「MMJ - 五大医学誌の論文を著名医師が解説」の記事一覧

Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial Lancet. 2023 Aug 19;402(10402):613-626. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01200-X. Epub 2023 Jun 26. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】肥満と2型糖尿病の人の健康転帰を改善するには、体重減少が不可欠です。肥満と2型糖尿病を患っている人々の体重管理のために、グロコース依存性インスリノトロピックポリペプチドとグルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニストであるプラセボの有効性と安全性を評価しました。 【方法】このフェーズ3、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験が7か国で実施されました。27 kg/m2以上のボディマスインデックス（BMI）、および7-10％（53-86 mmol/mol）のヘモグロビン（HBA1C）のグリケート化されたヘモグロビン（HBA1C）を持つ成人（18歳以上）がランダムに割り当てられました（1：1：1：1）検証済みのインタラクティブなWeb応答システムを介してコンピューター生成ランダムシーケンスを使用して、週に1回、皮下ティルゼパチド（10 mgまたは15 mg）またはプラセボを72週間受信します。すべての参加者、捜査官、およびスポンサーは、治療の割り当てに隠されていました。コポリマリーのエンドポイントは、ベースラインからの体重の変化と5％以上の体重減少でした。治療 - 妊娠中毒救助療法の治療中止または開始に関係なく、治療 - 受精率は影響を評価しました。有効性と安全性のエンドポイントは、ランダムに割り当てられたすべての参加者（治療意図人口）のデータで分析されました。この試験は、ClinicalTrials.gov、NCT04657003に登録されています。 【調査結果】2021年3月29日、2023年4月10日の間、1514人の成人の適格性について評価された938（平均54・2歳[SD 10・6]、476 [51％]は女性、710 [76％]は女性でした。白、および561 [60％]をヒスパニックまたはラテン系）にランダムに割り当て、少なくとも1用量のチルゼパチド10 mg（n = 312）、チルゼパチド15 mg（n = 311）、またはプラセボ（n = 315）を受け取りました。ベースラインの平均体重は100・7 kg（SD 21・1）、BMI 36・1 kg/m2（SD 6・6）、およびHBA1c 8・02％（SD 0・89; 64・1 mmol/mol [SD 9・7]）。最小二乗は、チルゼパチド10 mgと15 mgの72週目の体重の変化を平均して-12・8％（SE 0・6）および-14・7％（0・5）、および-3・2％（0・5）プラセボでは、ティルゼパチド10 mgおよび-11・6％パーセントポイント（ - 95％CI -11・1から-8・1）のプラセボとプラセボとの推定治療の差が-9.6％パーセントポイント（95％CI -11・1から-8・1）をもたらします（ - 13・0〜 -10・1）チルゼパチド15 mg（すべてp <0・0001）。ティルゼパチドとプラセボで治療されたより多くの参加者は、5％以上の体重減少のしきい値を満たしました（79-83％対32％）。ティルゼパチドの最も頻繁な有害事象は、吐き気、下痢、嘔吐を含む胃腸関連であり、ほとんどが軽度から中程度の重症度であり、治療中止につながるイベントはほとんどありませんでした（<5％）。深刻な有害事象は68人（7％）の参加者全体で報告され、チルゼパチド10 mg群で2人の死亡が発生しましたが、死亡は調査員による研究治療に関連しているとは見なされませんでした。 【解釈】肥満と2型糖尿病を患っている成人でのこの72週間の試験では、週に1回のチルゼパチド10 mgと15 mgが体重の実質的かつ臨床的に意味のある減少をもたらし、他のインクレナベースの療法に似た安全性プロファイルを提供します。体重管理。 【資金調達】エリ・リリーと会社。 第一人者の医師による解説 今後の糖尿病治療薬の主役の一翼を担う　早期の出荷制限解除を望む 小野 啓　千葉大学大学院医学研究院内分泌代謝・血液・老年内科学准教授／千葉大学医学部附属病院糖尿病・代謝・内分泌内科科長 MMJ.April 2024;20(1):16 グルカゴン様ペプチド -1（GLP-1）受容体作動薬は血糖依存的な血糖低下作用を有し、これと独立して中枢神経に作用し食欲低下を引き起こすため、糖尿病と肥満症に有効な治療薬として上市されている。一方、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）はGLP-1と同様に血糖低下作用を有するものの2型糖尿病ではその作用が減弱し、また基礎研究から体重増加作用を持つと考えられるため、GLP-1に比べ治療薬としての有用性が低いと考えられていた。この予想に反し、GLP1・GIP両方の受容体作動薬であるチルゼパチドは、GLP-1受容体作動薬と同等あるいはそれ以上の血糖・食欲低下作用を有することが臨床的に示され注目されている。 本論文で報告されたSURMOUNT-2試験では、2型糖尿病を伴う肥満症（平均 BMI 36.1）患者938人をチルゼパチド 10mg群、15mg群、またはプラセボ群のいずれかに無作為に割り付け、72週間の週1回皮下注投与を行った。76％は白人であったが、日本人を含むアジア人も13％含まれている。プラセボ群が3.3％の減量にとどまったのに対し、チルゼパチド 10mg群では13.4％、15mg群では15.7％の減量が得られた。血糖値の平均を示すHbA1cは投与前の平均が8.02％であったが、投与後はプラセボ群の7.82％に対し、チルゼパチド 10mg群5.85％、同15mg群5.76％と著明な改善がみられた。収縮期血圧はプラセボ群の1.2mmHgに対しチルゼパチド群全体で7.2mmHgの低下、中性脂肪はプラセボ群の3.3％に対しチルゼパチド群全体で27.2％の低下を認めた。チルゼパチド群では下痢・悪心・嘔吐の副作用が認められたが、投与中止に至った有害事象の発現率は2％以下であり、低血糖はチルゼパチド群で5％程度にとどまり、その多くはスルフォニル尿素薬を併用している患者であり、重篤な低血糖は1件もなかった。膵炎・胆石・甲状腺がん・精神的問題に関しても有意な増加は認められなかった。 チルゼパチドはすでに日本でも2型糖尿病に適応を持ち処方が可能であるが、出荷制限により本試験で用いられた10～15mg製剤の処方は現時点で日本では困難である。本薬剤のようにHbA1cを2％以上も低下させ、体重を10％以上低下させるような薬剤はこれまで存在せず、今後の糖尿病治療薬の主役の一翼を担うことは間違いない。早期の出荷制限の解除が望まれるところである。

Tight Blood-Glucose Control without Early Parenteral Nutrition in the ICU N Engl J Med. 2023 Sep 28;389(13):1180-1190. doi: 10.1056/NEJMoa2304855. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】無作為化対照試験では、集中治療室（ICU）の患者の緊密な血液グルコース対照から利益と害の両方を示しています。初期の非経口栄養の使用とインスリン誘発性の重度の低血糖症の変動は、この矛盾を説明するかもしれません。 【方法】ICU入院時に、患者をリベラルグルコースコントロール（血糖値がデシリットルあたり215 mg> 215 mg [> 11.9 mmolあたり]）またはタイトグルコースコントロール（血中グルコースレベルを標的とする場合にのみ開始されたインスリンをランダムに割り当てました。デシリットルあたり80〜110 mgでロジックインスリンアルゴリズムを使用して[4.4〜6.1 mmolあたり6.1 mmol]）;非経口栄養は、両方のグループで1週間差し控えられました。プロトコルアドヒアランスは、グルコースメトリックに従って決定されました。主な結果は、ICUのケアが必要である時間の長さであり、ICUから生存する時間に基づいて計算され、死は競合するリスクを占めています。90日間の死亡率は安全性の結果でした。 【結果】ランダム化を受けた9230人の患者のうち、4622人がリベラルなグルコースコントロールに割り当てられ、4608人がタイトなグルコースコントロールに割り当てられました。朝の血糖値の中央値は、リベラルグルコースコントロールを備えたデシリットルあたり140 mg（四分位範囲、122〜161）で、密集したグルコースコントロールを備えたデシリットルあたり107 mg（四分位範囲、98〜117）でした。重度の低血糖は、リベラルコントロールグループの31人の患者（0.7％）と、緊密なコントロール群で47人の患者（1.0％）で発生しました。ICUケアが必要とした時間の長さは、2つのグループで類似していました（タイトなグルコース制御、1.00; 95％信頼区間、0.96〜1.04; P = 0.94での早期の放電のハザード比）。90日での死亡率も類似していました（リベラルグルコースコントロールで10.1％、タイトなグルコースコントロールで10.5％、p = 0.51）。