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Effect of Oral Alfacalcidol on Clinical Outcomes in Patients Without Secondary Hyperparathyroidism Receiving Maintenance Hemodialysis: The J-DAVID Randomized Clinical Trial JAMA 2018 Dec 11 ;320 (22):2325 -2334. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【重要】慢性腎臓病患者では、ビタミンDの活性化が損なわれており、心血管リスクが上昇している。血液透析を受けている患者を対象とした観察研究では、活性型ビタミンDステロールの使用は、副甲状腺ホルモン値にかかわらず、全死亡のリスク低下と関連していた。 【目的】ビタミンD受容体活性化剤が、血液透析を受けている二次性副甲状腺機能亢進症のない患者の心血管イベントおよび死亡率を低下させるかどうかを明らかにする。 【デザイン、設定および参加者】日本の透析施設207施設で患者1289人の無作為化、オープンラベル、エンドポイント盲検多施設試験とした。血清インタクト副甲状腺ホルモン値が180 pg/mL以下で維持血液透析を受けている患者976名が対象となった。最初の参加者は2008年8月18日に、最後の参加者は2011年1月26日に登録された。最終追跡日は2015年4月4日であった。 【介入】アルファカルシドール1日0.5μg経口投与（介入群；n＝495） vs ビタミンD受容体活性化剤を用いない治療（対照群；n＝481）。 【主要評価項目】主要評価項目は、心筋梗塞、うっ血性心不全による入院、脳卒中、大動脈解離・破裂、虚血による下肢切断、心臓突然死などの致死性および非致死性の心血管イベント、冠動脈再灌流、およびフォローアップ48ヶ月間の下肢動脈再灌流の複合指標であった。副次的アウトカムは全死亡であった。 【結果】108の透析施設から無作為化された976例のうち，intention-to-treat解析に含まれたのは964例（年齢中央値65歳，女性386例［40.0%））で，944例（97.9%）が試験を完遂した。追跡期間中（中央値，4.0年），主要複合転帰である心血管イベントは，介入群では488例中103例（21.1%），対照群では476例中85例（17.9%）で発生した（絶対差，3.25%［95% CI，-1.75% ～ 8.24%］； ハザード比，1.25［95% CI，0.94-1.67］； P = 0.13 ）．副次的アウトカムである全死因死亡率には、両群間で有意差は認められなかった（それぞれ18.2％ vs 16.8％；ハザード比、1.12［95％CI、0.83-1.52］；P = 0.46）。介入群の参加者488人のうち，199人（40.8%）が心血管系に分類される重篤な有害事象を経験し，64人（13.1%）が感染症に分類される有害事象を経験し，22人（4.5%）が悪性腫瘍関連の重篤な有害事象を経験した．対照群476名のうち、191名（40.1%）が心血管関連の重篤な有害事象を、63名（13.2%）が感染症関連の有害事象を、21名（4.4%）が悪性腫瘍関連の有害事象を経験しました。 【結論と関連性】維持血液透析を受けている二次性副甲状腺機能亢進症の患者において、通常ケアと比較してアルファカルシドールを内服しても選択心血管イベントの複合指標のリスクは低下しませんでした。これらの知見は、これらのような患者に対するビタミンD受容体活性化剤の使用を支持しない。 【臨床試験登録】UMIN-CTR Identifier:UMIN000001194. 第一人者の医師による解説 日本の診療ガイドラインの妥当性を支持する有力な根拠 竹内 靖博　虎の門病院内分泌センターセンター長 MMJ.August 2019;15(4) 日本では維持透析患者に対して、活性型ビタミン D（VD）のアルファカルシドールが広く投与されている。腎不全では内因性のVD作用が低下しており、これまで多くの観察研究で、維持透析患者への活性型 VD投与は心血管障害や死亡の減少と関連することが報告されている(1),(2)。 しかし、ランダム化比較試験では有効性が実証されておらず、本研究では、アルファカルシドールにより4年間の心血管イベント発症リスクが20％低下する、という仮説が検証された。活性型 VDを投与しない対照群を設定する倫理的な根拠として、組み入れ基準に血中 intact PTH（iPTH）180pg/mL以下という条件が設定された。結果、仮説は実証されず、フルセット解析でも、プロトコール遵守群に限定した解析でも、アルファカルシドールによる心血管イベント発症抑制は認められなかった。 腎機能低下に伴うリンの排泄不全やVDの活性化 障害による2次性副甲状腺機能亢進症は、骨病変や心血管障害の原因として重要視されている。慢性腎 臓病に伴う骨・ミネラル代謝異常（CKD-MBD）という包括的な概念が提唱されており、日本透析医学会から診療ガイドラインが公表されている。CKDMBDでは2次性副甲状腺機能亢進症の管理は重要な課題であり、日本ではiPTHの血中濃度で60以 上240pg/mL以下に調節することが推奨されている。また、生命予後の点からは180pg/mL未満 が望ましいとされている。 本研究はiPTH 180pg/mL以下の維持透析患者で実施されており、その結果は、維持透析患者に対 する活性型 VDの効果は、PTH分泌亢進を認める患者に限定されることを示唆している。これまで の観察研究からiPTHと生命予後にはゆるやかなJ カーブ現象が指摘されており、iPTHを大きく低下させることは必ずしも望ましくないことも知られている。本研究のアルファカルシドール群におけるiPTH低下効果は一過性ではあるが、開始3カ月 後の平均値は50pg/mLをわずかに下回っている。一方、血清リン値には両群間でほぼ差はない。統計学的な有意差はないが、アルファカルシドール群 でイベント発生率が高い傾向にあることとPTH低 下との関連が懸念される。 本研究の結果は、日本のCKD-MBD診療ガイド ラインにおけるiPTHを60～240pg/mLに管理するという指針の妥当性を支持する有力な根拠となると考えられる。一方、維持透析患者における、 PTH分泌抑制以外の活性型 VDの効果を明らかにするには至らなかった。今後は、どのような維持透 析患者に対して活性型 VDを推奨するべきか、PTH 以外の指標を含めて明らかにしていくことが望まれる。 1. Kovesdy CP, et al. Kidney Int. 2008；73（12）：1355-1363. 2. Shoji T, et al. ¬ Ther Apher Dial. 2015；19（3）：235-244.

