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Comparative effectiveness of rituximab, abatacept, and tocilizumab in adults with rheumatoid arthritis and inadequate response to TNF inhibitors: prospective cohort study BMJ 2019 Jan 24 ;364:l67 . 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【目的】関節リウマチ治療における3種類の非腫瘍壊死因子（TNF）α阻害剤（リツキシマブ、アバタセプト、トシリズマブ）の有効性と安全性を比較する。 【デザイン】集団ベースの前向き研究 【設定】フランスの大学53施設と大学以外の54施設の臨床センター 【参加者】1987年のAmerican College of Rheumatology基準による関節リウマチ患者（18歳以上）3162人。 【参加者】1987年のAmerican College of Rheumatologyの基準による関節リウマチの成人（18歳以上）3162人で、3つのフランスリウマチ学会登録のいずれかに登録され、重度の心血管疾患、活動性および重度の感染症、重度の免疫不全がなく、少なくとも24ヶ月のフォローアップが行われた人たち。 【介入】関節リウマチに対するリツキシマブ、アバタセプト、またはトシリズマブの静脈内投与を開始した。 【主要評価項目】主要アウトカムは、24ヵ月時点で障害がなく薬剤が維持されていることであった。失敗とは、全死亡、リツキシマブ、アバタセプト、またはトシリズマブの投与中止、新しい生物学的製剤または従来の疾患修飾性抗リウマチ薬の併用投与の開始、または連続した2回の診察時にベースラインと比較してコルチコステロイド量が10mg/日以上増加したことと定義された。非比例ハザードのため、治療効果は、失敗のない平均生存期間の差を示す、失敗のない平均余命差（LEDwf）で示された。 【結果】失敗のない平均生存期間は、リツキシマブで19.8カ月、アバタセプトで15.6カ月、トシリズマブで19.1カ月であった。平均生存期間は、リツキシマブ（LEDwf 4.1、95%信頼区間3.1～5.2）およびトシリズマブ（3.5、2.1～5.0）がアバタセプトよりも長く、トシリズマブはリツキシマブと比較して不確かである（-0.7、-1.9～0.5）ことが示されました。死亡のない平均生存期間、癌や重篤な感染症の有無、主要な有害心血管イベントについては、治療間の差を示す証拠は見つからなかった。 【結論】日常診療でフォローアップされている難治性関節リウマチの成人において、リツキシマブとトシリズマブは、アバタセプトと比較して2年後の転帰がより改善することと関連していた。 第一人者の医師による解説 JAK阻害薬含む治療薬の組み合わせ　実臨床のコホート研究で解析を 林　映／沢田 哲治（教授）　東京医科大学病院リウマチ膠原病内科 MMJ.August 2019;15(4) 関節リウマチ（RA）治療の原則 は、“treat-totarget（目標達成に向けた治療；T2T）”の治療アルゴリズムに従い、定期的に疾患活動性を評価し治療の適正化を図ることである。RAの標準治療薬であるメトトレキサート（MTX）で効果不十分な場合には生物学的製剤やJAK阻害薬が併用される。 承認時期の違いから従来 MTX不応例にはTNF阻害薬が最初に選択されてきたが、TNF阻害薬不応例も少なくない。この際、2剤目の生物学的製剤としてTNF阻害薬ではなくnon-TNF阻害薬を選択する方が高い治療効果が得られることが示されている(1)。 しかし、各 non-TNF阻害薬の優劣に関する情報は限られていた。 本論文でGottenbergらは、フランスのnon-TNF阻害薬を用いたRA患者のコホート （Autoimmunity and Rituximab［AIR］、Orencia and Rheumatoid Arthritis［ORA］、REGistryRoAcTEmra［REGATE］：それぞれ抗 CD20抗体 ［リツキシマブ；RTX］、T細胞選択的共刺激調節薬 ［アバタセプト；ABT］、抗 IL-6受容体抗体［トシリ ズマブ；TCZ］）を用いて、各薬剤の有用性の比較を試みた。治療選択バイアス回避には傾向スコアを用いた逆確率重み付け法が用いられた。重み付け後の各コホートでは中央値で2剤のTNF阻害薬 の使用歴を有していたので、各薬剤のTNF阻害薬 不応例に対する治療効果の優劣に関する解析となった。その結果、RTXとTCZはABTよりも治療継続率や疾患活動性改善率において優れていることが示された。ABTは重篤な感染症が他剤と比較して 少ないと報告されているが(2)、本報告では3群間で 重篤有害事象に差はなく、RTXとTCZの高い治療継続率は安全性よりも有効性に起因したと著者らは考察している。本研究ではABTの有用性が低かったが、1剤目のTNF阻害薬の次に2番目の生物学的製剤としてABTが選択されていれば、より高い治 療効果が得られていた可能性はある。 RTXは日本では適応はなくRAに用いられなが、TCZとABTは近年 MTX不応例の第1選択薬として使用されることも多い。また、JAK阻害薬も3 剤上市され使用頻度が上昇している。今後はMTX 不応例 にTNF阻害薬、non-TNF阻害薬、JAK阻害薬をどの順に組み合わせて使用していくのが優れているかについてエビデンスを構築する必要がある。この際ランダム化比較対照試験を組むのは困難であり、本研究のようにリアルワールドのコホートデータを活用することは有用な研究手法であり、今後の解析が待たれる。 1. Gottenberg JE, et al. JAMA. 2016；316（11）：1172-1180. 2. Strand V, et al. Arthritis Res ¬Ther. 2015；17：362.

Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 Lancet 2018 Nov 10 ;392 (10159):1789 -1858. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study 2017（GBD 2017）は、1990年から2017年までの195の国と地域における354の原因について、発生率、有病率、障害とともに生きた年（YLDs）を包括的に評価するものである。これまでのGBD研究は、1990年から2016年にかけての死亡率の低下が、平均寿命の伸び、世界人口の高齢化、病気やけがの非致死的負担の拡大につながったことを示してきました。これらの研究はまた、世界人口のかなりの部分が、異なる原因、場所、年齢、性別の間でかなりの不均質性をもって、非致死的な健康損失を経験していることを示した。GBD研究の継続的な目標は、推計の詳細レベルを上げ、分析戦略を改善し、高品質なデータ量を増やすことである。 【方法】354の疾病と傷害、3484の後遺症について、発生率と有病率を推計した。最新の広範な文献研究，調査データ，サーベイランスデータ，入院記録，外来受診記録，健康保険請求書を用い，さらに死因モデルの結果を用いて，合計68 781のデータソースから推定を行った。インド、イラン、日本、ヨルダン、ネパール、中国、ブラジル、ノルウェー、イタリアから新たに入手した臨床データ、米国からの最新の請求データ、台湾（中国省）およびシンガポールからの新しい請求データを取り入れた。推定には主にベイズ型メタ回帰ツール DisMod-MR 2.1 を用い、各病態の発生率、有病率、寛解率、死因の間に一貫性を持たせた。YLDは、各相互排他的後遺症の健康状態に対する有病率推定値と障害ウエイトの積として推定し、併存症で調整した。一人当たりの所得，学校教育年数，合計特殊出生率からなる要約開発指標である社会人口統計指数（SDI）を更新した．さらに、男女のYLDの差を算出し、男女間の乖離した傾向を確認しました。GBD 2017は，「正確で透明性のある健康推定報告のためのガイドライン」に準拠している。 【調査結果】世界的に，女性では，1990年と2017年の両方で，年齢標準化有病率が最も高かった原因は，口腔障害，頭痛障害，ヘモグロビン異常症および溶血性貧血症であった。男性では、1990年、2017年ともに、年齢標準化有病率が最も高かった原因は、口腔障害、頭痛障害、潜在性結核感染を含む結核であった。YLD数では、1990年では腰痛、頭痛障害、食事性鉄欠乏がレベル3原因のトップであったが、2017年では男女合わせて腰痛、頭痛障害、うつ病性障害がトップであった。全原因年齢標準化YLD率は1990年から2017年にかけて3～9％（95％不確実性区間［UI］3-1～4-6）減少したが，全年齢YLD率は7～2％（6-0～8-4）増加し，世界のYLDの総和は562万（421～723）人から8億5300万（642～ 1100）人へと上昇した。男女の増加率はほぼ同じであり、全年齢のYLD率は男性で7-9％（6-6-9-2）、女性で6-5％（5-4-7-7）の増加であった。複数の原因による年齢標準化有病率推定値では、男女間に有意差が認められた。