであることは明らかにされていたが、今回のメタ アナリシスは規模と地域性がきわめて広く、しかもその関連を健常者すなわちBMI 20～25付近まで広げ明らかにしている。 今後は、なぜBMI 25 からリスクが上昇するのかを明らかにすることが重要である。著者らは、疫学的にその理由の1つとして逆の因果（reverse causation）の可能性を示唆している。その一方でBMI 20～25の健常者の腎臓においてもBMI上昇に関連する腎臓の超早期の変化が生じていることも考えられ、今後の研究の焦点と思われる。

Association between intake of non-sugar sweeteners and health outcomes: systematic review and meta-analyses of randomised and non-randomised controlled trials and observational studies BMJ 2019 Jan 2 ;364:k4718 . 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【目的】一般的に健康な成人や肥満の成人・小児における非糖類甘味料（NSS）の摂取と重要な健康アウトカムとの関連を評価する。 【デザイン】標準的なコクランレビューの手法に従った系統的レビュー。 【データ入手元】Medline（Ovid）、Embase、Cochrane CENTRAL、WHO International Clinical Trials Registry Platform、Clinicaltrials. gov、関連論文の参照リスト。 【研究選択における適格性基準】過体重または肥満を伴うかどうかに関わらず、一般的に健康な成人または小児を含む研究を適格とした。含まれる研究デザインは、NSSの摂取なしまたは低摂取と高摂取との直接比較を可能にするものであった。NSSの名称が明確であること、用量が1日の許容摂取量内であること、介入期間が7日以上であることが条件とされた。 【主要アウトカム指標】体重または体格指数、血糖コントロール、口腔衛生、食行動、甘味への嗜好、がん、心疾患、腎疾患、気分、行動、神経認知、副作用。 【結果】検索により13 941件のユニークレコードが得られた。このレビューのためにデータを提供した56の個別研究のうち、35は観察研究であった。成人では、限られた数の小規模研究からの非常に低い確実性の証拠は、肥満度（平均差-0.6、95％信頼区間-1.19～-0.01；2研究、n=174）及び空腹時血糖値（-0.16mmol/L、-0.26～-0.06；2、n=52）におけるNSSの小さな有益性の効果を示していた。低用量のNSSは、高用量のNSSと比較して、低い体重増加（-0.09 kg、-0.13～-0.05；1件、n=17 934）と関連していた（証拠の確実性は非常に低い）。他のすべての転帰については、NSSの使用と非使用の間、またはNSSの異なる用量の間で差は検出されなかった。体重過多または肥満の成人または積極的に減量しようとしている小児に対するNSSの効果を示す証拠は認められなかった（非常に低い確実性から中程度の確実性）。小児では、砂糖摂取と比較してNSS摂取では肥満度指数zスコアの増加が小さく観察されたが（-0.15、-0.17～-0.12；2人、n=528、証拠の確実性は中程度）、体重には有意差は観察されなかった（-0.60kg、-1.33～0.14；2件、n=467、証拠の確実性は低い）、あるいは異なる用量のNSSの間（非常に低いから中程度の確実性）。 【結論】ほとんどの健康転帰は、NSS曝露群と非曝露群の間に差がないようであった。各アウトカムについて同定された少数の研究のうち、ほとんどは参加者が少なく、期間が短く、その方法論と報告の質が限られていた；したがって、報告された結果に対する信頼度は低い。今後の研究では、適切な介入期間を設けてNSSの効果を評価する必要がある。介入、比較対象、アウトカムの詳細な説明をすべての報告に含めるべきである。【SYSTEMATIC REVIEW REGISTRATION】Prospero CRD42017047668. 第一人者の医師による解説 個別研究の量も質も不十分　メタアナリシスによる結論は時期尚早 曽根 博仁　新潟大学大学院医歯学総合研究科血液・内分泌・代謝内科分野教授 MMJ.August 2019;15(4) 本研究は、人工甘味料と肥満や糖尿病をはじめとする各種健康関連アウトカムとの関連に関する系統的レビューとメタアナリシスで、世界保健機関 （WHO）のガイドライン策定のために行われた。