Association of Genetic Variants Related to Gluteofemoral vs Abdominal Fat Distribution With Type 2 Diabetes, Coronary Disease, and Cardiovascular Risk Factors JAMA 2018 Dec 25 ;320 (24):2553 -2563. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【重要性】体脂肪分布は、通常、ウエスト・ヒップ比（WHR）を用いて測定され、肥満度（BMI）とは無関係に、心代謝性疾患に重要な寄与をするものである。）低い臀部（股関節）を介して，あるいは高い腹部（腰部）脂肪分布を介してWHRを増加させるメカニズムが，心代謝リスクに影響するかどうかは不明である。 【目的】低い臀部または高い腹部脂肪分布を介して特に高いWHRと関連する遺伝子変異を特定し，心代謝リスクとの関連を推定する。 デザイン，設定，参加者]WHRに関するゲノム幅関連研究（GWAS）は，英国バイオバンクコホートのデータと過去のGWASからの要約統計（データ収集：2006～2018）を組み合わせたものである。股関節またはウエスト周囲径との特異的な関連を示すWHR関連遺伝子変異を用いて，低臀部大腿部経由または高腹部脂肪分布経由の高WHRに対する特異的な多遺伝子スコアを導出した。3つの人口ベースコホート、ケースコホート研究、6つのGWASの要約統計で、多遺伝子スコアとアウトカムとの関連を推定した（データ収集：1991～2018）。 【曝露】240万以上の共通遺伝バリアント（GWAS）、高いWHRに対する多因子スコア（フォローアップ解析）。 【主要評および測定法】BMI調整WHRと未調整WHR（GWAS）；二重エネルギーX線吸収法で測定したコンパートメント脂肪量、収縮期・拡張期血圧、低密度リポタンパク質コレステロール、トリグリセリド、空腹時グルコース、空腹時インスリン、2型糖尿病、冠疾患リスク（フォローアップ分析）。 【結果】ヨーロッパ系祖先を持つUK Biobank参加者452名302名の平均（SD）年齢は57（8）歳、平均（SD）WHRは0.87（0.09）であった。）ゲノムワイド解析では、202の独立した遺伝子変異が、より高いBMI調整WHR（n = 660 648）および未調整WHR（n = 663 598）と関連していた。二重エネルギーX線吸収測定法解析（n = 18 330）では、高いWHRに対する股関節および腰部特異的多因子スコアは、それぞれ低い臀部脂肪および高い腹部脂肪と特異的に関連していた。追跡解析（n = 636 607）では、両方の多遺伝子スコアが、より高い血圧およびトリグリセリド値、ならびにより高い糖尿病リスクと関連していた（ウエスト特異的スコア：オッズ比［OR］、1.57［95％CI、1.34-1.83］、参加1000年当たりの絶対リスク増加［ARI］、4.4［95％CI、2.7-6.5］、P < .001;hip-specific score;ウエスト特異的スコア：オッズ比［OR］、1.57［95％CI］、3.5［95％CI、3.5］、P < 0.001）。OR, 2.54 [95% CI, 2.17-2.96], ARI, 12.0 [95% CI, 9.1-15.3], P < .001) および冠動脈疾患（腰部特異的スコア:OR, 1.60 [95% CI, 1.39-1.84], ARI, 2.3 [95% CI, 1.5-3.3], P < .001; hip-specific score: 【結論と関連性】WHRの算出の基礎となる臀部および腹部脂肪の分布には、異なる遺伝的機序が関連している可能性がある。これらの知見は、糖尿病や冠動脈疾患のリスク評価や治療を改善する可能性がある。 第一人者の医師による解説 ウエスト・ヒップ比の計測に臨床的意義 細江　隼（特任研究員）1）／門脇　孝（特任教授）1,2） 1） 東京大学大学院医学系研究科糖尿病・代謝内科， 2） 東京大学大学院医学系研究科糖尿病・生活習慣病予防講座 MMJ.August 2019;15(4) 体脂肪分布は、通常ウエスト・ヒップ比（WHR）を用いて評価され、WHRの構成要素は腹部と臀大腿部の脂肪分布である。近年、体格指数（BMI）補正 WHRと関連する遺伝子領域に注目して重み付けしたリスクアレルの総和を用いて算出される多因子遺伝リスクスコア（polygenic risk score；PRS） について、2型糖尿病および冠動脈疾患と関連する ことが報告された(1)。このような研究から、WHRは BMIとは無関係に心血管代謝疾患と関連し、腹部脂肪蓄積が同疾患のリスクであることが示唆されていた。 本論文では、腹部脂肪増加を介してWHR上昇と関連する遺伝因子から構成されるPRSに加えて、 臀大腿部脂肪の減少を介してWHR上昇と関連する遺伝因子から構成されるPRSも構築し、合計63万 人以上の参加者について各 PRSと心血管代謝疾患 のリスクの関連を検討した。 ゲノムワイド関連解析のサマリーデータセットとUK Biobankの個別横断データを対象に解析を行ったところ、各 PRS について、血圧高値および中性脂肪高値、2型糖尿 病および冠動脈疾患のリスク上昇との関連を認めた。臀大腿部脂肪の減少を介したWHR上昇に関するPRSがこれらの心血管代謝疾患と関連したことについては、臀大腿部脂肪・皮下脂肪の蓄積能が低いと、肝臓や骨格筋などの異所性脂肪蓄積をきたし、心血管代謝疾患と関連する可能性は考えられる。 このような病態は、より重症の臨床像を示す脂肪 萎縮症の疾患メカニズムとも共通点を有することが示唆される。 これらの結果は、本論文の著者らのグループが以前ゲノム関連解析の統合解析を行い、 末梢脂肪組織における脂肪蓄積能の低下とインスリン抵抗性に伴う心血管代謝疾患との関連性が示唆されていたこととも矛盾しない(2)。 本研究の限界（limitation）として、観察研究のため因果関係を証明することはできないことが 挙げられる。また、本研究は 欧州系（European ancestry）の人種を対象としているが、今後欧州系以外の人種を対象とした解析を行うことも重要と考えられる。本研究で得られた知見から、心血管代謝疾患のリスクを正確に評価するために、腹部脂肪に加えて臀大腿部脂肪の蓄積についても測定することの重要性が考えられた。臨床現場においては、ウエスト・ヒップの計測を行うことの臨床的意義が示唆される。 1. Emdin CA, et al. JAMA. 2017；317（6）：626-634. 2. Lotta LA et al. Nat. Genet. 2017；49（1）：17-26.

SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials Lancet 2019 Jan 5 ;393 (10166):31 -39. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】ナトリウム-グルコースコトランスポーター-2阻害剤（SGLT2i）の特定の心血管および腎アウトカムに対する効果の大きさ、および主要なベースライン特性に基づく異質性の有無については、依然として未定義である。 【METHODS】2型糖尿病患者を対象としたSGLT2iの無作為化プラセボ対照心血管アウトカム試験のシステマティックレビューおよびメタアナリシスを行った。2018年9月24日までに発表された試験をPubMedおよびEmbaseで検索した。データ検索と抽出は、標準化されたデータフォームを用いて行い、不一致はコンセンサスで解決した。有効性のアウトカムは、主要な心血管有害事象（心筋梗塞、脳卒中、心血管死亡）、心血管死亡または心不全による入院の複合、および腎疾患の進行であった。ハザード比（HR）と95％CIは試験間でプールされ、有効性の結果はベースラインでの動脈硬化性心血管系疾患の存在、心不全、および腎機能の程度によって層別化された。 【結果】同定された3つの試験から得られたデータ、34322人の患者（60-2％が動脈硬化性心血管系疾患を有する）、3342件の主要な心血管系有害事象、2028件の心血管系死亡または心不全による入院、766件の腎複合事象が含まれていた。SGLT2iは、主要な心血管イベントを11％減少させたが（HR 0-89 [95% CI 0-83-0-96]、p=0-0014）、動脈硬化性心血管系疾患のある患者でのみ有効性が認められ（0-86 [0-80-0-93]）、動脈硬化性心血管系疾患のない患者では有効性が認められなかった（1-00 [0-87-1-16]、p for interaction=0-0501）。SGLT2iは、心血管死または心不全による入院のリスクを23％減少させ（0-77 [0-71-0-84]、p<0-0001）、動脈硬化性心血管疾患の有無や心不全の既往歴の有無にかかわらず同様の効果を示した。SGLT2iは腎疾患の進行リスクを45％減少させ（0-55 [0-48-0-64]、p<0-0001）、動脈硬化性心血管系疾患の有無にかかわらず同様の効果を示した。SGLT2iのベネフィットの大きさは、ベースラインの腎機能によって異なり、ベースラインの腎疾患が重度の患者では、心不全による入院の減少が大きく（p for interaction=0-0073）、腎疾患の進行の減少が小さかった（p for interaction=0-0258）。 【解釈】SGLT2iは、動脈硬化性の主要な有害心血管系イベントに対するベネフィットは中程度で、動脈硬化性の心血管系疾患が確立している患者に限られていると思われる。しかし、SGLT2iは、既存の動脈硬化性心血管系疾患や心不全の病歴にかかわらず、心不全による入院や腎疾患の進行を抑制するという点では、しっかりとした効果を発揮します。 第一人者の医師による解説 心血管病既往の有無にかかわらず　２型糖尿病治療の目標達成に寄与 辰巳 文則　川崎医科大学糖尿病・代謝・内分泌内科／加来 浩平　川崎医科大学・川崎医療福祉大学 MMJ.August 2019;15(4) 近年のSGLT2阻害薬に関する一連の心血管疾患アウトカム検証試験（CVOT）は、本クラス薬剤が主要心血管イベント（MACE）だけでなく、心不全や腎機能悪化のリスク抑制効果を発揮する可能性 を強く示唆している。本研究は背景が異なる2型 糖尿病患者を対象とした3つのCVOT（EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI 58）のデータを統合し、試験開始時のアテローム 性心血管疾患（ASCVD）、心不全の既往や腎機能の程度により層別化して、MACE、心不全入院、全死亡、腎アウトカムの評価項目ごとに交互作用の有無を検討したメタアナリシスである。 対象 は 合計34,322人（60.2 ％ にASCVD、 11.3 ％ に 心不全 の 既往 ）で、平均年齢 は63.5 歳（35.1％が 女性）であった。SGLT2阻害薬は MACEを11％有意に減少（ハザード比［HR］, 0.89； 95％ CI, 0.83～0.96；P＝0.0014）させたが、 ASCVD既往なしの患者では有意ではなかった（P ＝0.0501）。ただし、心血管死・心不全入院については、ASCVDや心不全の既往の有無にかかわらずリスクを23％低下（HR, 0.77；95％ CI, 0.71 ～0.84；P＜0.0001）させた。脳卒中リスクには影響しなかった。 腎アウトカムについては、SGLT2阻害薬が腎機 能悪化、末期腎不全、腎死のリスクを45％低下（HR, 0.55；95％ CI, 0.48～0.64；P＜0.0001）させ、 その腎保護効果はASCVDの存在には左右されず、 開始時の腎機能が保たれているほど強い効果を示す傾向があっ た（eGFR 60mL/分 /1.73m2未満で33％、60以上～90未満で44％、90以上で 56％の減少）。逆に、心不全による入院リスクは開始時のeGFRが低いほど減少した（それぞれ40％、 31％、12％の減少）。 下肢切断と骨折のリスク上昇が1つの研究でのみ示された(1)が、異質性が高く、後に同薬で行われたCREDENCE試験では明らかな上昇がなかった(2)。 また、糖尿病ケトアシドーシスのリスクはSGLT2 阻害薬で約2倍であったが、発生そのものがまれであった。 今回の結果は、SGLT2阻害薬がMACEに対する 2次予防として有用である一方、心不全入院および腎機能悪化のリスク低下は心血管疾患既往の有無にかかわらず高い有益性が期待できるが、開始時の腎機能によって効果が影響される可能性を示唆するものである。 本メタアナリシスによってSGLT2阻害薬は心 血管疾患や心不全の既往の有無にかかわらず2型 糖尿病治療の目標達成に寄与しうる薬剤であることがより明確になったといえよう。 1. Neal B, et al. N Engl J Med. 2017；377（7）：644-657. 2. Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2019 Apr 14. doi：10.1056/NEJMoa1811744.