8つの事前に指定された二次転帰の分析により、新しい感染症の発生率、呼吸器および血行動態のサポートの期間、病院から生きたまま退院する時間、ICUと病院での死亡率は2つのグループで類似していることが示唆されましたが、重度の急性腎障害は類似していました。胆汁うっ滞肝機能障害は、密集したグルコース制御ではあまり一般的ではないように見えました。 【結論】初期の非経口栄養を受けていない重症患者では、タイトなグルコース制御は、ICUケアが必要な時間または死亡率に影響を与えませんでした。（Research Foundation-Flandersなどから資金提供。TGC-FAST ClinicalTrials.gov番号、NCT03665207。）。 第一人者の医師による解説 重症低血糖の発生率に有意差なし　早期の非経口栄養投与は避けるべき 鈴木 優矢　虎の門病院内分泌代謝科・糖尿病／森 保道　虎の門病院内分泌代謝科・糖尿病部長 MMJ.April 2024;20(1):17 集中治療室（ICU）入室患者の厳格な血糖コントロールについては、有益性を支持する報告がある一方で低血糖による有害性を示唆する報告もある。本論文で報告されたTGC-Fast試験は、ベルギー国内のICUに入室した9,230人を、ICU入室後1週間の非経口栄養投与を控え医原性高血糖を避けたうえで、従来治療群（血糖215 mg/dL超でインスリン治療を開始；4,622人）と治療強化群（血糖80～ 110 mg/dLを目標にコンピュータによるアルゴリズムを用いたインスリン治療；4,608人）に分けて、ICUで治療を要した期間を主要評価項目、90日死亡率を安全性評価項目として検討している。 早朝血糖の中央値は従来治療群が140 mg/dL、治療強化群が107 mg/dLであった。40 mg/dL未満の重症低血糖は従来治療群で0.7%、治療強化群で1.0%に生じたが、有意差はなかった。主要評価項目であるICU入室期間は両群で有意差はなく（ハザード比［HR］, 1.00；95％信頼区間［CI］, 0.96～ 1.04；P=0.94）、90日死亡率も従来治療群で10.1%、治療強化群で10.5%と有意差はなかった（P=0.51）。副次評価項目のうち、急性腎障害や胆汁うっ滞性肝障害（γ -GTP・ALP高値）の発生率は治療強化群で低かった。サブグループ解析では、神経学的疾患で入室した患者において、治療強化群の90日死亡率が低い傾向にあった（HR, 0.69；95％ CI, 0.46 ～ 1.02）。 本試験で約80%の患者は糖尿病の既往はないが、従来治療群では45.9%、治療強化群では98.8%の患者でインスリンが使用されており、急性期重症患者ではインスリン抵抗性の増大によりストレス性高血糖を来し、平常とは血糖推移が異なる。ICU入室患者の厳格な血糖コントロールを検討した大規模な無作為化対照試験（RCT）であるNICESUGAR試験では、治療強化群で死亡率が上昇しており、その要因として治療強化による低血糖の関与が示唆されている（1）。本試験では、コンピュータによるアルゴリズムを用いることで、重症低血糖の発生率は治療強化群と従来治療群でほぼ同等となっているが、ICUで治療を要した期間や90日死亡率に有意差はなかった。 特定の疾患群や患者背景で治療強化が有用である可能性はあるが、医原性低血糖を最小限に抑えたとしても、急性期において治療強化による正常の血糖を目指した厳格な血糖管理の有用性は限定的である。ICUに入室する急性期重症患者では、早期の非経口栄養投与を控えることで急性期の医原性高血糖を避けながら、目標血糖値を平時よりも高めに設定し、高血糖時に治療を開始することが望ましいと考えられる。 1. NICE-SUGAR Study Investigators. N Engl J Med. 2009;360(13):1283-1297.

Atogepant for the preventive treatment of chronic migraine (PROGRESS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial Lancet. 2023 Sep 2;402(10404):775-785. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01049-8. Epub 2023 Jul 26. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】この研究では、慢性片頭痛の予防治療に対するアトゲパントの有効性、安全性、忍容性を評価することを目指しました。 【方法】私たちは、米国、英国、カナダ、中国、チェコ共和国、デンマーク、フランス、ドイツ、イタリア、日本、韓国、142の臨床研究サイトで、この無作為化、二重盲検プラセボ対照、第3相試験を行いました。ポーランド、ロシア、スペイン、スウェーデン、台湾。1年以上の慢性片頭痛の既往歴のある18〜80歳の成人は、1日2回経口30 mg、1日1回経口atogepant 60 mg、またはプラセボを摂取するためにランダムに割り当てられました（1：1：1）。主要エンドポイントは、12週間の治療期間にわたる平均月間片頭痛時代（MMDS）のベースラインからの変更でした。主要な分析は、治療を修正した人集団で行われ、少なくとも1回の研究介入を受けたランダムに割り当てられたすべての参加者が含まれ、電子日記（編集者）データの評価可能なベースライン期間があり、少なくとも1つの評価可能な投稿がありました。 - 二重盲検期間中の編集データのベースライン4週間（1〜4、5-8、および9-12）。安全人口は、少なくとも1回の研究介入を受けたすべての参加者で構成されていました。この試験は、ClinicalTrials.gov（NCT03855137）に登録されています。 【調査結果】2019年3月11日から2022年1月20日の間に、参加者が適格性について評価されました。711は除外され、778人の参加者が1日2回30 mg（n = 257）、1日に1回はアトゲパント60 mg（n = 262）、またはプラセボ（n = 259）にランダムに割り当てられました。安全人口の参加者は18〜74歳でした（平均42・1歳）。773人の患者のうち459人（59％）は白人、677人（88％）の患者は女性、96人（12％）が男性でした。84人の参加者は、試験中に治療を中止し、755人が治療を修正した人集団を構成しました（1日2回30 mg n = 253、1日に1回aTOGEPANT 60 mg、プラセボn = 246）。ベースラインの平均MMDの数は18・6（SE 5・1）で、アトゲパント30 mgは1日に2回、19・2（5・3）で1日1回、アトゲパント60 mg、プラセボと18・9（4・8）でした。12週間にわたる平均MMDのベースラインからの変化は-7・5（SE 0・4）で、1日2回Atogepant 30 mg、-6・9（0・4）、Atogepant 60 mg、1日1回、-5・1（0・4）プラセボで。プラセボからの最小二乗の平均差は、1日2回、アトゲパント30 mgで-2・4で-4でした（95％CI -3・5〜 -1・3;調整p <0・0001）、ATOGEPANT 60 mgで-1・8で8で-1・8日（-2・9〜 -0・8;調整されたp = 0・0009）。アトゲパントの最も一般的な有害事象は便秘でした（1日に2回30 mg [10・9％]; 1日1回26 [10％]、プラセボ8 [3％]）および吐き気（1日に2回30 mg）[8％]; 60 mg 1日1回25 [10％];およびプラセボ9 [4％]）。潜在的に臨床的に有意な体重減少（ベースライン後のいつでも7％以上の減少）が各治療群で観察されました（15日に2回30 mg [6％]; 15日に1回のアトゲピント60 mg [6％];およびプラセボ3 [2％]）。 【解釈】1日2回30 mg、1日に1回60 mgが慢性片頭痛患者の12週間にわたってMMDの臨床的に関連する減少を示しました。両方のアトゲパント線量は忍容性が高く、atogepantの既知の安全性プロファイルと一致していました。 【資金調達】アラーガン（現在のAbbvie）。 第一人者の医師による解説 アトゲパントは難治例の慢性片頭痛にも　有効な治療手段である可能性 柴田 護　東京歯科大学市川総合病院神経内科部長・教授 MMJ.April 2024;20(1):11 アトゲパント（atogepant；ATO）は経口投与のカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）受容体拮抗薬であり、反復性片頭痛に対する有効性と安全性はADVANCE試験ですでに実証されている（1）。慢性片頭痛（CM）の予防ではCGRP関連抗体薬の効果が高いとされているが、注射薬よりは経口薬を好む患者も多い。また、投与されたモノクローナル抗体の95％が代謝されるには5カ月間を要するため、治療中に妊娠した場合に薬剤曝露期間が長くなる可能性がある。一方、ATOの半減期は約11時間で、妊娠が判明した場合に中止することで曝露を短期間にとどめることが可能である。 今回報告されたPROGRESS試験は、CMに対するATOの有効性と安全性の評価を目的に、日本を含む142施設が参加した国際共同無作為化二重盲検プラセボ対照第3相臨床試験である。1年以上のCM既往を有する成人患者778人がATO 30mg1日2回投与群 257 人、ATO 60 mg 1日1回投与群262人、プラセボ群259人に割り付けられた。