2017年に男女間の相対的な差が最も大きかった原因には、物質使用障害（男性10万人当たり3018件［95％ UI 2782-3252］対女性10万人当たりs1400［1279-1524］）、交通外傷（3322［3082-3583］対 2336［2154-2535］ ）、自傷および対人暴力（3265［2943-3630］対5643［5057-6302］）などがあった。 【解釈】世界の全原因年齢標準化YLD率は、ほぼ30年にわたる期間にわずかながら改善されただけである。しかし、非致死的疾患の負担の大きさは世界的に拡大しており、幅広い疾患を持つ人々が増加している。1990年以降、一部の疾患は世界的に広まり続けていますが、他の疾患はよりダイナミックな傾向を示しており、世界中の異なる年齢、性別、地域がさまざまな負担と健康喪失の傾向を経験しています。本研究では、特定の疾患における早死率の世界的な改善が、複雑で費用のかかる疾患を持つ高齢者集団につながったことを強調するとともに、疾患や傷害の特定の領域における世界的な成果も明らかにしている。 第一人者の医師による解説 腰痛・頭痛、運動機能低下、視聴覚障害　必ずしも死に至らない健康問題が課題 野村 周平　東京大学大学院医学系研究科国際保健政策学教室助教 MMJ.August 2019;15(4) 本論文は最新の世界の疾病負荷研究（Global Burden of Disease：GBD）プロジェクト（GBD 2017）の研究成果からの1編であり(1)、世界195 の国・地域における障害（disability）を詳細に分析したものである。本研究では、障害生存年数（Years lived with disability：YLD）で存命中の疾病負荷を評価している。YLDは障害を抱えて過ごす年数であり、障害の程度によって重み付けされる。 GBDでは過去に、仮想人物2人の健康状態の比較などの質問調査を行い、0～1点の障害度の重み付け評価を実施している(2)。GBD2017では、欧州諸国で再現された同様の調査結果を加えて、各疾病の障害度の重み付けを再評価している(3),(4)。 これまでのGBD結果で、完全に健康な状態で生活している人はほとんどおらず、人々は年齢を重 ねるにつれて健康問題を蓄積することがわかっている。本研究結果では、1990～2017年の間に、年齢調整 YLD率（人口増加や高齢化を考慮した場合）は3.9％の低下を見せた。しかしながら、世界の総 YLDは同期間で51.8％の増加が認められた。 医療の進歩や開発の進展によって、世界の人口の大半が早死にしなくなったものの、人口増加や高齢 化に伴い病気を抱えながら長生きするようになった人が増えていることを示している。 世界ではこれまで感染症などによる致死的な疾患との闘いが繰り広げられてきた。一方現在では、 腰痛など筋骨格系の痛みや運動機能の低下、頭痛、見聞き・思考する力の低下など、必ずしも死に至らない障害が大きな課題である。 本研究の重要な発見の1つは、354種類の疾病・ 傷害に伴う障害を調べたところ、世界の総 YLDの半数以上がそのうちわずか12種類の少数の疾病が原因となっていたことだ。腰痛、頭痛、うつ病はこの20年、YLDのトップ 3の原因だ。鉄欠乏性貧血は2000年以降、YLDの原因の4位から7位へ 脱落した（人口当たりのYLD率で24.7％減）。一方で同期間中、糖尿病はYLD率で38.8％増と顕著な伸びを示し、6位から4位へと順位を上げた。また老年性難聴や失明・視力障害も、それぞれ18.3％、 14.3％と増加していることがわかった。 昨今の高齢社会では、健康上の問題（障害）がない期間の延伸が医療政策の大きな柱となっている。世界経済が低迷している現代において、GBD 2017は、優先順位決定のための1つのベンチマークとして、疾患別の障害に関する比較可能なエビデンスを提供している。GBDは公益を目的としてデータのビジュアル化も行っている（https://vizhub.healthdata.org/gbd-compare/）。 1. The Lancet. Lancet. 2018；392（10159）：1683. 2. Salomon JA, et al. Lancet. 2012；380（9859）：2129-2143. 3. Haagsma JA, et al. Popul Health Metr. 2015；13：10. 4. Salomon JA, et al. Lancet Glob Health. 2015；3（11）：e712-723.

Temporal trends in use of tests in UK primary care, 2000-15: retrospective analysis of 250 million tests BMJ 2018 Nov 28 ;363 :k4666 . 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【目的】英国のプライマリケアにおける検査使用の時間的変化を評価し、使用量が最も増加した検査を特定する。 【デザイン】英国のプライマリケア。 【参加者】Clinical Practice Research Datalinkの英国の一般診療所に登録された全患者、2000/1から2015/16。[主なアウトカム指標】検査使用の時間的傾向、総検査使用率および44の特定検査の粗・年齢・性別標準化率。 【結果】71 436 331人年にわたる262 974 099件の検査が解析された。年齢と性別で調整した使用量は毎年8.5％増加し（95％信頼区間7.6％～9.4％）、2000/1の1万人年当たり14869検査から2015/16年には49267検査と3.3倍に増加した。2015/16年の患者は年間平均5回の検査を受けたが、2000/1では1.5回であった。また，検査使用量は，男女ともに，すべての年齢層で，すべての検査タイプ（検査室，画像，雑多）で，特に調査した44検査のうち40検査で，統計的に有意に増加した。 【結論】総検査使用量は，男女ともに，すべての年齢層で，検査タイプ（検査室，画像，雑多），特に調査した44検査のうち40検査で，時とともに顕著な増加をしている。毎年少なくとも1回の検査を受けた患者のうち、2回以上の検査を受けた患者の割合は、時間の経過とともに有意に増加した。 第一人者の医師による解説 医師の負担と医療費の増加を示唆　日本でも大きな課題 村田　満　慶應義塾大学医学部臨床検査医学教授 MMJ.June 2019;15(3) 英国国民保健サービス（NHS）は今、予想を超える支出増加に直面している。これまで英国の一般開業医（GP）による検査のコストに関する統計報告はない。本研究は、GPによる検査利用数の動向を調査し、最も増加している検査を特定することを目的とし、英国人口の約7%をカバーする電子カルテデータであるClinical Practice Research Datalink （CPRD）に2000～16年に登録された情報を後 方視的に解析した。素検査数、年齢・性で補正した検 査数を検査全体と特定の44検査について集計した。 検査数 は2000年 の10,000人・ 年 あたり 14,869回から15年には49,267回と約3.3倍 （年率8.5％）増加した。この増加は年齢、性、検査 の種類（検体検査、画像検査、その他検査［消化管内 視鏡、心電図、呼吸機能、子宮頸部スメア等］）にかかわらず、また44検査中解析された40検査で統 計学的に有意であった。特に85歳以上では4.6倍 増で、高齢者で増加率が顕著であった。検査種別の 年間増加率は検体検査8.7％、画像検査5.5％、その他検査6.3％であった。 検査数増加の背景は多様であるがGPからのコンサルテーション増加も一因と思われ、患者を安心させるため、コンサルテーションを終了するためなど非医学的理由も考えられる。また医療システムの変遷、例えば慢性疾患モニタリングに対するインセンティブなどの影響、さらに患者からの検査要望の増加も要因と思われる。 検査数増加の要因を問わず、今回の解析結果はプライマリケア医の労務負担の増加を示唆する。既報をもとに試算すれば、患者7,000人に対しGP 3人を想定した場合、医師は1日あたり1.5～2時間を検査結果解釈に費やすことになる。2015年を例にあげればNHS支出として直接経費のみで 28億ポンド（検体検査18億ポンド、画像診断4億 ポンド、その他6億ポンド）が費やされたことになる。 今回の結果はNHSの財政が逼迫する中、今後の医 療資源に関する1つの方向性を示していると思われる。 これらの結果を、医療制度がまったく異なる日本に当てはめることは困難であるが、少子高齢化の進行、生活習慣病の増加、複数医療機関の受診、医療技術の進歩に伴う医療費の高騰は日本でも最大の課題である。同様の問題に直面する米国でも頻回の受診、画像検査・処置の過剰利用など、約30％ が「無駄」な医療費とする報告もある(1)。一方で、診断や治療追跡に加え、より「精密な」医療を求める社会的要請に対する検査の役割が増加していることも事実であり、効率的かつ安全・安心な医療提供のための検査のあり方について今後議論が活性化される必要があろう。 1. Yong PL, et al. Eds. The Healthcare Imperative：Lowering Costs and Improving Outcomes：Workshop Series Summary. National Academies Press （US）；2010.