Adiposity and risk of decline in glomerular filtration rate: meta-analysis of individual participant data in a global consortium BMJ 2019 Jan 10 ;364:k5301 . 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【目的】脂肪率指標（肥満度、ウエスト周囲径、ウエスト身長比）と糸球体濾過量（GFR）の低下および全死因死亡率との関連を評価すること。 デザイン]個々の参加者データのメタ解析。 【設定】1970年から2017年の間にデータを収集した40カ国のコホート。 【参加者】一般人口39人のコホート（n=5 459 014）の成人、そのうちウエスト周囲径のデータがあるのは21人（n=594 496）、心血管リスクの高いコホート（n=84 417）、慢性腎臓病のコホート（n=91 607）18 人のコホート。 【主要評価項目】GFR低下（推定GFR低下率40％以上，腎代替療法開始，推定GFR＜10mL/min/1.73m2）および全死因死亡。 【結果】平均8年の追跡で，一般集団コホートの246 607人（5.6%）がGFR低下（末期腎疾患イベント18 118件（0.4%）），782 329人が（14.7%）死亡した。年齢、性別、人種、現在の喫煙を調整した結果、肥満度30、35、40と肥満度25を比較したGFR低下のハザード比はそれぞれ1.18（95％信頼区間1.09～1.27）、1.69（1.51～1.89）、2.02（1.80～2.27）であった。結果は、推定GFRのすべてのサブグループで同様であった。合併症の追加を調整すると関連は弱まり、それぞれのハザード比は1.03（0.95～1.11）、1.28（1.14～1.44）、1.46（1.28～1.67）であった。肥満度と死亡の関連はJ字型であり、肥満度25で最もリスクが低くなった。心血管リスクが高く、慢性腎臓病を有するコホート（平均追跡期間それぞれ6年と4年）では、肥満度の高さとGFR低下とのリスク関連は一般集団よりも弱く、肥満度と死亡の関連もJ字型で、肥満度25と30の間で最もリスクが低くなった。すべてのコホートタイプにおいて、ウエスト周囲径の高さとウエスト身長比の高さとGFR低下との関連はbody mass indexのそれと同様であったが、死亡リスクの上昇はbody mass indexで見られたようなウエスト周囲径やウエスト身長比の低下とは関連しなかった。 【結論】推定GFRが正常または低下した人においてbody mass index、ウエスト周囲径、ウエスト身長比が高いことはGFR低下および死亡に対する独立したリスク因子である。 第一人者の医師による解説 63のコホート研究を分析　規模、広域性で価値の高い結果 脇野　修　慶應義塾大学腎臓内分泌代謝内科准教授 MMJ.August 2019;15(4) 本論文は、肥満と腎機能低下の関連を1970～ 2017年 の63のコホート研究（40カ国、参加者 500万人超）から得た個人データのメタアナリシスにより明らかにした研究の報告である。コホートの構成は一般集団コホートが39（5,459,014 人）、心血管高リスクコホートが6（84,417人）、 慢性腎臓病（CKD）コホートが18（91,607人）であった。これまでの最大規模の研究であり、人種も多彩で価値の高い論文と思われる。体格指数（BMI）、 ウエスト周囲径、そしてウエスト -身長比といった肥満症のパラメータと腎機能低下および全死亡との関連を明らかにすることを目的とした。主要評価項目は糸球体濾過量（GFR）の低下と全死亡率であり、GFR低下の定義はGFRが40％以上低下、または腎代替療法の開始あるいは推算 eGFRが10mL/ 分 /1.73m2未満となることとした。 平均8年の観 察期間中に246,607人（5.6％）でGFR低下を認めた。18,118人（0.4％）は腎代替療法へ移行した。 そして782,329人（14.7％）は死亡した。年齢、性、人種、現在の喫煙で補正すると、GFR低下のハザー ド比はBMI 25に比べBMI 30、35、40はそれぞれ1.18（95％ CI, 1.09～1.27）、1.69（1.51～ 1.89）、2.02（1.80～2.27）であった。BMIと死 亡の関連にはJカーブ現象がみられ、最も死亡率が低いのはBMI 25であった。 一方、心血管高リスクコホートおよびCKDコホートにおけるBMIとGFR 低下の関連は一般成人コホートよりも弱かった。ウエスト周囲径およびウエスト -身長比を肥満のパラメータにした場合も、それらの上昇はGFR低下と相関した。これまでBMIが腎機能低下のリスクであることは明らかにされていたが、今回のメタ アナリシスは規模と地域性がきわめて広く、しかもその関連を健常者すなわちBMI 20～25付近まで広げ明らかにしている。 今後は、なぜBMI 25 からリスクが上昇するのかを明らかにすることが重要である。著者らは、疫学的にその理由の1つとして逆の因果（reverse causation）の可能性を示唆している。その一方でBMI 20～25の健常者の腎臓においてもBMI上昇に関連する腎臓の超早期の変化が生じていることも考えられ、今後の研究の焦点と思われる。

Association between intake of non-sugar sweeteners and health outcomes: systematic review and meta-analyses of randomised and non-randomised controlled trials and observational studies BMJ 2019 Jan 2 ;364:k4718 . 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【目的】一般的に健康な成人や肥満の成人・小児における非糖類甘味料（NSS）の摂取と重要な健康アウトカムとの関連を評価する。 【デザイン】標準的なコクランレビューの手法に従った系統的レビュー。 【データ入手元】Medline（Ovid）、Embase、Cochrane CENTRAL、WHO International Clinical Trials Registry Platform、Clinicaltrials. gov、関連論文の参照リスト。 【研究選択における適格性基準】過体重または肥満を伴うかどうかに関わらず、一般的に健康な成人または小児を含む研究を適格とした。含まれる研究デザインは、NSSの摂取なしまたは低摂取と高摂取との直接比較を可能にするものであった。NSSの名称が明確であること、用量が1日の許容摂取量内であること、介入期間が7日以上であることが条件とされた。 【主要アウトカム指標】体重または体格指数、血糖コントロール、口腔衛生、食行動、甘味への嗜好、がん、心疾患、腎疾患、気分、行動、神経認知、副作用。 【結果】検索により13 941件のユニークレコードが得られた。このレビューのためにデータを提供した56の個別研究のうち、35は観察研究であった。成人では、限られた数の小規模研究からの非常に低い確実性の証拠は、肥満度（平均差-0.6、95％信頼区間-1.19～-0.01；2研究、n=174）及び空腹時血糖値（-0.16mmol/L、-0.26～-0.06；2、n=52）におけるNSSの小さな有益性の効果を示していた。低用量のNSSは、高用量のNSSと比較して、低い体重増加（-0.09 kg、-0.13～-0.05；1件、n=17 934）と関連していた（証拠の確実性は非常に低い）。他のすべての転帰については、NSSの使用と非使用の間、またはNSSの異なる用量の間で差は検出されなかった。体重過多または肥満の成人または積極的に減量しようとしている小児に対するNSSの効果を示す証拠は認められなかった（非常に低い確実性から中程度の確実性）。小児では、砂糖摂取と比較してNSS摂取では肥満度指数zスコアの増加が小さく観察されたが（-0.15、-0.17～-0.12；2人、n=528、証拠の確実性は中程度）、体重には有意差は観察されなかった（-0.60kg、-1.33～0.14；2件、n=467、証拠の確実性は低い）、あるいは異なる用量のNSSの間（非常に低いから中程度の確実性）。 【結論】ほとんどの健康転帰は、NSS曝露群と非曝露群の間に差がないようであった。各アウトカムについて同定された少数の研究のうち、ほとんどは参加者が少なく、期間が短く、その方法論と報告の質が限られていた；したがって、報告された結果に対する信頼度は低い。今後の研究では、適切な介入期間を設けてNSSの効果を評価する必要がある。介入、比較対象、アウトカムの詳細な説明をすべての報告に含めるべきである。【SYSTEMATIC REVIEW REGISTRATION】Prospero CRD42017047668. 第一人者の医師による解説 個別研究の量も質も不十分　メタアナリシスによる結論は時期尚早 曽根 博仁　新潟大学大学院医歯学総合研究科血液・内分泌・代謝内科分野教授 MMJ.August 2019;15(4) 本研究は、人工甘味料と肥満や糖尿病をはじめとする各種健康関連アウトカムとの関連に関する系統的レビューとメタアナリシスで、世界保健機関 （WHO）のガイドライン策定のために行われた。