ベースラインの1カ月あたりの平均片頭痛日数（MMD）はATO 30mg 1日2回投与群18.6±5.1（SE)日、ATO 60mg 1日1回投与群19.2±5.3日、プラセボ群18.9±4.8日であった。結果、12週間の治療期間における平均 MMDのベースラインからの変化（主要評価項目）は、ATO 30mg 1日2回投与群-7.5±0.4日、60mg 1日1回投与群-6.9±0.4日、プラセボ群-5.1±0.4日で、プラセボ群との最小二乗平均差はATO 30mg 1日2回投与群-2.4日（95％信頼区間［CI］ -3.5～-1.3；補正 P＜0.0001）、ATO 60mg 1日1回投与群-1.8日（95％ CI, -2.9～-0.8；補正 P＝0.0009）であった。安全性評価対象集団773人中、84人が試験期間中に治療を中止した。ATO群で最も頻度の高かった有害事象は便秘（ATO 30mg 1日2回投与群10.9％、ATO 60mg 1日1回投与群10％、プラセボ群3％）と悪心 （各群8％、10％、4％）であった。また、ATO群では臨床的に有意なレベルの体重減少を認める頻度もプラセボ群に比較して高かった。 以上よりATO 30mg 1日2回投与と60mg 1日1回投与はCMの予防効果を示すことが明らかとなった。忍容性については、便秘と悪心の出現に注意が必要と考えられる。なお、本試験では66％に急性期治療薬の使用過多があり、38％は2種類以上の既存予防薬で治療が奏効しなかったことがわかっているため、いわゆる難治例のCMにも有効な治療手段である可能性が示された。 1. Ailani J, et al. N Engl J Med. 2021;385(8):695-706.（MMJ 2022 年 4 月 号P34）

Adaptive versus conventional cardiac resynchronisation therapy in patients with heart failure (AdaptResponse): a global, prospective, randomised controlled trial Lancet. 2023 Sep 30;402(10408):1147-1157. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00912-1. Epub 2023 Aug 24. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】左心室のみを刺激して固有の右脚伝導と融合させる心臓再同期療法 (CRT) の継続的自動最適化 (同期左心室刺激) は、心不全、左脚ブロック、左心室ブロックなどの患者において従来の CRT よりも優れた転帰を提供する可能性があります。そして正常な房室伝導。この研究は、無傷の房室伝導と左脚ブロックを伴う心不全患者を対象に、適応型 CRT と従来型 CRT の臨床転帰を比較することを目的としました。 【方法】 この世界的な前向きランダム化比較試験は、アジア、オーストラリア、ヨーロッパ、北米の 27 か国の 227 の病院で実施されました。対象となる患者は、年齢が18歳以上で、クラス2～4の心不全、駆出率35％以下、QRS持続時間が140ミリ秒以上（男性患者）または130ミリ秒以上（女性患者）の左脚ブロックである。、ベースライン PR 間隔は 200 ミリ秒以下です。患者は、ブロック順列によって適応型 CRT (同期された左心室刺激を提供するアルゴリズム) またはデバイス プログラマーを使用した従来の両心室 CRT にランダムに (1：1) 割り当てられました。すべての患者はデバイスのプログラミングを受けましたが、手順が完了するまでマスクされていました。現場スタッフはグループ割り当てに対してマスクされていませんでした。主要アウトカムは全死因死亡または心不全代償不全に対する介入の複合であり、治療意図のある集団で評価された。安全性事象が収集され、治療意図のある集団で報告されました。この研究は ClinicalTrials.gov (NCT02205359) に登録されており、計上は終了しています。 【調査結果】2014年8月5日から2019年1月31日までに、登録された患者3797人のうち、3617人（95.3％）が無作為に割り当てられた（1810人が適応型CRT、1807人が従来型CRT）。2022年6月23日の第3回中間解析で無益の境界を越え、治験の早期中止が決定された。患者3617人中1568人（43・4％）が女性、2049人（56・6％）が男性であった。追跡調査期間の中央値は59・0か月（IQR 45-72）でした。主要評価項目事象は、適応型CRT群では患者1,810人中430人（60カ月時点でのカプラン・マイヤー発現率23・5％[95％CI 21・3-25・5]）、患者1,807人中470人（25カ月時点）で発生した。従来型 CRT 群では 60 ヵ月で 7% [23.5-27.8] (ハザード比 0.89、95% CI 0.78-1.01; p=0.077)。システム関連の有害事象は、適応型 CRT グループの患者 1,810 人中 452 人（25.0%）、従来型 CRT グループの患者 1,807 人中 440 人（24.3%）で報告されました。 【解釈】従来の CRT と比較して、適応型 CRT は、心不全、左脚ブロック、および無傷の房室伝導を有する患者の対象集団における全死因死亡または心不全代償不全による介入の発生率を有意に減少させることはなかった。死亡率と心不全の代償不全率は両方の CRT 療法で低く、この集団では以前の試験の患者よりも CRT に対する反応が大きかったことを示唆しています。 【資金提供】 メドトロニック。 第一人者の医師による解説 本研究の対象集団に対するCRT有効率は　従来の報告より高い 吉賀 康裕　山口大学大学院医学研究科器官病態内科学講師／佐野 元昭　山口大学大学院医学研究科器官病態内科学教授 MMJ.April 2024;20(1):7 心臓再同期療法（CRT）はQRS幅を延長させ、心機能の低下した心不全患者において死亡や心不全入院の減少、運動耐応能や生活の質（QOL）の改善に有効であるが、約30％の無効例が存在することが知られている。左脚ブロックを有するが房室伝導の正常な心不全患者において、連続自動至適化機能を用いて右室興奮に同期して左室ペーシングを行うadaptive CRTは従来のCRT設定の至適化よりも良好な効果をもたらすことが従来の報告から期待されてきた。本論文は、左脚ブロック（QRS幅は男性140ms以上、女性130ms以上 ）、正常房室伝導（PR間隔200ms以下）、左室駆出率35％以下、NYHA II ～ IVの心不全患者を対象に実施された国際共同前向き無作為化対照試験（AdaptResponse試験）の報告である。主要評価項目を全死亡または心不全への治療介入の複合エンドポイントとし、adaptive CRT群と対照群である従来のCRT群（心エコーやその他の手段で至適化した群）の間で比較されたが、中間解析にて両群に差を認めないことが判明し、試験は早期中止された。観察期間中央値59カ月で主要エンドポイントはadaptive CRT群で23.5％、対照群で25.7％に発生し、有意差はつかず、また心房細動発生率や臨床評価、QOLの改善度、有害事象の発生率も同程度であった。 本試験の事後解析 ではadaptive CRTは 右室同期左室ペーシングであるため左室・右室ペーシングを行う従来のCRTよりバッテリー消耗を抑制していた。またadaptive CRT群で85％以上のペーシングをされていた患者では、対照群全体よりも主要エンドポイント発生率が低いことが示された。CRTはペーシングによって治療効果を発揮するため、ペーシング率の低い集団においてCRTの治療効果は減弱する。したがってAdaptive CRT群と対照群における85％以上のペーシング率を有する患者群を比較することでペーシング率によらない右室同期左室ペーシングの効果を見たかったところではある。しかしながら、本試験に組み込まれた正常房室伝導を伴った左脚ブロックを有する心機能低下例に対するCRT後の全死亡および心不全治療介入率は、先行試験と比較して最も低く、この結果は今後の臨床試験の基準になるとともに、実地診療において本試験と同じ患者集団に対するCRTは高い有効性を期待できるという点で意義があるといえる。