Eicosapentaenoic acid and aspirin, alone and in combination, for the prevention of colorectal adenomas (seAFOod Polyp Prevention trial): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, 2 × 2 factorial trial Lancet 2018 Dec 15 ;392 (10164 ):2583 -2594 . 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】 オメガ3系多価不飽和脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（EPA）とアスピリンは、ともに優れた安全性プロファイルとともに、大腸がん化学予防の概念実証がなされている。そこで、大腸内視鏡検査で散発性の大腸新生物が検出された人を対象に、EPAとアスピリンの単独および併用、プラセボとの比較で有効性を検証することを目的とした。 【方法】多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照2×2要因試験において、英国Bowel Cancer Screening Programme（BCSP、少なくとも1つが直径10mm以上の腺腫3個以上、または直径10mm未満の腺腫5個以上）で高リスクと結腸鏡検査で確認された55～73歳の患者が、英国イングランドのBCSP内視鏡ユニット53施設から募集された。患者は、安全なウェブベースのサーバーを使用して、1日2gのEPA遊離脂肪酸（FFA）（FFAまたはトリグリセリドとして）、1日300mgのアスピリン、両方の治療の併用、またはプラセボを12ヵ月間受けるように、無作為に大きさを変えた順列付きブロックを使ってBCSP施設によって層別化され、1：1：1：1：1で無作為に割り当てられた。研究スタッフと参加者はグループ分けについてマスクされていた。主要評価項目は、1年後の監視下結腸鏡検査における腺腫検出率（ADR：腺腫を有する参加者の割合）で、観察可能なフォローアップデータを有する参加者全員について、いわゆるアット・ザ・マージン法を用いて分析し、BCSPサイトおよびベースラインの反復内視鏡検査で調整されたものでした。安全性集団には、少なくとも1回の試験薬投与を受けたすべての参加者が含まれます。本試験は、国際標準ランダム化比較試験番号登録、番号ISRCTN05926847に登録されている。 【所見】2011年11月11日から2016年6月10日の間に、709人の参加者が4つの治療群（プラセボ176人、EPA179人、アスピリン177人、EPA+アスピリン177人）に無作為に割り付けられた。腺腫のアウトカムデータは、プラセボ群163例（93％）、EPA群153例（85％）、アスピリン群163例（92％）、EPA＋アスピリン群161例（91％）で入手可能であった。ADRはプラセボ群61％（163例中100例）、EPA群63％（153例中97例）、アスピリン群61％（163例中100例）、EPA＋アスピリン群61％（161例中98例）で、EPAの効果は認められなかった（リスク比［RR］0-98、95％CI 0-87～1-12;リスク差 -0-9%，-8-8-6-9；p=0-81） またはアスピリン（RR 0-99（0-87～1-12； リスク差 -0-6%，-8-5～7-2；p=0-88）） の効果は認められなかった．EPAおよびアスピリンの忍容性は良好であった（176例中78例［44％］に1件以上の有害事象が発生したのに対し、プラセボ群ではEPA群82例［46％］、アスピリン群68例［39％］、EPA＋アスピリン群76例［45％］）、消化器の有害事象数はEPA単独群では146件で増加した（一方プラセボ群では85件、アスピリン群86件、アスピリン＋プラセボ群68件）が、この有害事象数はEPA群では1件のみであった。上部消化管出血の事象は、治療群全体で6件報告された（EPA群2件、アスピリン群3件、プラセボ群1件）。 【解釈】EPAおよびアスピリン治療のいずれも、大腸腺腫を少なくとも1つ有する患者の割合の低下と関連しなかった。腺腫の種類や部位による大腸腺腫数への影響については、さらなる研究が必要である。EPAとアスピリンの最適な使用には、腺腫の再発に対する精密医療的なアプローチが必要かもしれない。 第一人者の医師による解説 サブ解析では抑制傾向示唆　腺腫の性質に基づく予防薬選択の検討を 上野 雅資　がん研有明病院大腸外科部長 MMJ.June 2019;15(3) エイコサペンタエン酸（EPA）は、血小板凝集抑 制などの薬効があり、閉塞性動脈硬化症や高脂血症の治療薬としてすでに承認されている。また、ニシンやサケ、サバなどの魚類に多く含まれており、サプリメントとしても広く販売されている。EPAの大腸がんに対する予防効果については、家族性大 腸腺腫症患者55人を対象とした小規模な無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、投与後6カ月の内視 鏡検査で、プラセボ群に比べて直腸ポリープの数および大きさを有意に減少させることが報告されている(1)。 本論文は、複数の比較試験で、ポリープの発生を抑制することが認められているアスピリン(2)と EPAを併用することにより、大腸ポリープ（腺腫）の発生を抑制することを証明し、腺腫由来の発がんを長期にコントロールできる可能性を示すことを意図した多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照（seAFOod Polyp Prevention）試験の結果報告である。同試験では高リスクの大腸腺腫（ポリープ）を有する患者709人をEPA＋アスピリン併用 群、EPA単独群、アスピリン単独群、プラセボ群に割り付け、主要評価項目である1年目の大腸腺腫発生率が比較された。 その結果、残念ながら、意図した成果は得られなかった。すなわち、EPAが大腸腺腫の発生を抑制する効果を認めなかった。疫学研究のメタアナリシスでも、EPA摂取は、大腸がんの発生を抑制していないとの報告があり(3)、本論文の結果からも、大腸がんの発がんに関しては、EPAの関与は少ないと考えるべきかもしれない。 ただし、サブ解析では、EPAは、通常型の腺腫と左側大腸腺腫を抑制する傾向があり、アスピリンはこれに加えて鋸歯状腺腫と右側大腸腺腫を抑制する傾向があることが示唆されたとし、今後の研究では、発生した腺腫の性質や、背景粘膜のバイオマーカーなどに基づいて、化学予防薬を選択するとも検討すべきかもしれないと述べている。 1. West NJ, et al. Gut. 2010；59（7）：918-925. 2. Cole BF, et al. J Natl Cancer Inst. 2009；101（4）：256-266. 3. Geelen A, et al. Am J Epidemiol. 2007；166（10）：1116-1125.