一 言で結論を言ってしまえば、各アウトカムに対して確固たる結論を出すには、まだ個別研究の量も質も不十分で、その中で肥満と糖尿病については 一応有意な効果は認められたが、それほど大きいものではなく、その他の健康関連アウトカムにつ いても目立った有効性が認められない一方、大きな害もなさそう、といったものである。 本メタアナリシスの対象は無作為化試験から観察研究までと幅広く（全56件中35件が観察研究）、 肥満や糖尿病に加え、血圧、歯科関連、がん、食行 動、うつなどへの影響を、成人・小児別にレビュー した。その結果、成人対象の無作為化試験については、BMIの変化は－0.6であるが研究は2件（n＝ 174）のみで、肥満者（平均体重86.9kg）における体重減少度は人工甘味料使用群の方が非使用群より1.99 kg有意に少なかったが、研究は3件（n ＝146）のみであった。空腹時血糖では－0.16 mmol（＝2.9mg）/Lの低下がみられたが、やはり研究は2件（n＝52）のみであった。また小児においては、人工甘味料群のBMI上昇は砂糖群と比較すると有意に小さかったものの、人工甘味料使用による体重減少（－0.60kg；2研究［n＝467］）は有意ではなかった。その他のアウトカムについても、 残念ながら確定的な結果は得られていない。 人工甘味料の影響については、人工甘味料投与マウスにおいて非投与マウスと比較し耐糖能増悪を認め、抗菌薬投与や便移植の実験からそれが腸内細菌叢に由来することが示され、さらにヒトでも 同様の現象があり得ることを報告した研究(1)が世界的に話題になった。その後もヒト対象研究は多く報告されたが、短期間・小規模のものが多かった。 人工甘味料の効果を過大評価し、かえって摂食量が増加してしまう心理的影響や、血糖上昇を伴わない 甘味味覚が摂食行動に及ぼす影響なども考えられ、 大規模疫学調査においても、多くの交絡因子や「因果の逆転」が想定しうるため、研究が難しいテーマではある。しかし、臨床的ニードも社会的関心も極めて高いテーマであるだけに、医療ビッグデータも活用するなどしながら、地道にエビデンスを積み上げていく必要がある。 それにしても個別研究の数不足や質の不均一を勘案すると、メタアナリシスを行うにはまだ機が熟していないと言わざるを得ず、率直に言って 「WHOガイドラインのための研究」といった感をぬぐえない。その意味で、信頼できるエビデンス不足が明らかになったということが、最も大きな成果だったかもしれない。 1. Suez J, et al. Nature. 2014；514（7521）：181-186.

Atrasentan and renal events in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease (SONAR): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial Lancet 2019 May 11 ;393 (10184):1937 -1947. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】2型糖尿病患者に対して、選択的エンドセリンA受容体拮抗薬であるアトラセンタンを低用量で短期投与すると、有意なナトリウム貯留を引き起こすことなくアルブミン尿が減少する。我々は、主要な腎アウトカムに対するアトラセンタン治療の長期的効果を報告する 【METHODS】我々は、41カ国の689施設で二重盲検無作為化プラセボ対照試験を実施した。対象は18～85歳の成人で、2型糖尿病、体表面積1～73m2あたりの推定糸球体濾過率（eGFR）25～75mL/min、尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）300～5000mg/gで、レニン-アンジオテンシン系の最大投与期間または忍容性のあるレニン-アンジオテンシン系阻害薬を4週間以上投与された患者であった。無作為群に割り付けられる前の濃縮期間に、参加者にはアトラセンタン0-75mgを1日1回経口投与した。濃縮期間中にUACRが30％以上低下し、実質的な体液貯留が認められなかった者（反応者）を二重盲検治療期間に含めた。反応者は、アトラセンタン0-75mgを1日1回経口投与する群とプラセボ投与する群のいずれかに無作為に割り付けられた。すべての患者と治験責任医師は、治療の割り付けをマスクした。主要エンドポイントは、すべての反応者の意図的治療集団における血清クレアチニンの倍増（30日以上持続）または末期腎疾患（1-73m2あたりのeGFRが15mL/min未満、90日以上持続、90日以上の慢性透析、腎移植、または腎不全による死亡）の複合値としました。安全性は、割り当てられた試験治療を少なくとも1回投与されたすべての患者さんで評価されました。本試験はClinicalTrials. gov、番号NCT01858532に登録されている。 【FINDINGS】2013年5月17日から2017年7月13日までの間に、11人の患者がスクリーニングされた；5117人が濃縮期間に入り、4711人が濃縮期間を終了した。このうち、2648人の患者が奏効し、アトセンタン群（n=1325）またはプラセボ群（n=1323）に無作為に割り付けられた。追跡期間中央値は2-2年（IQR 1-4-2-9）であった。アトラセンタン群1325例中79例（6-0％）、プラセボ群1323例中105例（7-9％）に主要複合腎エンドポイントイベントが認められた（ハザード比［HR］0-65［95％CI 0-49-0-88］、p=0-0047）。これまでエンドセリン受容体拮抗薬に起因するとされてきた体液貯留と貧血の有害事象は、プラセボ群よりもアトセンタン群の方が頻度が高かった。心不全による入院は、アトラセンタン群では1325人中47人（3-5％）、プラセボ群では1323人中34人（2-6％）に認められました（HR 1-33 [95％CI 0-85-2-07]; p=0-208）。アトラセンタン群58例（4-4％）、プラセボ群52例（3-9％）が死亡した（HR 1-09 [95％CI 0-75-1-59]; p=0-65）。 【INTERPRETATION】アトラセンタンは、有効性と安全性を最適化するために選択された糖尿病および慢性腎臓病患者において、腎イベントのリスクを低下させた。これらのデータは、末期腎疾患を発症するリスクの高い2型糖尿病患者の腎機能を保護するための選択的エンドセリン受容体拮抗薬の潜在的な役割を支持している 【FUNDING】AbbVie. 第一人者の医師による解説 有害事象を最小限にし　有効性維持する治療法開発を期待 南学 正臣　東京大学医学部附属病院腎臓・内分泌内科教授 MMJ.August 2019;15(4) 2019年4月に、筆者がプログラム委員長を務めた 国際腎臓学会総会（WCN 2019）が、オーストラリアのメルボルンで開催された。学会の目玉は、late-breaking clinical trial sessionで発表されたSONAR研究とCREDENCE研究で、このセッションは全世界にライブストリーミングで中継し、SONAR研究はLancetに、CREDENCE研究は New England Journal of Medicineに発表とともに掲載され、大きな反響を呼んだ(1)。 SONAR研究は、AbbVie社がスポンサーとなって行った選択的エンドセリン A受容体拮抗薬アトラセンタンの二重盲検多施設ランダム化比較試験である。本試験では、アトラセンタンに短期的に反応した患者（体液貯留なくアルブミン尿が30％以上減少）における長期的な有効性と安全性をみる enrichment designが採用され、eGFR 25～75 mL/分 /1.73m2 , 尿 ア ル ブ ミ ン /Cr比 300～ 5,000mg/g Crの2型糖尿病患者が組み入れられた。主要エンドポイントは血清クレアチニン倍化と末期腎不全の複合エンドポイントとした。 Enrichment phaseを完遂した患者4,711人のうち2,648人がresponderであった。本研究は主要アウトカムイベント数が当初の予想より少ないということでスポンサー企業が研究期間の途中で中止を決定した。アトラセンタン群（n＝1,325） では6.0％（79人）、プラセボ群（n＝1,323）で は7.9％（105人）が主要エンドポイントに到達した（相対リスク , 0.65；95％信頼区間［CI］, 0.49 ～0.88；P＝0.0047）。しかし、体液貯留 および貧血はアトラセンタン群に多く認められた（体液貯留：36.6％ 対 32.3％［P＝0.022］、貧血： 18.5％対10.3％［P＜0.0001］）。 有害事象を理由にスポンサー企業は本薬物の糖尿病性腎臓病（DKD）をターゲットとした開発を中止したが、イベント数が予想より少なかったにもかかわらず統計学的に有意な効果が認められており、有害事象を最小限にして有効性を維持できるような治療法の開発が期待される。 1. Nangaku M. Kidney Int. 2019；96（1）：2-4.