一 言で結論を言ってしまえば、各アウトカムに対して確固たる結論を出すには、まだ個別研究の量も質も不十分で、その中で肥満と糖尿病については 一応有意な効果は認められたが、それほど大きいものではなく、その他の健康関連アウトカムにつ いても目立った有効性が認められない一方、大きな害もなさそう、といったものである。 本メタアナリシスの対象は無作為化試験から観察研究までと幅広く（全56件中35件が観察研究）、 肥満や糖尿病に加え、血圧、歯科関連、がん、食行 動、うつなどへの影響を、成人・小児別にレビュー した。その結果、成人対象の無作為化試験については、BMIの変化は－0.6であるが研究は2件（n＝ 174）のみで、肥満者（平均体重86.9kg）における体重減少度は人工甘味料使用群の方が非使用群より1.99 kg有意に少なかったが、研究は3件（n ＝146）のみであった。空腹時血糖では－0.16 mmol（＝2.9mg）/Lの低下がみられたが、やはり研究は2件（n＝52）のみであった。また小児においては、人工甘味料群のBMI上昇は砂糖群と比較すると有意に小さかったものの、人工甘味料使用による体重減少（－0.60kg；2研究［n＝467］）は有意ではなかった。その他のアウトカムについても、 残念ながら確定的な結果は得られていない。 人工甘味料の影響については、人工甘味料投与マウスにおいて非投与マウスと比較し耐糖能増悪を認め、抗菌薬投与や便移植の実験からそれが腸内細菌叢に由来することが示され、さらにヒトでも 同様の現象があり得ることを報告した研究(1)が世界的に話題になった。その後もヒト対象研究は多く報告されたが、短期間・小規模のものが多かった。 人工甘味料の効果を過大評価し、かえって摂食量が増加してしまう心理的影響や、血糖上昇を伴わない 甘味味覚が摂食行動に及ぼす影響なども考えられ、 大規模疫学調査においても、多くの交絡因子や「因果の逆転」が想定しうるため、研究が難しいテーマではある。しかし、臨床的ニードも社会的関心も極めて高いテーマであるだけに、医療ビッグデータも活用するなどしながら、地道にエビデンスを積み上げていく必要がある。 それにしても個別研究の数不足や質の不均一を勘案すると、メタアナリシスを行うにはまだ機が熟していないと言わざるを得ず、率直に言って 「WHOガイドラインのための研究」といった感をぬぐえない。その意味で、信頼できるエビデンス不足が明らかになったということが、最も大きな成果だったかもしれない。 1. Suez J, et al. Nature. 2014；514（7521）：181-186.

Atrasentan and renal events in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease (SONAR): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial Lancet 2019 May 11 ;393 (10184):1937 -1947. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】2型糖尿病患者に対して、選択的エンドセリンA受容体拮抗薬であるアトラセンタンを低用量で短期投与すると、有意なナトリウム貯留を引き起こすことなくアルブミン尿が減少する。我々は、主要な腎アウトカムに対するアトラセンタン治療の長期的効果を報告する 【METHODS】我々は、41カ国の689施設で二重盲検無作為化プラセボ対照試験を実施した。対象は18～85歳の成人で、2型糖尿病、体表面積1～73m2あたりの推定糸球体濾過率（eGFR）25～75mL/min、尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）300～5000mg/gで、レニン-アンジオテンシン系の最大投与期間または忍容性のあるレニン-アンジオテンシン系阻害薬を4週間以上投与された患者であった。無作為群に割り付けられる前の濃縮期間に、参加者にはアトラセンタン0-75mgを1日1回経口投与した。濃縮期間中にUACRが30％以上低下し、実質的な体液貯留が認められなかった者（反応者）を二重盲検治療期間に含めた。反応者は、アトラセンタン0-75mgを1日1回経口投与する群とプラセボ投与する群のいずれかに無作為に割り付けられた。すべての患者と治験責任医師は、治療の割り付けをマスクした。