Livebirth after uterus transplantation from a deceased donor in a recipient with uterine infertility Lancet 2018 Dec 22 ;392 (10165 ):2697 -2704 . 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】生ドナーからの子宮移植は、2014年のスウェーデンでの成功により不妊治療の現実となり、世界中の子宮移植センターとプログラムに刺激を与えている。しかし、我々の知る限り、死亡ドナー子宮を介した生着例はなく、長期の虚血後も子宮が生存しているかなど、その実現可能性と生存率に疑問が投げかけられている。 【方法】2016年9月、ブラジル・サンパウロ大学ダス・クリニカス病院にて、先天性子宮欠如（Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser［MRKH］症候群）の32歳女性が、くも膜下出血で死亡したドナーからの子宮移植を受けた。ドナーは45歳で、過去に3回の経膣分娩の経験があった。レシピエントは移植4ヶ月前に体外受精を1回行い、8個の凍結保存胚盤胞が得られた。 【所見】レシピエントは術後順調に回復し、8日間の入院観察後に退院した。免疫抑制はプレドニゾロンとチモグロブリンで行い、タクロリムスとミコフェナール酸モフェチル（MMF）で移植後5カ月まで継続し、MMFに代わってアザチオプリンが投与された。初潮は移植後37日目に起こり、その後は定期的（26-32日ごと）に起こった。移植後7ヶ月目に最初の単一胚移植を行い、妊娠した。ドップラー超音波による子宮動脈、胎児臍帯動脈、中大脳動脈の血流速度波形異常はなく、妊娠中の胎児発育障害もなかった。移植後および妊娠期間中に拒絶反応は認められなかった．2017年12月15日、妊娠36週付近で帝王切開分娩が行われた。出生時の女児は2550gで、妊娠年齢に相応しく、アプガースコアは1分9、5分10、10分10で、母体とともに産後7カ月経過後も健康で正常に発育している。子宮は出産と同じ手術で摘出され、免疫抑制療法は中止された。 【解釈】我々の知る限り、MRKH症候群の患者において、死亡ドナーからの子宮移植後に出産した世界初の症例を報告するものである。この結果は、死体ドナーからの移植による子宮不妊治療の概念実証であり、生体ドナーや生体ドナー手術を必要とせず、すべての子宮因子不妊の女性に健康な妊娠への道を開くものです。 【FUNDING】Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo and Hospital das Clínicas, University of São Paulo, Brazil. 第一人者の医師による解説 挙児希望の新たな選択肢　社会、倫理、経済的課題の解決必要 末岡　浩　慶應義塾大学医学部産婦人科准教授 MMJ.June 2019;15(3) 生殖補助技術を代表とする生殖医療の発展は、めざましいものがあり、多くの不妊患者に対する治療法が開発され、多様な原因への対策がとれるようになった。しかし、子宮を持たない女性に対する子どもを産むための解決法はなく、代理母による出産が唯一の手段であった。これに対し、提供者からの子宮を移植し、自身で妊娠・出産をする子宮移植の技術が新たな選択肢として検討されてきた。 本論文はブラジルで死亡女性から摘出した子宮を子宮無形成の女性に移植し、その後、体外受精によって作製し、凍結、保存していた胚を子宮に移植して妊娠・出産した経験を報告したものである。本法については医学的な課題のみならず、社会、倫理的な課題も多く存在し、さらに経済的課題も議論されている。 医学的な課題を1つひとつ経験しながら解決するために、摘出子宮の条件、保管方法と時間、手術の方法とその後の免疫抑制、感染防止、血栓の防止、児への影響など新たな疑問について多く議論され、 報告されている。これまでサウジアラビア、トルコ、 スウェーデンで実施された子宮移植の報告がなされている。子宮移植はとりもなおさず妊娠のため の手術であるため、その後の妊娠・出産の報告も行われてきた。しかし、なお多くの条件を解析する必要があり、今後のデータ集積が待たれるところで ある。本事例が過去の報告と異なる点は、移植した 子宮が死亡した女性から摘出したものであったことである。 脳出血で死亡した45歳の女性から摘出した子宮を、32歳の先天的に子宮が形成されていないMayer-Rokitansky-Küster-Hauser症候群の女性に移植し、7カ月後に凍結胚をその子宮に戻して妊娠し、妊娠35週の時点で予定された帝王切開で分娩したものである。この条件として提供者の子宮に病変はなく、3回の分娩を経験している良好な子宮であり、移植者についても卵巣からの排卵に問題はなく、全身状態に課題はないことが確認されている。子宮摘出から移植完了までに要した時間は7時間50分であり、子宮組織への障害の面では妊娠成立の成功から8時間程度までは可能であることを示している。また、妊娠経過は良好で、児の発育に問題はなく、出生時の児体重は2,550g であり、妊娠中の合併症の発生もなかったことが報告されている。 先天的・後天的な理由で子宮を有さない女性が 挙児を希望する際の新たな選択肢として今後のマイルストーンとなることが示された。その一方で、 技術の確立のみならず、実施するうえでの環境整備もまた、大きな解決すべき課題と考えられる。

Breast Cancer Treatment: A Review JAMA 2019 Jan 22 ;321 (3 ):288 -300 . 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【重要】乳癌は、生涯を通じて米国女性の12％に診断され、2017年には米国で25万人以上の乳癌の新規症例が診断された。このレビューでは、乳がんの局所および全身療法に関する現在のアプローチと進化する戦略に焦点を当てる。 【観察】乳がんは、エストロゲンまたはプロゲステロン受容体とヒト上皮成長因子2（ERBB2；旧HER2）の分子マーカーの有無に基づいて、ホルモン受容体陽性／ERBB2陰性（70％の患者）、ERBB2陽性（15～20％）、トリプルネガティブ（3つの標準分子マーカーすべてを欠く腫瘍；15％）に大きく分類される。乳がんの90％以上は、診断時に転移を認めません。転移を伴わない場合、治療目標は腫瘍の消失と再発の防止です。トリプルネガティブ乳がんは、他の2つのサブタイプよりも再発しやすく、I期のトリプルネガティブ腫瘍の5年乳がん特異的生存率は85％で、ホルモン受容体陽性およびERBB2陽性では94％～99％となっています。ホルモン受容体陽性の患者さんには内分泌療法を行い、少数派ですが化学療法も行います。ERBB2陽性の患者さんにはERBB2標的抗体または低分子阻害剤と化学療法の併用、トリプルネガティブの患者さんには化学療法単独を行います。非転移性乳癌の局所療法は外科的切除で、腫瘍摘出術を行った場合は術後放射線療法を考慮する。最近では、術前に全身療法を行うことも増えている。術前治療の効果に応じて術後治療を調整することが検討されています。転移性乳がんは、延命と症状緩和を目標に、サブタイプに応じた治療が行われる。転移性トリプルネガティブ乳癌の全生存期間中央値は約1年、他の2つのサブタイプは約5年。 【結論と関連性】乳癌はエストロゲンまたはプロゲステロン受容体の発現と ERBB2 遺伝子増幅により分類される3つの主要な腫瘍サブタイプからなる。この3つのサブタイプは、それぞれ異なるリスクプロファイルと治療戦略を有している。各患者の最適な治療法は、腫瘍のサブタイプ、解剖学的な癌のステージ、患者の嗜好によって異なる。 第一人者の医師による解説 乳がん治療の変遷から学ぶこれからのゲノムによる個別化治療 山内 英子　聖路加国際病院ブレストセンターセンター長 MMJ.June 2019;15(3) 乳がんは世界中で女性が罹患するがんの1位となっている。米国でも生涯において全女性の12％ が乳がんに罹患するといわれており、JAMAに乳がん治療のレビューが掲載された。2013年1月 ～18年11月に報告された文献をレビューしたもので、薬物療法に関するレビューのみならず、臨床所見や画像から、さらには人種による違いまでにも言及しており、最新の乳がん診療を知るうえで、 非常にコンパクトにまとめられている。 著者らも「Limitations」で述べているように、米国での現状に即したものになっており、日本の実情とは異なる点もあることは当然加味しての解釈が必要である。その点から、マンモグラムが普及している米国では、半数以上が検診によるマンモグラムの異常が受診契機であり、腫瘤触知は3分の1 である。 乳がんはホルモン受容体の発現の有無、HER2受容体の発現の有無でタイプが分けられ、それによって治療方針が決まってくることは世界共通である。 早くからホルモン受容体の発現の有無によりホルモン療法を加えるか否かという個別化治療が行われてきている。1970年代から化学療法も導入され、時代変遷を経て変化してきている。その後の HER2遺伝子発現をターゲットとした治療法の開発も目をみはるものがあった。また、手術や放射線療法と組み合わせたいわゆる集学的治療も早くから導入されている。さらには、21-Gene Assayのような化学療法の上乗せ効果をみるためのゲノムによるスコアを利用する試みも多くの臨床試験が行われ、実臨床でも用いられている。 このレビューにて乳がん治療の変遷を振り返りながら、ゲノム医療の時代の今、感じることは、乳がんこそが本当に早くからバイオマーカーのタイプに基づく治療法を確立してきた領域と言えよう。まさに、がんが原発の場所による区別ではなく、さまざまな発現遺伝子によって治療法を選択する時代の中で、これからのがん診療におけるゲノムによる個別化医療を学ぶためにも、乳がん治療の変遷を知っておくべきであり、その意味からも JAMAのレビューとして取り上げられている意義深いと思われる。