Association of Initial Disease-Modifying Therapy With Later Conversion to Secondary Progressive Multiple Sclerosis JAMA 2019 Jan 15 ;321 (2):175 -187. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【重要】発症から20年以内に、未治療の再発性多発性硬化症（MS）患者の80％が二次進行性MSと呼ばれる不可逆的な障害発生の段階へと移行する。疾患修飾治療（DMT）とこの転換との関連はほとんど研究されておらず、有効な定義を用いたこともない。 【目的】有効な定義で診断された二次進行性MSへの転換リスクとDMTの使用、種類、時期との関連を明らかにすること。 【デザイン、設定および参加者】1988-2012年にDMT（または臨床モニタリング）を開始し、最低4年間のフォローアップを行った再発寛解型MS患者を対象に、21か国68の神経センターからの前向きデータによるコホート研究。 【曝露】インターフェロンβ、グラチラマー酢酸、フィンゴリモド、ナタリズマブ、アレムツズマブのDMT使用、タイプ、タイミングを評価した。傾向スコアマッチング後、1555例が組み入れられた（最終フォローアップ、2017年2月14日）。 【主要アウトカムおよび測定】客観的に定義された二次進行性MSへの転換。 【結果】1555例中、1123例が女性だった（平均基準年齢、35歳［SD、10］）。グラチラマー酢酸塩またはインターフェロンβによる初期治療を受けた患者は、マッチさせた未治療の患者よりも二次進行性MSへの転換のハザードが低かった（HR、0.71；95％CI、0.61-0.81；P < .001；5年間の絶対リスク、12％［407例中49例］ vs 27％［213例中58例］；フォローアップ中央値、7.6年［IQR, 5.8-9.6］） フィンチモリモドは（HR、0.37；95％CI、0.22-0.62；P < .001； 5年間の絶対リスク）、同様に無治療の患者は、グラチラマー酢酸塩による初期治療を受けた患者と同じように、一次進行を示すMSへの転換のハザードが低いことが示された。001；5年絶対リスク7％［85例中6例］対32％［174例中56例］；追跡期間中央値4.5年［IQR、4.3-5.1］）；ナタリズマブ（HR、0.61；95％CI、0.43-0.86；P = .005；5年絶対リスク19％［82例中16例］対 38％［164 例］；追跡期間中央値4.5年；IQR、4.3-5.1］）。9年［IQR, 4.4-5.8］）；およびアレムツズマブ（HR, 0.52; 95% CI, 0.32-0.85; P = .009; 5年絶対リスク, 10%［4 of 44］ vs 25%［23 of 92］；フォローアップ中央値 7.4 年 ［IQR, 6.0-8.6］）。フィンゴリモド，アレムツズマブ，またはナタリズマブによる初期治療は，グラチラマー酢酸塩またはインターフェロンβによる初期治療よりも転化のリスクが低かった（HR，0.66；95% CI，0.44-0.99；P = .046）；5 年絶対リスク，7%［235 例中 16 例］対 12%［380 例中 46 例］；フォローアップ中央値 5.8 年［IQR，4.7-8.0］）。グラチラマー酢酸塩またはインターフェロンβを発症から5年以内に開始した場合とそれ以降に開始した場合では、転換の確率が低かった（HR、0.77；95％CI、0.61-0.98；P = .03；5年絶対リスク、3％［120例中4例］対6％［38例中2例］；追跡期間中央値、11.4年［IQR、18.1年］）。グラチラマー酢酸塩またはインターフェロンβを5年以内にフィンゴリモド、アレムツズマブ、またはナタリズマブにエスカレーションした場合とそれ以降の場合では、HRは0.76（95％CI、0.66-0.88；P < 0.001；5年絶対リスク、8％［307例中25例］ vs 14％［331例中46例］、フォローアップ中央値、5.3年［IQR］、4.6-6. 【結論と関連性】再発寛解型MS患者において、フィンゴリモド、アレムツズマブ、ナタリズマブの初期治療は、グラチラマー酢酸塩またはインターフェロンβの初期治療と比較して二次進行型MSへの転換リスクが低いことと関連していた。これらの知見は、これらの治療法のリスクと合わせて考慮することで、DMTの選択に関する意思決定に役立つと思われます。 第一人者の医師による解説 病態修飾薬間での2次性進行型多発性硬化症への進展リスクの比較 久冨木原 健二／中原　仁（教授）　慶應義塾大学医学部神経内科 MMJ.August 2019;15(4) 多発性硬化症（multiple sclerosis；MS）は 若年女性に多い疾患であり、多くが再発寛解型 MS （relapsing-remitting MS；RRMS）で 発症する。 自然経過では発症から20年の間に8割の症例が、不可逆的に障害が進行する2次性進行型 MS （secondary progressive MS；SPMS）に 進展する。現在 SPMSに対してエビデンスのある治療はなく、いかにその進展を阻止するかが治療の課題となっていた。本研究では、このRRMSからSPMSへ の進展リスクと病態修飾薬（disease modifying drug；DMD）の選択との関連について、 インターフェロンβ-1a/1b（IFNβ）、グラチラマー 酢酸塩（GA）、フィンゴリモド（FTY）、ナタリズマブ（NTZ）、アレムツズマブ（日本未承認）の計6種 類のDMDで検討した。 本研究は主にMSBase(1)のデータを利用した前向きコホートのリアルワールドスタディーである。 1988～2012年の期間で21カ国68施設を受診したRRMS患者に対して傾向スコアマッチングを行い、適合した1,555人を対象とした。 その結果、① DMD投与群と無治療群で5年間で のSPMS進展リスクを比較し、IFNβ群もしくは GA群（IFN/GA群）におけるハザード比（HR）は 0.71、FTY群では 0.37、NTZ群では0.61、アレ ムツズマブ群では0.52であり、すべてのDMDにおいて無治療群よりもSPMS進展リスクは有意に低かった。②第1選択薬がFTY、NTZまたはアレムツズマブの群とIFN/GA群を比較したHRは0.66 で、前者の方がSPMS進展リスクは有意に低かった。 ③ IFN/GA群の中で、DMD投与開始がRRMS発症 5年以内の群と5年以降の群を比較したHRは0.77 で、早期開始群の方がSPMS進展リスクは有意に低かった。④ IFNβもしくはGAからFTY、NTZ、ア レムツズマブへ切り替える時期による解析では、 発症から5年以内の群の方が5年以降の群よりも SPMS進展リスクは有意に低かった（HR, 0.76）。 本論文中にも記載があるように、FTY、NTZ、アレムツズマブはIFNβおよびGAより再発を抑えることは知られていた。しかしながら、RRMSの再 発を抑制しても長期予後に影響しないという報告以来(2)、DMDの選択基準は安全性が主となり、効果は劣るが安全性の高いIFNβやGAが第1選択として用いられ、効果は勝るが安全性の確立していないFTY、NTZ、アレムツズマブなどが第2選択以降で用いられるescalation therapyが主流であった。そのような背景の中で今回のリアルワールドスタディーでそれぞれのDMDでの長期予後が差別化され、治療導入時から効果の強いDMDを用いる induction therapyの有益性を立証する形となった。 1. IIngram G, et al. Mult Scler. 2010；16（4）：472-479. 2. Haider L, et al. Brain. 2011；134（Pt 7）：1914-1924.