Fractional Flow Reserve or Intravascular Ultrasonography to Guide PCI N Engl J Med. 2022 Sep 1;387(9):779-789. doi: 10.1056/NEJMoa2201546. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 [背景] 経皮的冠動脈インターベンション (PCI) の評価を受けている冠動脈疾患患者では、血行再建術とステント留置に関する意思決定のために、フラクショナル フロー リザーブ (FFR) または血管内超音波検査 (IVUS) によって手技をガイドできます。しかし、両方の目的に 1 つの方法のみを使用した場合の臨床転帰の違いは明らかではありません。血管造影) を 1:1 の比率で行い、FFR ガイドまたは IVUS ガイドのいずれかの手順を実行します。 FFR または IVUS を使用して、PCI を実行するかどうかを決定し、PCI の成功を評価する必要がありました。 FFR 群では、FFR が 0.80 以下の場合に PCI を実施することとした。 ＩＶＵＳ群では、ＰＣＩの基準は、７０％を超えるプラーク負荷を伴う３ｍｍ ２以下または３～４ｍｍ ２の最小管腔面積であった。主要転帰は、無作為化から 24 か月後の死亡、心筋梗塞、または血行再建術の複合でした。 IVUS 群と比較した FFR 群の非劣性をテストしました (非劣性マージン、2.5 パーセント ポイント)。 [結果] PCI の頻度は、FFR 群の患者で 44.4%、IVUS 群の患者で 65.3% でした。 24 か月の時点で、FFR 群の患者の 8.1% と IVUS 群の患者の 8.5% で主要転帰イベントが発生しました (絶対差、-0.4 パーセント ポイント; 片側 97.5% 信頼度の上限間隔、2.2 パーセント ポイント; 非劣性の P = 0.01)。シアトル狭心症アンケートで報告された患者報告のアウトカムは、2 つのグループで類似していた。心筋梗塞、または 24 か月での血行再建術。 (Boston Scientific から研究助成を受けた。FLAVOR ClinicalTrials.gov 番号 NCT02673424)。 第一人者の医師による解説 FFR 対 IVUS　我が国のプラクティスに与える影響は少ない 阿古 潤哉　北里大学医学部循環器内科学教授 MMJ.February 2023;19(1):10 冠動脈の内圧を測定し冠動脈の狭窄が生理学的に有意かどうかを判断する方法がfractional flow reserve（FFR）である。また、冠動脈の解剖学的狭窄を正確に評価する方法がintravascular ultrasonography（IVUS）である。両者は基本的には全く異なるものを評価しているが、いずれの検査法も経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受ける患者の評価において、冠動脈造影を補完する診断法であるという点では共通項があると言える。 今回報告されたFLAVOUR試験は、PCIガイド用の検査法としてFFRはIVUSに勝るかという臨床的疑問を解くべく計画された。FFRガイド PCIは冠動脈造影ガイドのPCIに比べ心血管イベントが少なくなるというデータがすでにある(1)。対するIVUSガイド PCIにはそのようなデータがないため、FFRガイドの優越性を検証する試験デザインが組まれた。しかし試験開始後に、IVUSガイド PCIは冠動脈造影ガイド PCIに比べ予後の改善がみられるというデータが複数報告されたため、FFRガイド PCIのIVUSガイド PCIに対する非劣性を検討するデザインに変更された。韓国と中国の18施設で中等度狭窄のある患者1,682人を組み入れ、FFRあるいはIVUSでPCI適応の有無を判断した。結果、FFR群では44.4％、IVUS群では65.3％の患者にPCIが実施された。24カ月時点の心血管イベント（死亡、心筋梗塞、再血行再建）発生率はFFRガイド群で8.1％、IVUSガイド群で8.5％であり、非劣性が示された。 生理的虚血の評価法であるFFRと、解剖学的形態の評価法であるIVUSを比較するというのは、ともすると非常にわかりにくい試験デザインである。そもそも、安定冠動脈疾患に対する治療法の選択において、PCIか内科的治療先行かという比較試験がいくつか行われたが、死亡、心筋梗塞などのいわゆるハードエンドポイントにおいて有意差をつけた臨床試験はない。その意味では、PCIのガイド方法の変化程度ではイベントに有意差が出ないであろうというのは十分に予想される結果である。非劣性を検証するデザインに変更されたために本試験の意味合いが少し不明確になったと言える。この結果をもって、冠動脈造影ガイド PCIが標準となっている多くの国の医療環境下では、FFRガイドでad-hoc PCI（診断目的の冠動脈造影に続いて実施するPCI）を行うことにお墨付きを与える形になるかもしれない。しかし、従来から基本的にPCIをIVUSなどの冠動脈イメージングガイド下で行っている我が国では、今回の試験結果が与えるインパクトはほとんどなさそうである。 1. Xaplanteris P, et al. N Engl J Med. 2018;379(3):250-259.

Monkeypox Virus Infection in Humans across 16 Countries - April-June 2022 N Engl J Med. 2022 Aug 25;387(8):679-691. doi: 10.1056/NEJMoa2207323. Epub 2022 Jul 21. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 [背景] 2022 年 4 月以前は、サル痘ウイルスが風土病であるアフリカ地域以外では、ヒトのサル痘ウイルス感染はほとんど報告されていませんでした。現在、世界中で症例が発生しています。伝染、危険因子、臨床症状、および感染の転帰は十分に定義されていません。 -確認されたサル痘ウイルス感染。 [結果] 2022 年 4 月 27 日から 6 月 24 日の間に 16 か国の 43 か所で診断された 528 の感染を報告します。全体として、感染者の 98% がゲイまたはバイセクシュアルの男性で、75% が白人で、41% がヒト免疫不全ウイルスに感染していました。年齢の中央値は 38 歳でした。伝染は、感染者の 95% で性行為を介して発生した疑いがありました。この症例シリーズでは、95% の人に発疹があり (64% は 10 個未満の病変)、73% は肛門性器病変、41% は粘膜病変 (54 人は単一の性器病変) でした。発疹に先行する一般的な全身的特徴には、発熱 (62%)、無気力 (41%)、筋肉痛 (31%)、および頭痛 (27%) が含まれていました。リンパ節腫脹も一般的でした (56% で報告されました)。検査を受けた 377 人中 109 人 (29%) で性感染症の併発が報告されました。暴露歴が明らかな 23 人のうち、潜伏期間の中央値は 7 日 (範囲、3 ～ 20 日) でした。サル痘ウイルス DNA は、精液を分析した 32 人中 29 人で検出されました。全体の 5% の人に抗ウイルス治療が施され、70 人 (13%) が入院しました。入院の理由は疼痛管理であり、主に肛門直腸の重度の痛み（21 人）であった。軟部組織重複感染 (18);経口摂取を制限する咽頭炎 (5);眼病変 (2);急性腎障害 (2);心筋炎 (2);および感染制御目的（13）。死亡例は報告されていません。 [結論] このケース シリーズでは、サル痘はさまざまな皮膚科学的および全身的な臨床所見とともに現れました。サル痘が伝統的に風土病であった地域以外での症例の同時同定は、さらなる地域での広がりを封じ込めるために、症例の迅速な同定と診断の必要性を浮き彫りにしています。 第一人者の医師による解説 過去のサル痘と比べて非典型的な症状が多く　病歴などを詳細に聴取し積極的に診断すべき 谷口 俊文　千葉大学医学部附属病院感染制御部准教授 MMJ.February 2023;19(1):21 2022年4月前までサル痘（現在では世界保健機関［WHO］によりMpoxと名称変更）はアフリカ以外ではほとんど報告されなかったが、現在、世界中でみかけるようになった。本論文はその感染経路や危険因子、臨床的特徴などに関する報告である。サル痘は英国保健安全保障庁（UKHSA）の定義、すなわち病変からのサル痘 PCR陽性で確定診断している。 本研究では約2カ月間に英国を中心に16カ国から528人の感染者が報告された。サル痘患者の98％はゲイまたはバイセクシュアル男性で、2％は異性愛者であった。95%で性行為による感染が疑われた。9%が天然痘ワクチン接種の既往を報告。発疹（黄斑、膿疱、小水疱、痂皮）は95％に認められ、肛門、性器に最も多く（73％）、次いで体幹・上下肢（55％）、顔（25％）、手掌または足底（10％）であった。病変は10個以下が多く、5個以下は39％にみられた。その他の所見としては、性器潰瘍（10％）、直腸痛、直腸炎、テネスムスなどを伴う直腸粘膜病変（12％）、そして口腔咽頭症状（5％）などがみられた。発熱は62％と一般的であったが、すべての患者に全身性の前駆症状があったわけではない。時系列的な評価を受けた30人の患者では、最初の皮膚病変から追加の皮膚病変までの期間中央値は5日間であった。41％がHIVに感染しており、このうちほぼ全員が有効な抗 HIV薬で治療されていた。そしてサル痘の臨床症状は、HIV感染者と非感染者で同様であった。性感染症のスクリーニングを受けた患者の29%は、微生物学的に確定された性感染症を併発していた。全患者の13％が入院し、その多くは疼痛管理や軟部組織への2次感染のためであり、2人が心筋炎、1人が喉頭蓋炎を発症した。5％がサル痘に対する治療（テコビリマット、シドホビル外用など）を受けていた。 今回の流行におけるサル痘の典型的な特徴は、発疹と性器病変であり、後者は性的接触時の感染を反映している可能性がある。過去に報告されたサル痘と比べてあまり典型的ではない症状（単一の性器潰瘍、手掌と足底の病変など）が多いため、病歴などを詳細に取った上で積極的に診断する必要がある。WHOは最近、サル痘を世界的な健康上の緊急事態と宣言し、診断、検査、ワクチン接種、治療へのアクセスの迅速化を含む、効果的かつ公平な対応の必要性を強調している。 1. 循環器病の診断と治療に関するガイドライン；失神の診断・治療ガイドライン（2012 年改訂版） 2. Vyas A, et al. Int J Cardiol. 2013;167(5):1906-1911. 3. Sheldon R, et al. Eur Heart J. 2006;27(3):344-350.