Effectiveness and Safety of Reference Infliximab and Biosimilar in Crohn Disease: A French Equivalence Study Ann Intern Med 2019 Jan 15 ;170 (2 ):99 -107 . 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】CT-P13は、一部の炎症性関節炎に対する有効性と安全性が確認されたリファレンス製品（RP）であるインフリキシマブのバイオシミラーである。それに基づいてクローン病（CD）の治療薬として承認されたが、CDにおける効果を検討する特別な試験は行われていない。 【目的】インフリキシマブ未使用のCD患者におけるCT-P13とRPの有効性と安全性を比較する。 【デザイン】比較同等コホート試験。 【設定】フランス全国の健康行政データベースSynds（Système National des Données de Santé）（2015年3月1日から2017年6月30日）。[患者]15歳以上で、RP（n＝2551）またはCT-P13（n＝2499）による治療を開始し、他にインフリキシマブの適応がないCD患者5050例。 【測定】主要評価項目は、死亡、CD関連手術、全原因入院、他の生物学的療法の払い戻しによる複合エンドポイントとした。同等性は、多変量限界CoxモデルにおけるCT-P13とRPのハザード比（HR）の95％CIが事前に指定したマージン（0.80～1.25）内に位置することと定義した。 【結果】全体で、RP群1147例とCT-P13群952例が複合エンドポイントを達成した（それぞれ838例と719例の入院を含む）。主要評価項目の多変量解析では、CT-P13はRPと同等であった（HR、0.92［95％CI、0.85～0.99］）。安全性アウトカムでは、重篤な感染症（HR、0.82［CI、0.61～1.11］）、結核（HR、1.10［CI、0.36～3.34］）、固体または血液がん（HR、0.66［CI、0.33～1.32］）は2群間差なしとされた。 【Limitation】SNDSには、関連するすべての臨床データ（例えば、疾患活動性）が含まれていない。 【結論】このリアルワールドデータの解析は、インフリキシマブ未使用のCD患者に対するCT-P13の有効性がRPの有効性と同等であることを示すものであった。安全性については差が認められなかった。 第一人者の医師による解説 バイオシミラーの普及　医療費縮小に寄与　日本人での研究に期待 日比 紀文　北里大学北里研究所病院炎症性腸疾患先進治療センター特任教授 MMJ.June 2019;15(3) 炎症性腸疾患（IBD）と総称される潰瘍性大腸炎およびクローン病（CD）は、以前日本では希少な難治性疾患であったが、現在の患者数は両疾患合わせて27万人超と一般的な疾患となった。根本治療はなく、治療の中心は炎症抑制に加え免疫異常の是正で、寛解導入療法に加え長期の寛解維持療法が求められる(1)。生物学的製剤抗 TNF-α抗体は、慢性炎症性疾患治療のパラダイムシフトを起こしたが、高分子のため低分子ジェネリック薬のような同等な抗体製剤の作製は困難とされていた。しかし技術進歩により、抗体製剤でもオリジナル製品とほとんど違いのないバイオシミラーが実現し、種々の分野で応用されている。IBDでの抗 TNF-α抗体バ イオシミラーは、関節リウマチの臨床試験(2)から外挿されたもので、IBDにおける同等性／同質性に関する本格的な臨床試験はなかった。 本論文は、フランスの全国的な健康行政データベース（SNDS）を用いて、CDにおける有効性と安全性について抗 TNF-α抗体バイオシミラー（CTP13；患者952人）と同オリジナル製品（インフリ キシマブ；1,147人）を比較したコホート研究の報告である。有効性の主要評価項目「死亡・CD関連 手術・入院・他の生物学的製剤の払い戻し」について多変量解析で差がなく、安全性についても「重症 感染症・結核・固形／血液悪性腫瘍」で差はなく、リアルワールドでの成績として両者の同等性を証明した貴重な報告である。 一方、本研究は詳細な臨床データに欠け、選択基準がまったく偏っていないわけではないことから、 ランダム化二重盲検試験が求められる。最近、国際的なランダム化二重盲検試験の結果が報告され(3)、 6週での寛解導入において差はなく、30週後にオリジナル製品継続またはバイオシミラーへのスイッチ、バイオシミラー継続またはオリジナル製品へスイッチの4群でも治療効果に差がなかった。安全性の差もなく、同等性が裏付けられた。 生物学的製剤は今後も使用が増加する傾向にあるが、価格が高価であることより医療経済的には問題視されている。同等性をもつバイオシミラーの普及は医療費の縮小に寄与することが考えられ、今後大いに期待される。IBDでもすでに北欧や英国を中心に欧州の多くの国でバイオシミラーが汎用されるようになってきている。 一方、日本ではIBDに対して医療費支援があり、 バイオシミラー使用による患者側および医療提供側への利点が少なく、現状では欧米に比べてどれだけ利用されうるか判然としていない。しかし、厚生労働省でもジェネリック薬と同様に今後バイオシミラー使用を勧めており、日本人でのオリジナル製品との同等性が証明されれば徐々に使用が増加するものと考えられる。 1. 日比紀文、他．日本臨床 2017；75（3）：364-369 2. Yoo DH, et al. Ann Rheum Dis. 2013；72（10）：1613-1620. 3. Ye BD, et al. Lancet. 2019；393（10182）：1699-1707.

Association of Oral Anticoagulants and Proton Pump Inhibitor Cotherapy With Hospitalization for Upper Gastrointestinal Tract Bleeding JAMA 2018 Dec 4 ;320 (21 ):2221 -2230 . 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【重要性】抗凝固薬の選択とプロトンポンプ阻害薬（PPI）併用療法は、経口抗凝固薬治療の頻度が高く重篤な合併症となりうる上部消化管出血のリスクに影響する可能性がある。 【目的】個々の抗凝固薬使用患者における上部消化管出血による入院の発生率をPPIコセラピー有無で比較し、基礎的な消化管出血リスクによる変動を明らかにする。 【デザイン、設定および参加者】2011年1月1日から2015年9月30日までのメディケア受益者における後ろ向きコホート調査。 【曝露】アピキサバン、ダビガトラン、リバーロキサバン、ワルファリンにPPIコセラピーを併用または併用しない。 【主要アウトカムと測定】上部消化管出血による入院：抗凝固剤治療1万人年当たりの調整済み発生率とリスク差（RD）、発生率比（IRR）。 【結果】コホートに含まれる経口抗凝固薬治療の新規エピソードは1,643 123例（平均［SD］年齢76.4［2.4］歳，追跡期間651 427人年［56.1％］は女性，適応は心房細動で870 330人年［74.9％］）であった。）PPI共治療を行わない754 389治療人年の間、上部消化管出血による入院の調整後発生率（n = 7119）は、1万人年当たり115人（95％CI、112-118）であった。リバーロキサバン（n＝1278）の発生率は1万人年当たり144人（95％CI、136-152）であり、アピキサバン（n＝279、1万人年当たり73人、IRR、1.97［95％CI、1.73-2.25］、RD、70.9 [95% CI, 59.1-82.7] ）、ダビガトラン（n = 629; 1万人年あたり120人; IRR, 1.19 [95% CI, 1.08-1.32]; RD, 23.4 [95% CI, 10.6-36.2] ）、およびワルファリン（n = 4933; 1万人年あたり113人; IRR, 1.27 [95% CI, 1.19-1.35]; RD, 30.4 [95% CI, 20.3-40.6] ）であった。アピキサバンの発生率は，ダビガトラン（IRR，0.61 [95% CI，0.52-0.70]; RD，-47.5 [95% CI，-60.6～34.3] ）およびワルファリン（IRR，0.64 [95% CI，0.57-0.73]; RD，-40.5 [95% CI，-50.0～31.0] ）のそれよりも著しく低率であった。PPIコセラピーを用いた抗凝固療法（264 447人年；1万人年あたり76人）をPPIコセラピーを用いない治療と比較すると，上部消化管出血による入院（n＝2245）のリスクは，全体で低かった（IRR，0.66 [95% CI, 0.62-0.69] ）、アピキサバン（IRR, 0.66 [95% CI, 0.52-0.85]; RD, -24 [95% CI, -38 to -11]）、ダビガトラン（IRR, 0.49 [95% CI, 0.41-0.59]; RD, -61.1 [95% CI, -74.8 to -47.4]），リバーロキサバン（IRR，0.75 [95% CI，0.68-0.84]; RD，-35.5 [95% CI，-48.6 to -22.4]），およびワルファリン（IRR，0.65 [95% CI，0.62-0.69]; RD，-40.3 [95% CI，-44.5 to -34.2]）であることがわかった。 【結論と関連性】経口抗凝固薬治療を開始した患者のうち，上部消化管出血による入院の発生率は，リバーロキサバンを処方された患者が最も高く，アピキサバンを処方された患者が最も低いことが示された。