Comparative effectiveness of rituximab, abatacept, and tocilizumab in adults with rheumatoid arthritis and inadequate response to TNF inhibitors: prospective cohort study BMJ 2019 Jan 24 ;364:l67 . 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【目的】関節リウマチ治療における3種類の非腫瘍壊死因子（TNF）α阻害剤（リツキシマブ、アバタセプト、トシリズマブ）の有効性と安全性を比較する。 【デザイン】集団ベースの前向き研究 【設定】フランスの大学53施設と大学以外の54施設の臨床センター 【参加者】1987年のAmerican College of Rheumatology基準による関節リウマチ患者（18歳以上）3162人。 【参加者】1987年のAmerican College of Rheumatologyの基準による関節リウマチの成人（18歳以上）3162人で、3つのフランスリウマチ学会登録のいずれかに登録され、重度の心血管疾患、活動性および重度の感染症、重度の免疫不全がなく、少なくとも24ヶ月のフォローアップが行われた人たち。 【介入】関節リウマチに対するリツキシマブ、アバタセプト、またはトシリズマブの静脈内投与を開始した。 【主要評価項目】主要アウトカムは、24ヵ月時点で障害がなく薬剤が維持されていることであった。失敗とは、全死亡、リツキシマブ、アバタセプト、またはトシリズマブの投与中止、新しい生物学的製剤または従来の疾患修飾性抗リウマチ薬の併用投与の開始、または連続した2回の診察時にベースラインと比較してコルチコステロイド量が10mg/日以上増加したことと定義された。非比例ハザードのため、治療効果は、失敗のない平均生存期間の差を示す、失敗のない平均余命差（LEDwf）で示された。 【結果】失敗のない平均生存期間は、リツキシマブで19.8カ月、アバタセプトで15.6カ月、トシリズマブで19.1カ月であった。平均生存期間は、リツキシマブ（LEDwf 4.1、95%信頼区間3.1～5.2）およびトシリズマブ（3.5、2.1～5.0）がアバタセプトよりも長く、トシリズマブはリツキシマブと比較して不確かである（-0.7、-1.9～0.5）ことが示されました。死亡のない平均生存期間、癌や重篤な感染症の有無、主要な有害心血管イベントについては、治療間の差を示す証拠は見つからなかった。 【結論】日常診療でフォローアップされている難治性関節リウマチの成人において、リツキシマブとトシリズマブは、アバタセプトと比較して2年後の転帰がより改善することと関連していた。 第一人者の医師による解説 JAK阻害薬含む治療薬の組み合わせ　実臨床のコホート研究で解析を 林　映／沢田 哲治（教授）　東京医科大学病院リウマチ膠原病内科 MMJ.August 2019;15(4) 関節リウマチ（RA）治療の原則 は、“treat-totarget（目標達成に向けた治療；T2T）”の治療アルゴリズムに従い、定期的に疾患活動性を評価し治療の適正化を図ることである。RAの標準治療薬であるメトトレキサート（MTX）で効果不十分な場合には生物学的製剤やJAK阻害薬が併用される。 承認時期の違いから従来 MTX不応例にはTNF阻害薬が最初に選択されてきたが、TNF阻害薬不応例も少なくない。この際、2剤目の生物学的製剤としてTNF阻害薬ではなくnon-TNF阻害薬を選択する方が高い治療効果が得られることが示されている(1)。 しかし、各 non-TNF阻害薬の優劣に関する情報は限られていた。 本論文でGottenbergらは、フランスのnon-TNF阻害薬を用いたRA患者のコホート （Autoimmunity and Rituximab［AIR］、Orencia and Rheumatoid Arthritis［ORA］、REGistryRoAcTEmra［REGATE］：それぞれ抗 CD20抗体 ［リツキシマブ；RTX］、T細胞選択的共刺激調節薬 ［アバタセプト；ABT］、抗 IL-6受容体抗体［トシリ ズマブ；TCZ］）を用いて、各薬剤の有用性の比較を試みた。治療選択バイアス回避には傾向スコアを用いた逆確率重み付け法が用いられた。重み付け後の各コホートでは中央値で2剤のTNF阻害薬 の使用歴を有していたので、各薬剤のTNF阻害薬 不応例に対する治療効果の優劣に関する解析となった。その結果、RTXとTCZはABTよりも治療継続率や疾患活動性改善率において優れていることが示された。ABTは重篤な感染症が他剤と比較して 少ないと報告されているが(2)、本報告では3群間で 重篤有害事象に差はなく、RTXとTCZの高い治療継続率は安全性よりも有効性に起因したと著者らは考察している。本研究ではABTの有用性が低かったが、1剤目のTNF阻害薬の次に2番目の生物学的製剤としてABTが選択されていれば、より高い治 療効果が得られていた可能性はある。 RTXは日本では適応はなくRAに用いられなが、TCZとABTは近年 MTX不応例の第1選択薬として使用されることも多い。また、JAK阻害薬も3 剤上市され使用頻度が上昇している。今後はMTX 不応例 にTNF阻害薬、non-TNF阻害薬、JAK阻害薬をどの順に組み合わせて使用していくのが優れているかについてエビデンスを構築する必要がある。この際ランダム化比較対照試験を組むのは困難であり、本研究のようにリアルワールドのコホートデータを活用することは有用な研究手法であり、今後の解析が待たれる。 1. Gottenberg JE, et al. JAMA. 2016；316（11）：1172-1180. 2. Strand V, et al. Arthritis Res ¬Ther. 2015；17：362.

Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 Lancet 2018 Nov 10 ;392 (10159):1789 -1858. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study 2017（GBD 2017）は、1990年から2017年までの195の国と地域における354の原因について、発生率、有病率、障害とともに生きた年（YLDs）を包括的に評価するものである。これまでのGBD研究は、1990年から2016年にかけての死亡率の低下が、平均寿命の伸び、世界人口の高齢化、病気やけがの非致死的負担の拡大につながったことを示してきました。これらの研究はまた、世界人口のかなりの部分が、異なる原因、場所、年齢、性別の間でかなりの不均質性をもって、非致死的な健康損失を経験していることを示した。GBD研究の継続的な目標は、推計の詳細レベルを上げ、分析戦略を改善し、高品質なデータ量を増やすことである。 【方法】354の疾病と傷害、3484の後遺症について、発生率と有病率を推計した。最新の広範な文献研究，調査データ，サーベイランスデータ，入院記録，外来受診記録，健康保険請求書を用い，さらに死因モデルの結果を用いて，合計68 781のデータソースから推定を行った。インド、イラン、日本、ヨルダン、ネパール、中国、ブラジル、ノルウェー、イタリアから新たに入手した臨床データ、米国からの最新の請求データ、台湾（中国省）およびシンガポールからの新しい請求データを取り入れた。推定には主にベイズ型メタ回帰ツール DisMod-MR 2.1 を用い、各病態の発生率、有病率、寛解率、死因の間に一貫性を持たせた。YLDは、各相互排他的後遺症の健康状態に対する有病率推定値と障害ウエイトの積として推定し、併存症で調整した。一人当たりの所得，学校教育年数，合計特殊出生率からなる要約開発指標である社会人口統計指数（SDI）を更新した．さらに、男女のYLDの差を算出し、男女間の乖離した傾向を確認しました。GBD 2017は，「正確で透明性のある健康推定報告のためのガイドライン」に準拠している。 【調査結果】世界的に，女性では，1990年と2017年の両方で，年齢標準化有病率が最も高かった原因は，口腔障害，頭痛障害，ヘモグロビン異常症および溶血性貧血症であった。男性では、1990年、2017年ともに、年齢標準化有病率が最も高かった原因は、口腔障害、頭痛障害、潜在性結核感染を含む結核であった。YLD数では、1990年では腰痛、頭痛障害、食事性鉄欠乏がレベル3原因のトップであったが、2017年では男女合わせて腰痛、頭痛障害、うつ病性障害がトップであった。全原因年齢標準化YLD率は1990年から2017年にかけて3～9％（95％不確実性区間［UI］3-1～4-6）減少したが，全年齢YLD率は7～2％（6-0～8-4）増加し，世界のYLDの総和は562万（421～723）人から8億5300万（642～ 1100）人へと上昇した。男女の増加率はほぼ同じであり、全年齢のYLD率は男性で7-9％（6-6-9-2）、女性で6-5％（5-4-7-7）の増加であった。複数の原因による年齢標準化有病率推定値では、男女間に有意差が認められた。2017年に男女間の相対的な差が最も大きかった原因には、物質使用障害（男性10万人当たり3018件［95％ UI 2782-3252］対女性10万人当たりs1400［1279-1524］）、交通外傷（3322［3082-3583］対 2336［2154-2535］ ）、自傷および対人暴力（3265［2943-3630］対5643［5057-6302］）などがあった。 【解釈】世界の全原因年齢標準化YLD率は、ほぼ30年にわたる期間にわずかながら改善されただけである。しかし、非致死的疾患の負担の大きさは世界的に拡大しており、幅広い疾患を持つ人々が増加している。1990年以降、一部の疾患は世界的に広まり続けていますが、他の疾患はよりダイナミックな傾向を示しており、世界中の異なる年齢、性別、地域がさまざまな負担と健康喪失の傾向を経験しています。本研究では、特定の疾患における早死率の世界的な改善が、複雑で費用のかかる疾患を持つ高齢者集団につながったことを強調するとともに、疾患や傷害の特定の領域における世界的な成果も明らかにしている。 第一人者の医師による解説 腰痛・頭痛、運動機能低下、視聴覚障害　必ずしも死に至らない健康問題が課題 野村 周平　東京大学大学院医学系研究科国際保健政策学教室助教 MMJ.August 2019;15(4) 本論文は最新の世界の疾病負荷研究（Global Burden of Disease：GBD）プロジェクト（GBD 2017）の研究成果からの1編であり(1)、世界195 の国・地域における障害（disability）を詳細に分析したものである。本研究では、障害生存年数（Years lived with disability：YLD）で存命中の疾病負荷を評価している。YLDは障害を抱えて過ごす年数であり、障害の程度によって重み付けされる。 GBDでは過去に、仮想人物2人の健康状態の比較などの質問調査を行い、0～1点の障害度の重み付け評価を実施している(2)。GBD2017では、欧州諸国で再現された同様の調査結果を加えて、各疾病の障害度の重み付けを再評価している(3),(4)。 これまでのGBD結果で、完全に健康な状態で生活している人はほとんどおらず、人々は年齢を重 ねるにつれて健康問題を蓄積することがわかっている。本研究結果では、1990～2017年の間に、年齢調整 YLD率（人口増加や高齢化を考慮した場合）は3.9％の低下を見せた。しかしながら、世界の総 YLDは同期間で51.8％の増加が認められた。 医療の進歩や開発の進展によって、世界の人口の大半が早死にしなくなったものの、人口増加や高齢 化に伴い病気を抱えながら長生きするようになった人が増えていることを示している。 世界ではこれまで感染症などによる致死的な疾患との闘いが繰り広げられてきた。一方現在では、 腰痛など筋骨格系の痛みや運動機能の低下、頭痛、見聞き・思考する力の低下など、必ずしも死に至らない障害が大きな課題である。 本研究の重要な発見の1つは、354種類の疾病・ 傷害に伴う障害を調べたところ、世界の総 YLDの半数以上がそのうちわずか12種類の少数の疾病が原因となっていたことだ。腰痛、頭痛、うつ病はこの20年、YLDのトップ 3の原因だ。鉄欠乏性貧血は2000年以降、YLDの原因の4位から7位へ 脱落した（人口当たりのYLD率で24.7％減）。一方で同期間中、糖尿病はYLD率で38.8％増と顕著な伸びを示し、6位から4位へと順位を上げた。また老年性難聴や失明・視力障害も、それぞれ18.3％、 14.3％と増加していることがわかった。 昨今の高齢社会では、健康上の問題（障害）がない期間の延伸が医療政策の大きな柱となっている。世界経済が低迷している現代において、GBD 2017は、優先順位決定のための1つのベンチマークとして、疾患別の障害に関する比較可能なエビデンスを提供している。GBDは公益を目的としてデータのビジュアル化も行っている（https://vizhub.healthdata.org/gbd-compare/）。 1. The Lancet. Lancet. 2018；392（10159）：1683. 2. Salomon JA, et al. Lancet. 2012；380（9859）：2129-2143. 3. Haagsma JA, et al. Popul Health Metr. 2015；13：10. 4. Salomon JA, et al. Lancet Glob Health. 2015；3（11）：e712-723.