Clinical Spectrum of Children with Acute Hepatitis of Unknown Cause N Engl J Med. 2022 Aug 18;387(7):611-619. doi: 10.1056/NEJMoa2206704. Epub 2022 Jul 13. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 【背景】2022年1月以降、小児における原因不明の急性肝炎の報告が増加しています。症例は複数の大陸で報告されていますが、ほとんどは英国で報告されています。原因物質を特定するための調査が進行中です。血清に関連して、A型肝炎からE型肝炎ではなく、代謝的、遺伝的、遺伝的、先天的、または機械的原因を持たない、確認された急性肝炎の英国健康安全保障局の症例定義を満たす肝炎を持っていた1リットルあたり500 IUを超えるアミノトランスフェラーゼレベル。医療記録をレビューし、人口学的特徴、臨床的特徴、肝生化学的検査、血清学的検査、肝向性ウイルスやその他のウイルスの分子検査の結果、および放射線学的および臨床的転帰を文書化しました。結果は、状態の改善、肝移植、または死亡として分類されました。年齢の中央値は 4 歳 (範囲、1 ～ 7 歳) でした。一般的な症状は、黄疸 (93% の子供)、嘔吐 (54%)、下痢 (32%) でした。ヒトアデノウイルスの分子検査を受けた30人の患者のうち、27人（90％）が陽性でした。劇症肝不全は 6 人の患者 (14%) で発生し、その全員が肝移植を受けました。死亡した患者はいなかった。肝移植を受けた 6 人を含むすべての子供は退院した.この病気は確立されていません。 第一人者の医師による解説 アデノウイルス 41Fとアデノ随伴ウイルス 2型のツインデミックが関与か 森内 浩幸　長崎大学大学院医歯薬学総合研究科小児科学教授 MMJ.February 2023;19(1):6 2022年初頭、英国から原因不明の小児重症肝炎が多発していると報告され、世界を驚かせた。その後世界中から同様の症例が世界保健機関（WHO）に登録され、9月29日までに555例が集まったが、そのほとんどは地域的（スコットランド）・時間的（1～6月［ピーク 3～4月］）に集積していた。 本論文は英国の小児肝移植センターで2022年1月1日～4月11日に経験された重症急性肝炎44人の報告である。いずれも従来は健康な1～7歳児で、6人に肝移植が行われた。既知の原因は否定されたが、30人中27人（90％）でアデノウイルスが検出された。肝組織中にウイルス封入体やアデノウイルス抗原は検出されなかったが、肝組織粉砕液からは6人中3人でアデノウイルス DNAがPCR法で検出され、塩基配列よりアデノウイルス41Fと推定された。アデノウイルスは免疫健常宿主に肝炎を起こさず、41Fは胃腸炎ウイルスに過ぎない。その後も英国ではアデノウイルスが過半数の症例から検出され、その多くが41Fであった(1)。 その後の知見に基づく仮説はこうだ。新型コロナウイルス感染症（COVID-19）予防策の緩和後、スコットランドにおいてアデノウイルス 41Fとアデノ随伴ウイルス 2型（AAV2）が同時流行した。AAV2は単独では増殖できず、ヘルパーウイルスを必要とし、アデノウイルスは代表的なヘルパーウイルスである。この2つのウイルスに同時感染した子どもの肝臓でAAV2が活発に増殖し、感染した肝細胞に対して宿主免疫系（特に細胞性免疫）が攻撃を加えることによって肝炎が起こる。このような免疫攻撃はある種のヒト白血球抗原（HLA）（DRB1*04:01）を有する人に起こりやすい。このHLA型は北欧に多く、スコットランド人の15.6％が保有する。スコットランドの研究では患児の多くからAAV2が検出されたが、健常対照児からは検出されなかった。また患児の89％が上述のHLA型であった(2)。 このような機序の肝炎には前例がある。D型肝炎ウイルスもB型肝炎ウイルスというヘルパーウイルスがいなければ増殖できず肝炎は起こせない。またウイルス性肝炎の多くは、ウイルスが直接肝細胞を破壊するのではなく、ウイルス感染肝細胞を宿主の細胞性免疫が認識して破壊する。そしてHLA型と感染症との相性も以前から知られている（HIV、C型肝炎など）。まだ完全に証明されたわけではないが、これが本当ならコロナ禍に生じた各 種感染症の疫学の乱れから起こったツインデミック（アデノウイルス 41FとAAV2）が起こした現象だったと言える。「新興感染症」が既知の2種類のウイルスと宿主の遺伝背景の組み合わせでも起こるかもしれないということだ。 1. Gong K, et al. Front Pharmacol. 2022;13:1056385. 2. Ho A, et al. medRxiv 2022.07.19.22277425.