また、各抗凝固薬において、上部消化管出血による入院の発生率は、PPIコセラピーを受けている患者さんで低くなっていました。これらの知見は，抗凝固薬を選択する際のリスクとベネフィットの評価に役立つと考えられる。 第一人者の医師による解説 PPI併用は有効　経口抗凝固薬使用の指標になる成果 川邊 隆夫　かわべ内科クリニック院長 MMJ.June 2019;15(3) 直接経口抗凝固薬（DOAC）は出血のリスクを高めるが、薬剤の種類による差異は十分には検討されていない。本研究では、特に上部消化管出血について、3種類のDOACとワルファリンについて、リスクを比較検討し、プロトンポンプ阻害薬（PPI）の 併用の有用性について検討している。 この研究は、メディケアの膨大なデータ（2011 年1月1日～15年9月30日）を用いた、後ろ向きコホート研究である。この期間1,643,123人の 患者が、のべ1,713,183回、新たに経口抗凝固薬の投与を開始しており、平均年齢は76.4歳、女性の割合は56.1％（人・年で計算）、原疾患は心房細動が74.9％（人・年で計算）であった。 PPI非併用754,389人・年で、上部消化管出血 による入院は7,119件、10,000人・年あたりの 調整発生率※は115（95％ CI, 112～118）であった。経口抗凝固薬の薬剤別では、リバーロキサバンでは144（/10,000人・年）、アピキサバン 73、 ダビガトラン 120、ワルファリン 113であった。 リバーロキサバンは、アピキサバン（発生率比 1.97、 リスク差 70.9）、ダビガトラン（1.19、23.4）、ワ ルファリン（1.27、30.4）より有意に高かった。アピキサバンの入院発生率は、ダビガトラン（発生率比 0.61、リスク差 －47.5）、ワルファリン（0.64、 －40.5）よりも有意に低かった。 経口抗凝固薬 とPPIを 併用した264,447人・ 年では、上部消化管出血による入院が2,245件、 76/10,000人・年で、PPI非併用より有意に低頻度（発生率比 0.66、リスク差 －39.5）であった。 薬剤別の検討でも、上部消化管出血による入院は PPI併用例で低頻度であった。それぞれの発生率比、 リスク差は、リバーロキサバン（0.75、－35.5）、 アピキサバン（0.66、－24）、ダビガトラン（0.49、 －61.1）、ワルファリン（0.65、－39.3）であった。 また、上部消化管出血のリスクスコアで層別化した検討でも、各階層でPPI併用例の入院発生率は低値であった（リスク最小の層のみ有意差を認めていない）。 本研究で、アピキサバンが最も安全な薬剤であることが示された（これは、これまでの研究に一致する結果である）。また、PPIの併用は、経口抗凝固薬の種類によらず、リスクスコアの高低によらず、 上部消化管出血を減少できることも示された。 しかし、本研究は、米国の高齢者向け保険であるメディケアのデータを解析したコホート研究である。対象の90％が白人であり、アジア人はほとんど含まれていない。この研究の結論を日本でそのまま受け入れてよいかどうかは、もう少し検討する必要があるが、経口抗凝固薬を使用する際の指標となるであろうと思われる。 ※：調整発生率はポアソン回帰から算出されており、件数÷人年とは少し異なる値となっている点に留意

Evaluation and Management of Penicillin Allergy: A Review JAMA 2019 Jan 15 ;321 (2 ):188 -199 . 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【重要】β-ラクタム系抗生物質は、最も安全で最も有効な抗生物質の一つである。多くの患者がこれらの薬剤に対するアレルギーを報告し、その使用が制限されているため、抗菌薬耐性や有害事象のリスクを高める広域スペクトルの抗生物質が使用されている。 【観察】米国人口の約10％がβ-ラクタム薬ペニシリンに対するアレルギーを報告しており、高齢者や入院患者で報告率が高くなる。多くの患者がペニシリンに対してアレルギーがあると報告していますが、臨床的に重要なIgE介在型またはTリンパ球介在型のペニシリン過敏症はまれです（5％未満）。現在、IgE介在性ペニシリンアレルギーの割合は、非経口ペニシリンの使用が減少していること、およびアモキシシリン経口剤に対する重度のアナフィラキシー反応がまれであることから、減少している可能性があります。IgE介在型ペニシリン・アレルギーは時間の経過とともに減少し、10年後には80％の患者が耐性を獲得しています。ペニシリンとセファロスポリン系薬剤の交差反応が起こるのは約2％で、以前に報告された8％よりも少ない。患者の中には、ペニシリンに対するアレルギー反応を発症するリスクが低いことを示唆する病歴を持つ者もいます。低リスクの病歴には、胃腸症状などの孤立した非アレルギー症状を持つ患者、またはペニシリン・アレルギーの家族歴のみを持つ患者、発疹を伴わないそう痒症の症状、IgE介在反応を示唆する特徴を持たない遠隔（10年超）の未知の反応が含まれます。中等度リスクの既往歴には、蕁麻疹またはその他のそう痒性皮疹、IgE介在性反応の特徴を持つ反応が含まれます。高リスクの既往歴には、アナフィラキシー、ペニシリン皮膚テスト陽性、ペニシリン反応の再発、複数のβ-ラクタム系抗生物質に対する過敏症がある。ペニシリンに対するアレルギーが報告され、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌やバンコマイシン耐性腸球菌のリスクを含む抗菌薬耐性リスクを高める広域抗菌薬の使用につながる場合、抗菌薬スチュワードシップの目標は損なわれてしまう。また、広域抗菌薬はクロストリジウム・ディフィシル（別名クロストリジウム・ディフィシル）感染症の発症リスクも増加させます。アモキシシリンの直接投与は、低リスクのアレルギー歴のある患者に適しています。中等度リスクの患者は、ペニシリン皮膚試験で評価することができます。この試験の陰性的中率は95％を超え、アモキシシリン試験と併用することで100％に近づきます。ペニシリンアレルギーの評価を行う臨床医は、利用可能なリソースからどのような方法がサポートされているかを確認する必要がある。 【結論と関連性】多くの患者がペニシリンに対してアレルギーがあると報告しているが、臨床的に重大な反応を示す患者は少ない。ペニシリンや他のβ-ラクタム系抗生物質を使用しないことを決定する前にペニシリンアレルギーを評価することは、抗菌薬スチュワードシップにとって重要な手段である。 第一人者の医師による解説 臨床現場でのアレルギーの存在確認が重要 宮下 修行　関西医科大学内科学第一講座呼吸器感染症・アレルギー科診療教授 MMJ.June 2019;15(3) ペニシリンアレルギーは有名な言葉で、この記載が診療記録にある患者に対してβ-ラクタム薬は禁忌であると解釈している人が多い。そのため、ここ数年ペニシリンアレルギーに関する研究が実施され、誤った考え方を是正するデータが蓄積されている。本論文は、これまでの研究結果をまとめ、 ペニシリンアレルギーを申告する患者への対応を報告したものである。 ペニシリンアレルギーと記載されている患者の90％以上は、ペニシリンに対する即時型の過敏反応を起こさないことが報告されている。その大きな理由の1つとして、子どものウイルス感染症に不要な抗菌薬が投与された場合、ウイルス性発疹をアレルギーと誤認する、いわゆる誤診が挙げられる。 親の申告で「ペニシリンアレルギーの既往がある」 とされた小児を調べた研究結果が報告されている(1)。 小児救急を受診した小児597人（4～18歳）のうち発疹、嘔吐、下痢などの低リスクのペニシリンアレルギー症状のある100人を対象に、①皮膚試験 ②微量のペニシリンを注射する皮内反応試験③厳重な監視下でペニシリンを服用させる経口負荷試験、3種類の検査を実施。結果は、すべての小児で ペニシリンアレルギー反応は認められなかった。 同時期に成人でも同様の研究結果が報告されている。ただし全症例が誤認ではなく、当初は過敏性があったものの後に消失した症例も含まれる(2)。 アレルギー抗体（IgE）による急性ペニシリン反応が認められた患者でも、時間とともに抗体は減少し消失する。したがって、10年後にはほとんどの場合、皮膚試験は陰性になる。ペニシリン皮膚試験が陰性化した患者は、将来ペニシリンや他のβ-ラクタム薬に曝露しても、再びアレルギーを起こすリスクはごくわずかである。 実臨床では、ペニシリンアレルギーの記載のある患者に対して、β-ラクタム薬は使用せず、より広域スペクトルの抗菌薬が選択される場合が多い。 ペニシリンアレルギーという記載が公衆衛生面に及ぼす影響を、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 （MRSA）感染とClostridium difficile（CD）感染のリスクという観点から評価した症例対照研究では、 ペニシリンアレルギー記載群で両感染症の発症率が高かったと報告されている(3)。 以上のようにペニシリンアレルギー記載例は、より広域スペクトルの抗菌薬に不必要に曝露することがあり、耐性菌のリスクを増大させ、医療費を増加させる。ペニシリンアレルギー申告者のほとんどは、ペニシリンに対して忍容性があるため、臨床現場ではアレルギーの存在を確認することが重要であると結論付けている。 1. Vyles D, et al. Pediatrics. 2017；140（2）. pii：e20170471. 2. Trubiano JA, et al. JAMA. 2017；318（1）：82-83. 3. Blumenthal KG, et al. BMJ. 2018；361：k2400.