Temporal trends in use of tests in UK primary care, 2000-15: retrospective analysis of 250 million tests BMJ 2018 Nov 28 ;363 :k4666 . 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【目的】英国のプライマリケアにおける検査使用の時間的変化を評価し、使用量が最も増加した検査を特定する。 【デザイン】英国のプライマリケア。 【参加者】Clinical Practice Research Datalinkの英国の一般診療所に登録された全患者、2000/1から2015/16。[主なアウトカム指標】検査使用の時間的傾向、総検査使用率および44の特定検査の粗・年齢・性別標準化率。 【結果】71 436 331人年にわたる262 974 099件の検査が解析された。年齢と性別で調整した使用量は毎年8.5％増加し（95％信頼区間7.6％～9.4％）、2000/1の1万人年当たり14869検査から2015/16年には49267検査と3.3倍に増加した。2015/16年の患者は年間平均5回の検査を受けたが、2000/1では1.5回であった。また，検査使用量は，男女ともに，すべての年齢層で，すべての検査タイプ（検査室，画像，雑多）で，特に調査した44検査のうち40検査で，統計的に有意に増加した。 【結論】総検査使用量は，男女ともに，すべての年齢層で，検査タイプ（検査室，画像，雑多），特に調査した44検査のうち40検査で，時とともに顕著な増加をしている。毎年少なくとも1回の検査を受けた患者のうち、2回以上の検査を受けた患者の割合は、時間の経過とともに有意に増加した。 第一人者の医師による解説 医師の負担と医療費の増加を示唆　日本でも大きな課題 村田　満　慶應義塾大学医学部臨床検査医学教授 MMJ.June 2019;15(3) 英国国民保健サービス（NHS）は今、予想を超える支出増加に直面している。これまで英国の一般開業医（GP）による検査のコストに関する統計報告はない。本研究は、GPによる検査利用数の動向を調査し、最も増加している検査を特定することを目的とし、英国人口の約7%をカバーする電子カルテデータであるClinical Practice Research Datalink （CPRD）に2000～16年に登録された情報を後 方視的に解析した。素検査数、年齢・性で補正した検 査数を検査全体と特定の44検査について集計した。 検査数 は2000年 の10,000人・ 年 あたり 14,869回から15年には49,267回と約3.3倍 （年率8.5％）増加した。この増加は年齢、性、検査 の種類（検体検査、画像検査、その他検査［消化管内 視鏡、心電図、呼吸機能、子宮頸部スメア等］）にかかわらず、また44検査中解析された40検査で統 計学的に有意であった。特に85歳以上では4.6倍 増で、高齢者で増加率が顕著であった。検査種別の 年間増加率は検体検査8.7％、画像検査5.5％、その他検査6.3％であった。 検査数増加の背景は多様であるがGPからのコンサルテーション増加も一因と思われ、患者を安心させるため、コンサルテーションを終了するためなど非医学的理由も考えられる。また医療システムの変遷、例えば慢性疾患モニタリングに対するインセンティブなどの影響、さらに患者からの検査要望の増加も要因と思われる。 検査数増加の要因を問わず、今回の解析結果はプライマリケア医の労務負担の増加を示唆する。既報をもとに試算すれば、患者7,000人に対しGP 3人を想定した場合、医師は1日あたり1.5～2時間を検査結果解釈に費やすことになる。2015年を例にあげればNHS支出として直接経費のみで 28億ポンド（検体検査18億ポンド、画像診断4億 ポンド、その他6億ポンド）が費やされたことになる。 今回の結果はNHSの財政が逼迫する中、今後の医 療資源に関する1つの方向性を示していると思われる。 これらの結果を、医療制度がまったく異なる日本に当てはめることは困難であるが、少子高齢化の進行、生活習慣病の増加、複数医療機関の受診、医療技術の進歩に伴う医療費の高騰は日本でも最大の課題である。同様の問題に直面する米国でも頻回の受診、画像検査・処置の過剰利用など、約30％ が「無駄」な医療費とする報告もある(1)。一方で、診断や治療追跡に加え、より「精密な」医療を求める社会的要請に対する検査の役割が増加していることも事実であり、効率的かつ安全・安心な医療提供のための検査のあり方について今後議論が活性化される必要があろう。 1. Yong PL, et al. Eds. The Healthcare Imperative：Lowering Costs and Improving Outcomes：Workshop Series Summary. National Academies Press （US）；2010.