Once-Weekly Dulaglutide for the Treatment of Youths with Type 2 Diabetes N Engl J Med. 2022 Aug 4;387(5):433-443. doi: 10.1056/NEJMoa2204601. Epub 2022 Jun 4. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 [背景] 2 型糖尿病の発生率は若者の間で増加しています。グルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニストであるデュラグルチドによる週1回の治療は、2型糖尿病の若者の血糖コントロールに関して有効である可能性があります.ライフスタイルの変更のみまたはメトホルミンで、基礎インスリンの有無にかかわらず、1:1:1 の比率で治療を受けている参加者 (10 歳から 18 歳未満、ボディマス指数 [BMI]、> 85 パーセンタイル) を無作為に割り当てました。週に 1 回、プラセボ、デュラグルチド 0.75 mg、またはデュラグルチド 1.5 mg の皮下注射を受けます。その後、参加者は 26 週間の非盲検延長試験に参加し、プラセボを投与されていた人が毎週 0.75 mg のデュラグルチドの投与を開始しました。主要評価項目は、26 週での糖化ヘモグロビン レベルのベースラインからの変化でした。二次エンドポイントには、7.0%未満の糖化ヘモグロビンレベルと、空腹時グルコース濃度およびBMIのベースラインからの変化が含まれていました。安全性も評価されました。 [結果] 合計 154 人の参加者が無作為化されました。 26 週の時点で、糖化ヘモグロビンの平均レベルはプラセボ群で増加し (0.6 パーセント ポイント)、デュラグルチド群で減少しました (0.75 mg 群で -0.6 パーセント ポイント、1.5 mg 群で -0.9 パーセント ポイント、プラセボに対する両方の比較で P < 0.001)。 26 週の時点で、プールされたデュラグルチド群の参加者の割合が、プラセボ群よりも高く、7.0% 未満の糖化ヘモグロビン レベルでした (51% 対 14%、P < 0.001)。空腹時血糖値はプラセボ群で増加し（1デシリットルあたり17.1mg）、プールされたデュラグルチド群で減少し（1デシリットルあたり-18.9mg、P <0.001）、BMIの変化にグループ間差はありませんでした.胃腸の有害事象の発生率は、プラセボよりもデュラグルチド療法の方が高かった.デュラグルチドの安全性プロファイルは、成人で報告されたものと一致していました。メトホルミンまたは基礎インスリンの有無にかかわらず、BMI に影響を与えずに治療を受けている。 (Eli Lilly から研究助成を受けた。AWARD-PEDS ClinicalTrials .gov 番号 NCT02963766)。 第一人者の医師による解説 消化器症状の懸念はあるが デュラグルチドは血糖管理に有効 内潟 安子　東京女子医科大学附属足立医療センター病院長 特任教授 MMJ.February 2023;19(1):18 肥満2型糖尿病患者、特に若い年代の当該患者は世界的に急増し、糖尿病性合併症の急速な進展もみられる。若い糖尿病患者に対する治療指針の根拠の1つに米国 TODAY試験が有名であるが、推奨の第1治療薬メトホルミンでは対象患者のおよそ半数が血糖管理に失敗し、膵β細胞機能の急激な悪化を阻止できなかった(1)。若い糖尿病患者は成人の糖尿病患者と比較し、その病因的背景は相等であると言われるのだが、インスリン抵抗性、膵β細胞機能不全ともに成人2型糖尿病より迅速に重症化しやすいのではないかと考えられる(2),(3)。その一方、若い糖尿病患者への薬物療法は成人2型糖尿病の薬物療法ほどには進歩していない。 本論文は、10歳～18歳未満の肥満2型糖尿病患者を対象に、成人の2型糖尿病に広く使用されているグルカゴン様ペプチド（GLP）-1アゴニストのデュラグルチドを0.75mg、1.5mg、もしくはプラセボを週1回皮下投与する群に無作為に割り付け、26週間後の経過を比較した第3相二重盲検優越性試験（AWARD-PEDS）の報告である。対象は各群約50人で、年齢分布、性別、人種構成、体格指数（BMI）（34前後）、HbA1c値（8.0％前後）、ベースライン治療（メトホルミン単独63％前後、メトホルミン＋基礎インスリン併用25％前後、基礎インスリン治療単独3％前後）に関して3群間で同様であった。 26週時点の結果は以下のとおりである。平均HbA1c値はプラセボ群で0.6％上昇し、デュラグルチド 0.75mg群、1.5mg群ではそれぞれ0.6％、0.9％低下した（いずれもP＜0.001）。HbA1c値が7.0％未満であった参加者の割合は、プラセボ群14％に対して、デュラグルチド 0.75mg群と1.5mg群の統合群では51％であった（P＜0.001）。空腹時血糖値は、プラセボ群で17.1mg/dL上昇、デュラグルチド統合群では18.9mg/dL低下した（P＜0.001）。BMIの増減に関して有意な群間差はなかった。消化器症状はデュラグルチド群に多くみられたが、デュラグルチドの安全性プロファイルは成人2型糖尿病での報告と同様であった。 今回の検討から、10代の肥満2型糖尿病患者において、メトホルミン服用の有無や基礎インスリン治療の有無に関係なく、デュラグルチドは0.75mgであれ1.5mgであれ投与26週間後に、減量効果はみられなかったが、血糖値の良好化に関してプラセボよりも有意な効果を得られることが明らかとなった。 1. TODAY Study Group. N Engl J Med. 2012;366(24):2247-2256. 2. RISE Consortium. Diabetes Care. 2018;41(8):1696-1706. 3. Utzschneider KM, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2021;178:108948.

Effect of Clinical Decision Support With Audit and Feedback on Prevention of Acute Kidney Injury in Patients Undergoing Coronary Angiography: A Randomized Clinical Trial JAMA. 2022 Sep 6;328(9):839-849. doi: 10.1001/jama.2022.13382. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 [重要] 造影剤関連急性腎障害 (AKI) は、冠動脈造影および経皮的冠動脈インターベンション (PCI) の一般的な合併症であり、高額な費用と有害な長期転帰に関連しています。冠動脈造影または PCI 後の AKI の予防に効果的です。 [デザイン、設定、および参加者] カナダのアルバータ州で、3 つの心臓カテーテル研究所のすべての侵襲性心臓専門医を対象に無作為化されたステップウェッジ クラスター無作為化臨床試験が実施されました。 2018 年 1 月から 2019 年 9 月までの介入のさまざまな開始日。適格な患者は、非緊急冠動脈造影、PCI、またはその両方を受けた 18 歳以上でした。透析を受けていない人; 5％を超えるAKIリスクが予測された人。 34 人の医師が、選択基準を満たした 7,106 人の患者の中で 7,820 の処置を行いました。参加者のフォローアップは 2020 年 11 月に終了しました。 [介入] 介入期間中、心臓専門医は教育的アウトリーチ、造影剤量と血行動態に基づく輸液目標に関するコンピュータ化された臨床的意思決定支援、および監査とフィードバックを受けました。コントロール（介入前）期間中、心臓専門医は通常のケアを提供し、介入を受けませんでした。 [主な結果と測定値]主要な結果はAKIでした。造影剤量、静脈内輸液投与、主要な有害心血管イベントおよび腎臓イベントを含む 12 の二次的転帰がありました。分析は、時間調整モデルを使用して実施されました。 [結果] 診療グループとセンターによって 8 つのクラスターに分割された 34 人の参加心臓専門医のうち、介入グループには、4032 人の患者 (平均年齢、70.3 [SD、 10.7] 年; 1384 人は女性 [32.0%]) であり、対照群には 3251 人の患者のうち 3493 回の手術を行った 34 人が含まれていた (平均年齢、70.2 [SD, 10.8] 歳; 1151 人は女性 [33.0%])。 AKI の発生率は、介入期間中 7.2% (4327 処置後の 310 イベント)、対照期間中の 8.6% (3493 処置後の 299 イベント) でした (グループ間差、-2.3% [95% CI、-0.6% to -4.1%]; オッズ比 [OR], 0.72 [95% CI, 0.56 ～ 0.93]; P = .01)。事前に指定された 12 の副次的結果のうち、8 つは有意差を示しませんでした。過剰な造影剤を使用した手技の割合は、対照期間中の 51.7% から介入期間中に 38.1% に減少しました (グループ間差、-12.0% [95% CI、-14.4% から -9.4%];または、0.77 [95% CI、0.65 ～ 0.90]; P = .002)。輸液が不十分な適格患者の処置の割合は、対照期間中の 75.1% から介入期間中に 60.8% に減少しました (グループ間差、-15.8% [95% CI、-19.7% ～ -12.0] %]; OR、0.68 [95% CI、0.53 ～ 0.87]; P = .002)。主要な有害心血管イベントまたは主要な有害腎イベントにおいて、グループ間で有意差はありませんでした。対照期間中に治療を受けた患者と比較して AKI を発症し、時間調整後の絶対リスクは 2.3% 減少しました。