Increasing Safe Outpatient Management of Emergency Department Patients With Pulmonary Embolism: A Controlled Pragmatic Trial Ann Intern Med 2018 Dec 18 ;169 (12):855 -865 . 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】救急部（ED）で急性肺塞栓症（PE）を発症した低リスク患者の多くは、外来診療が可能であるにもかかわらず、入院している。在宅退院の阻害要因の一つは、どの患者が安全に入院を見送ることができるかを特定することの難しさである。 【目的】急性肺塞栓症患者のケア現場でのリスク層別化と意思決定を促進する統合電子臨床判断支援システム（CDSS）の効果を評価する。 【デザイン】対照的プラグマティック試験である。(ClinicalTrials. gov: NCT03601676）。 【設定】統合医療提供システム（Kaiser Permanente Northern California）の地域ED全21施設。 【患者】急性PEを有する成人ED患者。【Intervention】便宜上選択した10施設の介入施設で、16か月の試験期間の9か月目（2014年1月から2015年4月）に多角的な技術・教育介入を行い、残りの11施設を同時対照として使用。 【測定法】主要アウトカムとしてEDまたはEDに基づく短期（24時間未満）外来観察ユニットからの自宅退院を挙げた。有害事象は、5日以内のPE関連症状による再診、30日以内の静脈血栓塞栓症の再発、大出血、全死因死亡であった。 【結果】介入施設でPEと診断された適格患者881名と対照施設822名において、介入施設では調整後の自宅退院が増加したが（介入前17.4％、介入後28.0％）、対照施設では同時に増加せず（介入前15.1％、介入後14.5％）、差分法にて比較した。差分比較では11.3％ポイント（95％CI、3.0～19.5％ポイント、P = 0.007）であった。CDSSの導入に伴うPEに関連した5日間の再診や30日間の主要な有害転帰の増加は認められなかった。 【結論】急性PEを有するED患者に対する医療現場の意思決定を医師が支援するCDSSの導入と構造的な推進により、外来管理が安全に増加した。 【Primary funding source】Garfield Memorial National Research FundとThe Permanente Medical Group Delivery Science and Physician Researcher Programsを基に作成。 第一人者の医師による解説 妥当な結論　ガイドラインの内容に保証を与える有意義な研究 佐藤　徹　杏林大学病院循環器内科教授 MMJ.June 2019;15(3) 本論文は、世界中のガイドラインで使用されている急性肺塞栓症の重症度指標（Pulmonary Embolism Severity Index；PESI）スコアが 低値で在宅治療の除外項目に該当しない患者を入院させずに在宅治療とするデジタル判定戦略（integrated electronic clinical decision support system；CDSS）の妥当性と安全性を検討したeSPEED試験の報告である。米国の21の 一般病院で前向きに、CDSSを使う病院と使わない病院、使う前と後で比較しており、結論はCDSSを使用した方が在宅治療の割合が高く、安全性は変わらなかった、というものである。 PESIは10の臨床的特徴とバイタルサインからなり、その合計得点によりⅠ～Ⅴに重症度が分類され、ⅠとIIで在宅治療が推奨される。介入前8カ 月の 観察期間の後、16カ 月 のCDSSによる 技術的・教育的介入期間があり、介入後8カ月の観察期間が設けられている。11病院がCDSSを使用し、10病院が使用していない。使用した病院はCDSS を病院内で推進できる指導者がいる病院としており、無作為に決められたものではない。使用した病院の患者の方が結果的にやや軽症であった。介入群881人、対照群822人の患者が対象となり、 在宅治療を受けた割合は前者で17.4％、後者が 15.1％であったが、前者の在宅治療達成率は介入 期間後に28％へと有意に上昇した。5日以内の再入院が介入群で介入前9人、介入後8人、対照群でそれぞれ6人と3人で、1カ月以内の有害事象も両群とも1人とわずかであった。 CDSSを使うかどうかは担当医師がこのアルゴリズムにアクセスするかどうかで決まり、実際3 分の2の患者で使用されていた。判定は「在宅／入院を推奨する」という形で提示され、最終決定は主治医が行うようになっている。このシステムの教育と使用率向上のために複数の手段が講じられおり、多施設研究ながら細かいところまで方法の均一性が図られている。 筆者の評価は、結果については先行研究(1)のとおりでPESIが低値で除外項目を考慮すれば在宅治療で構わないという結論は妥当であり、ガイドラインの内容に保証を与える有意義な研究と考える。 それにしても、治療法の有効性に関する前向き試験の施行能力は欧米とますます差がついていると感じ、新しい治療法の試験施設として日本が一層避けられる現状をみると寂しくなる。欧米への追従がすべて正しいとは言えないが、新しい治療法の エビデンス作りは日本でも必要なものと私は思う。 1. Vinson DR, et al. Appl Clin Inform. 2015；6（2）：318-333.