Eicosapentaenoic acid and aspirin, alone and in combination, for the prevention of colorectal adenomas (seAFOod Polyp Prevention trial): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, 2 × 2 factorial trial Lancet 2018 Dec 15 ;392 (10164 ):2583 -2594 . 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】 オメガ3系多価不飽和脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（EPA）とアスピリンは、ともに優れた安全性プロファイルとともに、大腸がん化学予防の概念実証がなされている。そこで、大腸内視鏡検査で散発性の大腸新生物が検出された人を対象に、EPAとアスピリンの単独および併用、プラセボとの比較で有効性を検証することを目的とした。 【方法】多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照2×2要因試験において、英国Bowel Cancer Screening Programme（BCSP、少なくとも1つが直径10mm以上の腺腫3個以上、または直径10mm未満の腺腫5個以上）で高リスクと結腸鏡検査で確認された55～73歳の患者が、英国イングランドのBCSP内視鏡ユニット53施設から募集された。患者は、安全なウェブベースのサーバーを使用して、1日2gのEPA遊離脂肪酸（FFA）（FFAまたはトリグリセリドとして）、1日300mgのアスピリン、両方の治療の併用、またはプラセボを12ヵ月間受けるように、無作為に大きさを変えた順列付きブロックを使ってBCSP施設によって層別化され、1：1：1：1：1で無作為に割り当てられた。研究スタッフと参加者はグループ分けについてマスクされていた。主要評価項目は、1年後の監視下結腸鏡検査における腺腫検出率（ADR：腺腫を有する参加者の割合）で、観察可能なフォローアップデータを有する参加者全員について、いわゆるアット・ザ・マージン法を用いて分析し、BCSPサイトおよびベースラインの反復内視鏡検査で調整されたものでした。安全性集団には、少なくとも1回の試験薬投与を受けたすべての参加者が含まれます。本試験は、国際標準ランダム化比較試験番号登録、番号ISRCTN05926847に登録されている。 【所見】2011年11月11日から2016年6月10日の間に、709人の参加者が4つの治療群（プラセボ176人、EPA179人、アスピリン177人、EPA+アスピリン177人）に無作為に割り付けられた。腺腫のアウトカムデータは、プラセボ群163例（93％）、EPA群153例（85％）、アスピリン群163例（92％）、EPA＋アスピリン群161例（91％）で入手可能であった。ADRはプラセボ群61％（163例中100例）、EPA群63％（153例中97例）、アスピリン群61％（163例中100例）、EPA＋アスピリン群61％（161例中98例）で、EPAの効果は認められなかった（リスク比［RR］0-98、95％CI 0-87～1-12;リスク差 -0-9%，-8-8-6-9；p=0-81） またはアスピリン（RR 0-99（0-87～1-12； リスク差 -0-6%，-8-5～7-2；p=0-88）） の効果は認められなかった．EPAおよびアスピリンの忍容性は良好であった（176例中78例［44％］に1件以上の有害事象が発生したのに対し、プラセボ群ではEPA群82例［46％］、アスピリン群68例［39％］、EPA＋アスピリン群76例［45％］）、消化器の有害事象数はEPA単独群では146件で増加した（一方プラセボ群では85件、アスピリン群86件、アスピリン＋プラセボ群68件）が、この有害事象数はEPA群では1件のみであった。上部消化管出血の事象は、治療群全体で6件報告された（EPA群2件、アスピリン群3件、プラセボ群1件）。 【解釈】EPAおよびアスピリン治療のいずれも、大腸腺腫を少なくとも1つ有する患者の割合の低下と関連しなかった。腺腫の種類や部位による大腸腺腫数への影響については、さらなる研究が必要である。EPAとアスピリンの最適な使用には、腺腫の再発に対する精密医療的なアプローチが必要かもしれない。 第一人者の医師による解説 サブ解析では抑制傾向示唆　腺腫の性質に基づく予防薬選択の検討を 上野 雅資　がん研有明病院大腸外科部長 MMJ.June 2019;15(3) エイコサペンタエン酸（EPA）は、血小板凝集抑 制などの薬効があり、閉塞性動脈硬化症や高脂血症の治療薬としてすでに承認されている。また、ニシンやサケ、サバなどの魚類に多く含まれており、サプリメントとしても広く販売されている。EPAの大腸がんに対する予防効果については、家族性大 腸腺腫症患者55人を対象とした小規模な無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、投与後6カ月の内視 鏡検査で、プラセボ群に比べて直腸ポリープの数および大きさを有意に減少させることが報告されている(1)。 本論文は、複数の比較試験で、ポリープの発生を抑制することが認められているアスピリン(2)と EPAを併用することにより、大腸ポリープ（腺腫）の発生を抑制することを証明し、腺腫由来の発がんを長期にコントロールできる可能性を示すことを意図した多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照（seAFOod Polyp Prevention）試験の結果報告である。同試験では高リスクの大腸腺腫（ポリープ）を有する患者709人をEPA＋アスピリン併用 群、EPA単独群、アスピリン単独群、プラセボ群に割り付け、主要評価項目である1年目の大腸腺腫発生率が比較された。 その結果、残念ながら、意図した成果は得られなかった。すなわち、EPAが大腸腺腫の発生を抑制する効果を認めなかった。疫学研究のメタアナリシスでも、EPA摂取は、大腸がんの発生を抑制していないとの報告があり(3)、本論文の結果からも、大腸がんの発がんに関しては、EPAの関与は少ないと考えるべきかもしれない。 ただし、サブ解析では、EPAは、通常型の腺腫と左側大腸腺腫を抑制する傾向があり、アスピリンはこれに加えて鋸歯状腺腫と右側大腸腺腫を抑制する傾向があることが示唆されたとし、今後の研究では、発生した腺腫の性質や、背景粘膜のバイオマーカーなどに基づいて、化学予防薬を選択するとも検討すべきかもしれないと述べている。 1. West NJ, et al. Gut. 2010；59（7）：918-925. 2. Cole BF, et al. J Natl Cancer Inst. 2009；101（4）：256-266. 3. Geelen A, et al. Am J Epidemiol. 2007；166（10）：1116-1125.

Livebirth after uterus transplantation from a deceased donor in a recipient with uterine infertility Lancet 2018 Dec 22 ;392 (10165 ):2697 -2704 . 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】生ドナーからの子宮移植は、2014年のスウェーデンでの成功により不妊治療の現実となり、世界中の子宮移植センターとプログラムに刺激を与えている。しかし、我々の知る限り、死亡ドナー子宮を介した生着例はなく、長期の虚血後も子宮が生存しているかなど、その実現可能性と生存率に疑問が投げかけられている。 【方法】2016年9月、ブラジル・サンパウロ大学ダス・クリニカス病院にて、先天性子宮欠如（Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser［MRKH］症候群）の32歳女性が、くも膜下出血で死亡したドナーからの子宮移植を受けた。ドナーは45歳で、過去に3回の経膣分娩の経験があった。レシピエントは移植4ヶ月前に体外受精を1回行い、8個の凍結保存胚盤胞が得られた。 【所見】レシピエントは術後順調に回復し、8日間の入院観察後に退院した。免疫抑制はプレドニゾロンとチモグロブリンで行い、タクロリムスとミコフェナール酸モフェチル（MMF）で移植後5カ月まで継続し、MMFに代わってアザチオプリンが投与された。初潮は移植後37日目に起こり、その後は定期的（26-32日ごと）に起こった。移植後7ヶ月目に最初の単一胚移植を行い、妊娠した。ドップラー超音波による子宮動脈、胎児臍帯動脈、中大脳動脈の血流速度波形異常はなく、妊娠中の胎児発育障害もなかった。移植後および妊娠期間中に拒絶反応は認められなかった．2017年12月15日、妊娠36週付近で帝王切開分娩が行われた。出生時の女児は2550gで、妊娠年齢に相応しく、アプガースコアは1分9、5分10、10分10で、母体とともに産後7カ月経過後も健康で正常に発育している。子宮は出産と同じ手術で摘出され、免疫抑制療法は中止された。 【解釈】我々の知る限り、MRKH症候群の患者において、死亡ドナーからの子宮移植後に出産した世界初の症例を報告するものである。この結果は、死体ドナーからの移植による子宮不妊治療の概念実証であり、生体ドナーや生体ドナー手術を必要とせず、すべての子宮因子不妊の女性に健康な妊娠への道を開くものです。 【FUNDING】Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo and Hospital das Clínicas, University of São Paulo, Brazil. 第一人者の医師による解説 挙児希望の新たな選択肢　社会、倫理、経済的課題の解決必要 末岡　浩　慶應義塾大学医学部産婦人科准教授 MMJ.June 2019;15(3) 生殖補助技術を代表とする生殖医療の発展は、めざましいものがあり、多くの不妊患者に対する治療法が開発され、多様な原因への対策がとれるようになった。しかし、子宮を持たない女性に対する子どもを産むための解決法はなく、代理母による出産が唯一の手段であった。これに対し、提供者からの子宮を移植し、自身で妊娠・出産をする子宮移植の技術が新たな選択肢として検討されてきた。 本論文はブラジルで死亡女性から摘出した子宮を子宮無形成の女性に移植し、その後、体外受精によって作製し、凍結、保存していた胚を子宮に移植して妊娠・出産した経験を報告したものである。本法については医学的な課題のみならず、社会、倫理的な課題も多く存在し、さらに経済的課題も議論されている。 医学的な課題を1つひとつ経験しながら解決するために、摘出子宮の条件、保管方法と時間、手術の方法とその後の免疫抑制、感染防止、血栓の防止、児への影響など新たな疑問について多く議論され、 報告されている。これまでサウジアラビア、トルコ、 スウェーデンで実施された子宮移植の報告がなされている。子宮移植はとりもなおさず妊娠のため の手術であるため、その後の妊娠・出産の報告も行われてきた。しかし、なお多くの条件を解析する必要があり、今後のデータ集積が待たれるところで ある。本事例が過去の報告と異なる点は、移植した 子宮が死亡した女性から摘出したものであったことである。 脳出血で死亡した45歳の女性から摘出した子宮を、32歳の先天的に子宮が形成されていないMayer-Rokitansky-Küster-Hauser症候群の女性に移植し、7カ月後に凍結胚をその子宮に戻して妊娠し、妊娠35週の時点で予定された帝王切開で分娩したものである。この条件として提供者の子宮に病変はなく、3回の分娩を経験している良好な子宮であり、移植者についても卵巣からの排卵に問題はなく、全身状態に課題はないことが確認されている。子宮摘出から移植完了までに要した時間は7時間50分であり、子宮組織への障害の面では妊娠成立の成功から8時間程度までは可能であることを示している。また、妊娠経過は良好で、児の発育に問題はなく、出生時の児体重は2,550g であり、妊娠中の合併症の発生もなかったことが報告されている。 先天的・後天的な理由で子宮を有さない女性が 挙児を希望する際の新たな選択肢として今後のマイルストーンとなることが示された。その一方で、 技術の確立のみならず、実施するうえでの環境整備もまた、大きな解決すべき課題と考えられる。