この介入がこの研究設定の外で有効性を示すかどうかは、さらなる調査が必要です.[試験登録]ClinicalTrials.gov 識別子: NCT03453996. 第一人者の医師による解説 LVEDPに代わる別な因子の利用で　より応用範囲が拡大する可能性 小泉 淳　千葉大学大学院医学研究院画像診断・放射線腫瘍学（放射線科）特任教授 MMJ.February 2023;19(1):15 造影剤関連の急性腎障害（AKI）は、冠動脈造影および経皮的冠動脈インターベンション（PCI）の一般的な合併症であり、高額な費用と患者に透析など長期的な悪影響を及ぼしうる。本論文は、カナダ・アルバータ州で実施された、34人の心臓専門医による7,820の処置を対象とした、侵襲性心臓専門医に対する臨床意思決定支援システムのAKI軽減に関するステップウェッジクラスター無作為化臨床試験の報告である。透析患者、ST上昇型心筋梗塞への緊急 PCI、およびAKIのリスクが5％以下の患者は除外された。参加医師は、まずAKIおよびその予防に関する1時間の教育セッションを受講した。心臓専門医は、手技前にスタッフからePRISMツール（Health Outcomes Sciences）を元に計算された安全な造影剤の量の目標を受け、心臓カテーテル検査中に得られた左心室拡張末期圧測定値（LVEDP）を元に計算された静脈内輸液量目標値を告知された。実際に使用された造影剤量と輸液量が記録され、以後3カ月ごとにAKI発生率について報告された。その結果、ePRISMにより計算された造影剤量に比べて過剰な造影剤量を使用した手技の割合は、対照期間中の51.7％から介入期間中に38.1％に低下した（群間差 , －12.0％；95％信頼区間［CI］,－14.4 ～－9.4％；時間調整オッズ 比［OR］, 0.77；95 ％ CI, 0.65 ～ 0.91；P＝0.002）。LVEDPを元に計算された静脈内輸液量目標値に比べて不十分な静脈内輸液が与えられた割合は、対照期間中の75.1％から介入期間中に60.8％に低下したが（群間差 , －15.8％；95％CI, －19.7～ －12.0％；OR, 0.68；95％CI, 0.53～ 0.87；P＝0.002）、主要な心血管・腎イベントに関して有意な群間差はなかった。しかし、介入期間中のAKI発生率は7.2％と対照期間の8.6％に対して有意差がみられ、時間調整されたAKI絶対リスク低下は2.3％であった。なお、ePRISMの入力項目に“Black or African American”はあるが、日本人を含む黄色人種の選択肢はなく、糖尿病に関しても有無のみで程度を入力する項目はない。今回の介入が本研究環境以外の日本でも有効であるかどうかは国内でさらなる検討が必要であろう。一方、左室造影に代わって超音波検査が行われている時代で，LVEDPを測らなければいけないのは現実的ではないようにも思われる。CTの普及・実施率が世界一である日本では、CT時に使用される造影剤によるAKI予防も重要であり、LVEDPに代わる別な因子が輸液量決定に使えるなら、より応用範囲が拡大するかもしれない。今後の研究が待たれる。 1. James MT, et al. Can J Cardiol.2019;35(9):1124-1133. 2. Malik AO, et al. Am Heart J.2021;234:51-59. 3. Brar SS, et al. Lancet 2014;383(9931):1814-1823.

Effect of High-Flow Nasal Cannula Therapy vs Continuous Positive Airway Pressure Therapy on Liberation From Respiratory Support in Acutely Ill Children Admitted to Pediatric Critical Care Units: A Randomized Clinical Trial JAMA. 2022 Jul 12;328(2):162-172. doi: 10.1001/jama.2022.9615. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 [重要] 急性期の小児に対する非侵襲的呼吸補助の最適な一次モードは不明です。 [デザイン、設定、および参加者] 英国の 24 の小児救命救急ユニットで実施された実用的、多施設、無作為化非劣性の臨床試験2019 年 8 月から 2021 年 11 月の間に募集され、2022 年 3 月に最後のフォローアップが完了した、非侵襲的呼吸補助が必要であると臨床的に評価された 0 歳から 15 歳までの 600 人の急性疾患の子供の中で。患者の体重 (n = 301) に基づく流量での HFNC または 7 ～ 8 cm H2O の CPAP (n = 299)。これは、参加者があらゆる形態の呼吸補助 (侵襲的または非侵襲的) から解放された 48 時間の期間の開始として定義され、0.75 の調整済みハザード比の非劣性マージンに対して評価されました。救命救急室退院時の死亡率、48 時間以内の挿管、鎮静の使用など、7 つの副次評価項目が評価されました。サポートは 22 で開始されませんでした (HFNC: 5; CPAP: 17)。 573 人の子供 (HFNC: 295; CPAP: 278) が一次分析に含まれました (年齢の中央値、9 か月; 226 人の女の子 [39%])。 HFNC グループの解放までの時間の中央値は 52.9 時間 (95% CI、46.0 ～ 60.9 時間) であったのに対し、CPAP グループでは 47.9 時間 (95% CI、40.5 ～ 55.7 時間) (絶対差、5.0 時間 [95% CI - 10.1 ～ 17.4 時間]; 調整ハザード比 1.03 [片側 97.5% CI、0.86-∞])。これは非劣性の基準を満たしていました。事前に指定された 7 つの副次的転帰のうち、3 つが HFNC グループで有意に低かった。救命救急入院の平均期間 (5 日対 7.4 日、調整平均差、-3 日 [95% CI、-5.1 ～ -1 日]);および平均急性入院期間 (13.8 日 vs 19.5 日; 調整平均差、-7.6 日 [95% CI、-13.2 ～ -1.9 日])。最も一般的な有害事象は鼻の外傷でした (HFNC: 6/295 [2.0%]; CPAP: 18/278 [6.5%])。ケアユニットでは、CPAP と比較した HFNC は、呼吸補助から解放されるまでの時間について非劣性の基準を満たしていました。[試験登録]ISRCTN.org 識別子: ISRCTN60048867. 第一人者の医師による解説 高流量鼻カニューレ療法の使いどころはステップアップ　不快感を軽減し鎮静薬使用の頻度が低い 志馬 伸朗　広島大学大学院医系科学研究科救急集中治療医学教授 MMJ.February 2023;19(1):9 呼吸サポートは、集中治療を要する小児患者において、最も頻繁に適用される臓器補助である。近年、気管挿管による侵襲的換気の弊害の認識が高まり、非侵襲的換気の適用により挿管を回避する試みが重要視されている。従来、小児患者に対する非侵襲的換気サポートは経鼻プロングあるいはマスクを用いた持続気道陽圧（CPAP）であったが、患者認容度が高く使いやすい高流量鼻カニューレ療法（HFNC）が普及してきた(1)。 非侵襲的換気の適用は、「ステップアップ」＝気管挿管前の使用と、「ステップダウン」＝抜管後の使用に分けられる。FIRST-ABC研究ではこの2つの状態を対象に、独立したランダム化比較試験を行った。既報 の ス テップ ダ ウン 研究 で はHFNCはCPAPに対する非劣性を示せなかった(2)。本研究では「ステップアップ」時のHFNCがCPAPに非劣性であるか検討した。24ユニットから登録された小児患者573人のデータが解析された。原疾患の約半数は急性細気管支炎で、残りは他の呼吸器疾患、喘息、心疾患、敗血症など多彩であった。HFNC群の開始流量は体重12kg未満では2L/kg/分、12kg以上ではプロトコールにより設定され、離脱に際して流量を50％減らした。CPAP群は、7 ～ 8cmH2Oの空気圧で開始され、離脱時には5cmH2Oまで下げられた。HFNC群の33.1％、CPAP群の53.3％において、中央値でそれぞれ6.1、4.5時間後に治療失敗が生じた。CPAPからHFNCへの切り替えは、HFNCからCPAPへの切り替えよりも多かった（30.9％ 対 20.0％）。切り替えの理由は、HFNC群では主に臨床的悪化、CPAP群では患者の不快感に関連していた。鎮静薬の使用頻度はHFNC群（27.7％）がCPAP群（37.0％）よりも低かった。 本研究は、呼吸補助を必要とする小児呼吸不全患者において、HFNCはCPAPと同様に気管挿管を回避する一手段となりうることを示している。より重要なことに、HFNCは不快感に関連する治療失敗率が低いことに加え、不快感を軽減しデバイス装着を維持するために鎮静薬を要する頻度が低い。“こどもに優しい”は、小児医療における不変のキーワードであり、洗練されたデバイスを用いたより非侵襲的な介入により高い効果が得られることは、小児患者にとって何よりも福音である。ステップアップにおける効果発現にも、この認容性の良さが関係しているだろう。HFNCは日本の臨床現場に急速に普及したが、まだ標準化の余地がある(3)。幸いにもクリニカルエビデンスの集積は盛んであり、より良い使用法、適応、あるいは限界が明確化されることを望む。 1. Kwon JW. Clin Exp Pediatr. 2020;63(1):3-7. 2. Ramnarayan P, et al. JAMA. 2022;327(16):1555-1565. 3. Kawaguchi A, et al. Pediatr Crit Care Med. 2020;21(5):e228-e235.