Christmas, national holidays, sport events, and time factors as triggers of acute myocardial infarction: SWEDEHEART observational study 1998-2013 BMJ 2018 Dec 12 ;363:k4811 . 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【目的】心筋梗塞の誘因としての概日リズムの側面、国民の祝日、主要なスポーツイベントを研究する。 【デザイン】全国冠動脈治療室登録、SWEDEHEARTを用いた後ろ向き観察研究 【設定】スウェーデン 【参加者】1998年から2013年までにSWEDEHEARTに報告された心筋梗塞283 014例。全例で症状発現日が記録され、88%で分単位の時刻が記録された。 【介入】クリスマス/ニューイヤー、イースター、夏至の祝日に症状発現した心筋梗塞を特定した。同様に、FIFAワールドカップ、UEFA欧州選手権、冬季・夏季オリンピック開催中に発生した心筋梗塞も同定した。休日の前後2週間を対照期間とし、スポーツイベントについては大会の前後1年間の同時期を対照期間とした。サーカディアン分析とサーカセプタン分析は、日曜日と24時を基準日と時間として行い、他のすべての日と時間とを比較した。発生率比はカウント回帰モデルを用いて算出した。 【MAIN OUTCOME MEASURES】心筋梗塞の日数 【RESULTS】クリスマスと真夏の休日は心筋梗塞の高いリスクと関連していた（発生率比 1.15, 95％信頼区間 1.12～1.19, P<0.001、および 1.12, 1.07～1.18, P<0.001, それぞれ）。最も高い関連リスクはクリスマスイブに観察された（1.37、1.29～1.46、P<0.001）。イースター休暇やスポーツイベント時には、リスクの増加は観察されなかった。心筋梗塞のリスクには循環器系と日内変動が認められ、早朝と月曜日にリスクが高かった。75歳以上の高齢者、糖尿病や冠動脈疾患の既往のある患者でより顕著であった。 【結論】16年間の心筋梗塞の入院患者を対象とし、症状発現を分単位で記録したこの全国実地調査において、クリスマスと真夏日は、特に高齢者や病気の患者で心筋梗塞リスクが高く、脆弱者における外部トリガーの役割を示唆している。 第一人者の医師による解説 ナショナルレジストリにより詳細なリスク解析が可能に 西村 邦宏　国立循環器病研究センター予防医学疫学情報部長 MMJ.June 2019;15(3) 心筋梗塞、心停止については、季節性、日内変動の影響がリスクとしてよく知られている。特に特定の休日（クリスマス）などについては多くの研究がなされている。しかし、先行研究では心筋梗塞による死亡、救急搬送情報、医療保険の請求データなど診断の正確性および発症時の詳細な臨床情報を欠く点に問題があった。 本研究はスウェーデンのナショナルレジストリであるSWEDEHEART（Swedish Web System for Enhancement and Development of Evidence- Based Care in Heart Disease Evaluated According to Recommended Therapies）を用いて、1998～2013年に報告された283,014人の心筋梗塞患者を対象に、クリスマスイブ、クリスマス当日、大晦日、新年などの特定休日、およびスポーツイベント（サッカー世界・ 欧州選手権、オリンピック）の発症への影響を検討した研究である。 本研究の最大の強みは、前向き登録によるナショナルレジストリによる検討により、ST上昇型心筋梗塞（STEMI）および 非 ST上昇型心筋梗塞 （NSTEMI）の区別が明確で、喫煙、糖尿病などの危険因子および経皮的冠動脈形成術（PCI）/冠動脈バイパス術（CABG）などの既往歴についても正確な点である。特にSTEMIとNSTEMIを明確に区別した報告はなく画期的な内容となっている。 対象者の平均年齢は71.7歳、男性が64％、34％がSTEMI による発症であった。クリスマスイブ、クリスマス、 元日およびミッドサマー（お盆に相当する7月の休日）に特にリスクが高く、病型としてはNSTEMI が特に高かった。他の研究と異なりスポーツイベントとの関連は明確ではなく、月曜日および朝8 時前後がSTEMI/NSTEMIともに発症リスクが高いことが示された。また本研究の特徴として、豊富な背景因子の情報の解析から、周期性の変動による影響を受けやすい高リスクな集団として、75歳以上、糖尿病患者および冠動脈疾患の既往のある患者が挙げられている。 日本においても、院外心停止の悉皆登録であるウツタインレジストリや日本心血管インターベンション治療学会（CVIT）内登録などから元日、季節、時間帯について同様の報告がなされている。脳卒中・循環器疾患対策基本法が2018年に成立し、循環器疾患登録に関する検討が進められているが、欧米諸国のレジストリと同等の悉皆性および質の高い臨床情報をともに備えたレジストリの整備はこれからの状況である。近年急速に進歩しつつある人工知能の進歩などを取り入れたビッグデータの整備が進むことにより、本研究と同様な質の高いエビデンスの構築が行われることを期待したい。

Catheter Ablation of Atrial Fibrillation in Patients With Heart Failure: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials Ann Intern Med 2019 Jan 1 ;170 (1):41 -50. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 この記事は訂正されました。原著（PDF）はSupplementとして本論文に添付されています。 【背景】心房細動（AF）と心不全（HF）はしばしば併存し、罹患率と死亡率のリスク上昇と関連している。 【目的】成人AFおよびHF患者において、カテーテルアブレーションと薬剤治療の有益性と有害性を比較することである。 【データ入手元】ClinicalTrials. gov、PubMed、Web of Science（Clarivate Analytics）、EBSCO Information Services、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Google Scholar、2005年1月1日から2018年10月1日までの各種学術会議セッションを対象とする。 【研究選択】英語で発表された、少なくとも6ヶ月のフォローアップがあり、成人の心房細動とHFにおけるカテーテルアブレーションと薬物療法の臨床転帰を比較した無作為化対照試験（RCT）。 【データ抽出】研究者2名が独立してデータを抽出し、研究の質を評価。 [Data Synthesis] 775例を含むRCT 6例が包括基準に合致した。薬物療法と比較して、心房細動アブレーションは全死亡（9.0％ vs. 17.6％；リスク比［RR］, 0.52［95％ CI, 0.33～0.81］） およびHF入院（16.4％ vs. 27.6%； RR, 0.60［CI, 0.39～0.93］） を減少させた。アブレーションにより，左室駆出率（LVEF）（平均差，6.95%［CI，3.0%～10.9%］），6分間歩行試験距離（平均差，20.93 m［CI，5.91～35.95 m］），ピーク酸素消費量（Vo2max）（平均差，3.95%［CI］）が改善された．17 mL/kg/分［CI, 1.26～5.07 mL/kg/分］）、QOL（Minnesota Living with Heart Failure Questionnaireスコアの平均差、-9.02点［CI, -19.75～1.71 点］）であることがわかりました。重篤な有害事象はアブレーション群でより多かったが、アブレーション群と薬物療法群の差は統計的に有意ではなかった（7.2％ vs 3.8％；RR、1.68 [CI, 0.58～4.85]）[Limitation]Results driven primarily by 1 clinical trial, possible patient selection bias in the ablation group, lack of patient-level data, open-label trial design, and heterogeneous follow-up length among trials. 【結論】カテーテルアブレーションは、全死亡、HF入院、LVEF、6分間歩行試験距離、Vo2max、QOLの改善において従来の薬物療法より優れており、重篤な有害事象は統計的に有意に増加しなかった。 【Primary funding source】該当なし。 第一人者の医師による解説 RCTが4件進行中　アブレーション効果がより明確になることを期待 井上　博　富山県済生会富山病院顧問 MMJ.June 2019;15(3) 心房細動は、自覚症状、心臓ポンプ機能の低下、 心原性塞栓症、生命予後の悪化など、さまざまな不利益をもたらす。そこで、心房細動を抗不整脈薬で抑制（リズムコントロール）すれば、心拍数をコントロールするだけの治療（レートコントロール）に 比べメリットが得られるのではないかという仮説を検証するために、1990年代後半にいくつかの比較試験が行われた（例、AFFIRM(1)）。しかし、いずれの試験でも治療効果の差は認められなかった。抗不整脈薬のもつ悪影響（心機能抑制、催不整脈作用）が原因と考えられた。心不全は心房細動を誘発し、 心房細動は心機能を抑制するという悪循環が形成される。また抗不整脈薬は心不全では使用しにくいという限界がある。心房細動に対するカテーテル・ アブレーションの有効性（洞調律維持効果）が確立されて以来、心不全を対象とした小規模な無作為比較試験（RCT）で、アブレーションが薬物療法に比べ心機能改善効果に優れ生命予後も良いことが示された。 そこで、本研究では心不全を合併した心房細動に対するアブレーションの効果を薬物療法（リズム、 レートコントロール）と比較したRCT 6件を対象にメタアナリシスを行った。結果、アブレーション群では薬物療法群に比べ、全死亡や心不全による入院の減少、左室駆出率や6分間歩行距離、QOLスコアの改善が認められた。 本研究はRCTのメタアナリシスを用いており、 方法論的にはエビデンスレベルは最高位にある。 しかしながら、患者数は全体で775人に過ぎず、1 試験当たりの人数も50～363人とばらつきが大きい。心不全による入院や左室駆出率、6分間歩行 距離の評価対象は500人余りかそれ以下で十分は言えない。さらにメタアナリシス全体の結果が最大の患者数をもつ1つの試験に大きく影響されていることにも注意が必要である。 心不全に限らず心房細動アブレーションの効果を検討したスウェーデンのコホート研究（対象 5,000人）では、薬物療法に比べてアブレーションは全死亡を抑制している(2)。最近のRCT(対象約 2,000人 )の結果でも、実際にその治療を受けた患者対象の解析において、アブレーションは薬物療 法に比べ死亡率を有意に抑制した(3)。 高周波エネルギーを用いた古典的な心房細動アブレーションに加えて、冷凍アブレーションやレーザーアブレーションといった新たな手技も導入されつつある。さらに心不全を合併した心房細動に対するアブレーションの効果を検討するRCTが4 件進行中である。近い将来、アブレーションの位置付けはより明確になることが期待される。 1. AFFIRM Investigators. N Engl J Med. 2002；347（23）：1825-1833. 2. Friberg L, et al. Eur Heart J. 2016；37（31）：2478-2487. 3. Packer DL, et al. JAMA. 2019；321（13）：1261-1274.