主要エンドポイントは、すべての反応者の意図的治療集団における血清クレアチニンの倍増（30日以上持続）または末期腎疾患（1-73m2あたりのeGFRが15mL/min未満、90日以上持続、90日以上の慢性透析、腎移植、または腎不全による死亡）の複合値としました。安全性は、割り当てられた試験治療を少なくとも1回投与されたすべての患者さんで評価されました。本試験はClinicalTrials. gov、番号NCT01858532に登録されている。 【FINDINGS】2013年5月17日から2017年7月13日までの間に、11人の患者がスクリーニングされた；5117人が濃縮期間に入り、4711人が濃縮期間を終了した。このうち、2648人の患者が奏効し、アトセンタン群（n=1325）またはプラセボ群（n=1323）に無作為に割り付けられた。追跡期間中央値は2-2年（IQR 1-4-2-9）であった。アトラセンタン群1325例中79例（6-0％）、プラセボ群1323例中105例（7-9％）に主要複合腎エンドポイントイベントが認められた（ハザード比［HR］0-65［95％CI 0-49-0-88］、p=0-0047）。これまでエンドセリン受容体拮抗薬に起因するとされてきた体液貯留と貧血の有害事象は、プラセボ群よりもアトセンタン群の方が頻度が高かった。心不全による入院は、アトラセンタン群では1325人中47人（3-5％）、プラセボ群では1323人中34人（2-6％）に認められました（HR 1-33 [95％CI 0-85-2-07]; p=0-208）。アトラセンタン群58例（4-4％）、プラセボ群52例（3-9％）が死亡した（HR 1-09 [95％CI 0-75-1-59]; p=0-65）。 【INTERPRETATION】アトラセンタンは、有効性と安全性を最適化するために選択された糖尿病および慢性腎臓病患者において、腎イベントのリスクを低下させた。これらのデータは、末期腎疾患を発症するリスクの高い2型糖尿病患者の腎機能を保護するための選択的エンドセリン受容体拮抗薬の潜在的な役割を支持している 【FUNDING】AbbVie. 第一人者の医師による解説 有害事象を最小限にし　有効性維持する治療法開発を期待 南学 正臣　東京大学医学部附属病院腎臓・内分泌内科教授 MMJ.August 2019;15(4) 2019年4月に、筆者がプログラム委員長を務めた 国際腎臓学会総会（WCN 2019）が、オーストラリアのメルボルンで開催された。学会の目玉は、late-breaking clinical trial sessionで発表されたSONAR研究とCREDENCE研究で、このセッションは全世界にライブストリーミングで中継し、SONAR研究はLancetに、CREDENCE研究は New England Journal of Medicineに発表とともに掲載され、大きな反響を呼んだ(1)。 SONAR研究は、AbbVie社がスポンサーとなって行った選択的エンドセリン A受容体拮抗薬アトラセンタンの二重盲検多施設ランダム化比較試験である。本試験では、アトラセンタンに短期的に反応した患者（体液貯留なくアルブミン尿が30％以上減少）における長期的な有効性と安全性をみる enrichment designが採用され、eGFR 25～75 mL/分 /1.73m2 , 尿 ア ル ブ ミ ン /Cr比 300～ 5,000mg/g Crの2型糖尿病患者が組み入れられた。主要エンドポイントは血清クレアチニン倍化と末期腎不全の複合エンドポイントとした。 Enrichment phaseを完遂した患者4,711人のうち2,648人がresponderであった。本研究は主要アウトカムイベント数が当初の予想より少ないということでスポンサー企業が研究期間の途中で中止を決定した。アトラセンタン群（n＝1,325） では6.0％（79人）、プラセボ群（n＝1,323）で は7.9％（105人）が主要エンドポイントに到達した（相対リスク , 0.65；95％信頼区間［CI］, 0.49 ～0.88；P＝0.0047）。しかし、体液貯留 および貧血はアトラセンタン群に多く認められた（体液貯留：36.6％ 対 32.3％［P＝0.022］、貧血： 18.5％対10.3％［P＜0.0001］）。 有害事象を理由にスポンサー企業は本薬物の糖尿病性腎臓病（DKD）をターゲットとした開発を中止したが、イベント数が予想より少なかったにもかかわらず統計学的に有意な効果が認められており、有害事象を最小限にして有効性を維持できるような治療法の開発が期待される。 1. Nangaku M. Kidney Int. 2019；96（1）：2-4.

Association of Initial Disease-Modifying Therapy With Later Conversion to Secondary Progressive Multiple Sclerosis JAMA 2019 Jan 15 ;321 (2):175 -187. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【重要】発症から20年以内に、未治療の再発性多発性硬化症（MS）患者の80％が二次進行性MSと呼ばれる不可逆的な障害発生の段階へと移行する。疾患修飾治療（DMT）とこの転換との関連はほとんど研究されておらず、有効な定義を用いたこともない。 【目的】有効な定義で診断された二次進行性MSへの転換リスクとDMTの使用、種類、時期との関連を明らかにすること。 【デザイン、設定および参加者】1988-2012年にDMT（または臨床モニタリング）を開始し、最低4年間のフォローアップを行った再発寛解型MS患者を対象に、21か国68の神経センターからの前向きデータによるコホート研究。 【曝露】インターフェロンβ、グラチラマー酢酸、フィンゴリモド、ナタリズマブ、アレムツズマブのDMT使用、タイプ、タイミングを評価した。傾向スコアマッチング後、1555例が組み入れられた（最終フォローアップ、2017年2月14日）。 【主要アウトカムおよび測定】客観的に定義された二次進行性MSへの転換。 【結果】1555例中、1123例が女性だった（平均基準年齢、35歳［SD、10］）。グラチラマー酢酸塩またはインターフェロンβによる初期治療を受けた患者は、マッチさせた未治療の患者よりも二次進行性MSへの転換のハザードが低かった（HR、0.71；95％CI、0.61-0.81；P < .001；5年間の絶対リスク、12％［407例中49例］ vs 27％［213例中58例］；フォローアップ中央値、7.6年［IQR, 5.8-9.6］） フィンチモリモドは（HR、0.37；95％CI、0.22-0.62；P < .001； 5年間の絶対リスク）、同様に無治療の患者は、グラチラマー酢酸塩による初期治療を受けた患者と同じように、一次進行を示すMSへの転換のハザードが低いことが示された。001；5年絶対リスク7％［85例中6例］対32％［174例中56例］；追跡期間中央値4.5年［IQR、4.3-5.1］）；ナタリズマブ（HR、0.61；95％CI、0.43-0.86；P = .005；5年絶対リスク19％［82例中16例］対 38％［164 例］；追跡期間中央値4.5年；IQR、4.3-5.1］）。9年［IQR, 4.4-5.8］）；およびアレムツズマブ（HR, 0.52; 95% CI, 0.32-0.85; P = .009; 5年絶対リスク, 10%［4 of 44］ vs 25%［23 of 92］；フォローアップ中央値 7.4 年 ［IQR, 6.0-8.6］）。フィンゴリモド，アレムツズマブ，またはナタリズマブによる初期治療は，グラチラマー酢酸塩またはインターフェロンβによる初期治療よりも転化のリスクが低かった（HR，0.66；95% CI，0.44-0.99；P = .046）；5 年絶対リスク，7%［235 例中 16 例］対 12%［380 例中 46 例］；フォローアップ中央値 5.8 年［IQR，4.7-8.0］）。グラチラマー酢酸塩またはインターフェロンβを発症から5年以内に開始した場合とそれ以降に開始した場合では、転換の確率が低かった（HR、0.77；95％CI、0.61-0.98；P = .03；5年絶対リスク、3％［120例中4例］対6％［38例中2例］；追跡期間中央値、11.4年［IQR、18.1年］）。グラチラマー酢酸塩またはインターフェロンβを5年以内にフィンゴリモド、アレムツズマブ、またはナタリズマブにエスカレーションした場合とそれ以降の場合では、HRは0.76（95％CI、0.66-0.88；P < 0.001；5年絶対リスク、8％［307例中25例］ vs 14％［331例中46例］、フォローアップ中央値、5.3年［IQR］、4.6-6. 【結論と関連性】再発寛解型MS患者において、フィンゴリモド、アレムツズマブ、ナタリズマブの初期治療は、グラチラマー酢酸塩またはインターフェロンβの初期治療と比較して二次進行型MSへの転換リスクが低いことと関連していた。これらの知見は、これらの治療法のリスクと合わせて考慮することで、DMTの選択に関する意思決定に役立つと思われます。 第一人者の医師による解説 病態修飾薬間での2次性進行型多発性硬化症への進展リスクの比較 久冨木原 健二／中原　仁（教授）　慶應義塾大学医学部神経内科 MMJ.August 2019;15(4) 多発性硬化症（multiple sclerosis；MS）は 若年女性に多い疾患であり、多くが再発寛解型 MS （relapsing-remitting MS；RRMS）で 発症する。 自然経過では発症から20年の間に8割の症例が、不可逆的に障害が進行する2次性進行型 MS （secondary progressive MS；SPMS）に 進展する。現在 SPMSに対してエビデンスのある治療はなく、いかにその進展を阻止するかが治療の課題となっていた。本研究では、このRRMSからSPMSへ の進展リスクと病態修飾薬（disease modifying drug；DMD）の選択との関連について、 インターフェロンβ-1a/1b（IFNβ）、グラチラマー 酢酸塩（GA）、フィンゴリモド（FTY）、ナタリズマブ（NTZ）、アレムツズマブ（日本未承認）の計6種 類のDMDで検討した。 本研究は主にMSBase(1)のデータを利用した前向きコホートのリアルワールドスタディーである。 1988～2012年の期間で21カ国68施設を受診したRRMS患者に対して傾向スコアマッチングを行い、適合した1,555人を対象とした。 その結果、① DMD投与群と無治療群で5年間で のSPMS進展リスクを比較し、IFNβ群もしくは GA群（IFN/GA群）におけるハザード比（HR）は 0.71、FTY群では 0.37、NTZ群では0.61、アレ ムツズマブ群では0.52であり、すべてのDMDにおいて無治療群よりもSPMS進展リスクは有意に低かった。②第1選択薬がFTY、NTZまたはアレムツズマブの群とIFN/GA群を比較したHRは0.66 で、前者の方がSPMS進展リスクは有意に低かった。 ③ IFN/GA群の中で、DMD投与開始がRRMS発症 5年以内の群と5年以降の群を比較したHRは0.77 で、早期開始群の方がSPMS進展リスクは有意に低かった。④ IFNβもしくはGAからFTY、NTZ、ア レムツズマブへ切り替える時期による解析では、 発症から5年以内の群の方が5年以降の群よりも SPMS進展リスクは有意に低かった（HR, 0.76）。 本論文中にも記載があるように、FTY、NTZ、アレムツズマブはIFNβおよびGAより再発を抑えることは知られていた。しかしながら、RRMSの再 発を抑制しても長期予後に影響しないという報告以来(2)、DMDの選択基準は安全性が主となり、効果は劣るが安全性の高いIFNβやGAが第1選択として用いられ、効果は勝るが安全性の確立していないFTY、NTZ、アレムツズマブなどが第2選択以降で用いられるescalation therapyが主流であった。そのような背景の中で今回のリアルワールドスタディーでそれぞれのDMDでの長期予後が差別化され、治療導入時から効果の強いDMDを用いる induction therapyの有益性を立証する形となった。 1. IIngram G, et al. Mult Scler. 2010；16（4）：472-479. 2. Haider L, et al. Brain. 2011；134（Pt 7）：1914-1924.