Anticoagulants for thrombosis prophylaxis in acutely ill patients admitted to hospital: systematic review and network meta-analysis BMJ. 2022 Jul 4;378:e070022. doi: 10.1136/bmj-2022-070022. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 [目的] 急性疾患で入院している患者の静脈血栓塞栓症を予防するための、さまざまな種類と用量の抗凝固薬の利益と害を評価すること。 [設計] システマティック レビューとネットワーク メタ分析。 [データ ソース] コクランCENTRAL、PubMed/Medline、Embase、Web of Science、臨床試験登録、および国家保健機関データベース。検索の最終更新日は 2021 年 11 月 16 日です。 [研究を選択するための適格基準] 低用量または中用量の低分子量ヘパリン、低用量または中用量の非分画ヘパリン、直接経口抗凝固薬、五糖類、プラセボを評価した、発表済みおよび未発表のランダム化比較試験。 、または入院中の急性期成人患者における静脈血栓塞栓症の予防のための介入なし。 90日またはそれに最も近いタイミングでの重大な有害事象。バイアスのリスクも、Cochrane risk-of-bias 2.0 ツールを使用して評価されました。エビデンスの質は、Confidence in Network Meta-Analysis フレームワークを使用して等級付けされました。低から中程度の質のエビデンスは、どの介入もプラセボと比較して全死因死亡率を低下させなかったことを示唆しています。五糖類（オッズ比 0.32、95% 信頼区間 0.08 ～ 1.07）、中用量の低分子量ヘパリン（0.66、0.46 ～ 0.93）、直接経口抗凝固薬（0.68、0.33 ～ 1.34）、中用量の未分画ヘパリン（0.71、 0.43 から 1.19) は、症候性静脈血栓塞栓症を軽減する可能性が最も高かった (非常に低いエビデンスから低いエビデンス)。中用量の未分画ヘパリン (2.63、1.00 ～ 6.21) および直接経口抗凝固薬 (2.31、0.82 ～ 6.47) は、大出血を増加させる可能性が最も高かった (低から中程度の質のエビデンス)。重大な有害事象に関する介入間に決定的な違いは認められませんでした（非常に低いエビデンスから低いエビデンス）。プラセボの代わりに介入を行わなかった場合と比較すると、静脈血栓塞栓症と死亡のリスクに関してはすべての積極的な介入が有利であり、大出血のリスクに関しては不利でした。結果は、事前に指定された感度およびサブグループ分析で確固たるものでした。 [結論]中用量の低分子量ヘパリンは、静脈血栓塞栓症の予防に対する利益と害の最良のバランスを与えるようです。未分画ヘパリン、特に中間用量、および直接経口抗凝固薬は、最も好ましくないプロファイルを示しました。基準治療がプラセボか介入なしかによって、介入効果に系統的な不一致が見られました。この研究の主な制限には、不正確さと研究内バイアスのために一般的に低から中程度であった証拠の質、および事後的に対処された統計的不一致が含まれます.[SYSTEMATIC REVIEW REGISTRATION] PROSPERO CRD42020173088. 第一人者の医師による解説 参考になるが現時点では最新ガイドラインに従うべき　最善の方法にはさらなる知見の蓄積が必要 児玉 隆秀　虎の門病院循環器センター内科部長 MMJ.February 2023;19(1):13 血栓症イベントの半分が現在または最近の入院に起因すると推定されており、日本における肺血栓塞栓症が発症した場合の院内死亡率は14％と報告されている(1)。死亡例の40％以上が発症から(1)時間以内とされていることから1、入院中の静脈血栓塞栓症（VTE）の予防および早期発見が予後改善には非常に重要である。欧米では抗凝固療法による介入無作為化対照試験（RCT）が多数実施されているが、入院中の急性期成人患者におけるVTE予防のための最適な抗凝固薬の種類と用量は不明であり、これまでのペアワイズメタ解析では、数種類の異なる抗凝固薬と用量の直接比較は限定的であった。 本論文は、急性疾患で入院した患者におけるVTE予防のための異なる種類と用量による抗凝固薬の有用性と有害性を評価するために行われたネットワークメタ解析の報告である。参加者90,095人を無作為に割り付けた44件のRCTを主解析の対象とし、低・中用量の未分画ヘパリン、低・中用量の低分子ヘパリン、直接作用型経口抗凝固薬（DOAC）、ペンタサッカライド（フォンダパリヌクス）、プラセボおよび介入なしの各群における全死亡、症候性 VTE、大出血、90日後または90日に直近の重篤な有害事象を評価した。いずれの介入もプラセボと比較して全死亡を減少させなかったが、ペンタサッカライド（オッズ比［OR］, 0.32；95％CI, 0.08 ～ 1.07）、中用量低分子ヘパリン（0.66；0.46 ～ 0.93）、DOAC（0.68；0.33 ～ 1.34）および中用量未分画ヘパリン（0.71；0.43～1.19）は症候性 VTEを減少させる可能性が最も高かった。中用量未分画ヘパリン（OR, 2.63；95％ CI, 1.00～ 6.21）およびDOAC（2.31；0.82 ～ 6.47）は、大出血を増加させる可能性が最も高く、重篤な有害事象に関してはそれぞれの介入間で明確な差は認められなかった。以上の結果から中用量低分子ヘパリンは、VTE予防において、有益性と有害性のバランスが最も優れており、中用量未分画ヘパリンおよびDOACは最も好ましくないプロファイルであったと報告している。 ネットワークメタ解析は薬剤同士の直接比較試験が行われる可能性の低い状況では、治療選択上の参考になるデータを提供してくれるものではあるが、前提条件についての入念な確認が必要である。本研究に採用された44試験のうち3分の1以上の試験が大出血イベントに関する情報を提供しておらず、関連する抗凝固薬の安全性において正確性に限界がある。参考になるデータではあるが、現時点では最新のガイドラインに従うしかなく、ベストプラクティスにはさらなる知見の蓄積が必要と思われる。

Effect of Nitric Oxide via Cardiopulmonary Bypass on Ventilator-Free Days in Young Children Undergoing Congenital Heart Disease Surgery: The NITRIC Randomized Clinical Trial JAMA. 2022 Jul 5;328(1):38-47. doi: 10.1001/jama.2022.9376. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ×マイナビ 論文検索（Bibgraph）による機械翻訳です。 [重要] 心臓手術を受ける小児では、心肺バイパス人工肺のガス流に一酸化窒素を投与すると、術後の低心拍出量症候群が軽減され、回復の改善と呼吸補助の持続時間の短縮につながる可能性があります。心肺バイパス人工肺に一酸化窒素を投与することで、人工呼吸器を使用しない日 (人工呼吸器を使用しない生存日数) が改善されるかどうかは不明のままです。 [設計、設定、および参加者]オーストラリア、ニュージーランド、およびオランダの6つの小児心臓外科センターでの二重盲検、多施設、無作為化臨床試験。 2017 年 7 月から 2021 年 4 月の間に、先天性心臓手術を受けている 2 歳未満の合計 1,371 人の子供が無作為に割り付けられ、最後の参加者の 28 日間の追跡調査が 2021 年 5 月 24 日に完了しました。 [介入] 患者は一酸化窒素を受けるように割り当てられました。心肺バイパス人工肺 (n = 679) または一酸化窒素なしの標準ケア心肺バイパス (n = 685) に送達された 20 ppm で。 28日目まで。低心拍出量症候群、体外生命維持、または死亡の複合を含む4つの二次エンドポイントがありました。集中治療室での滞在期間;入院期間; [結果] 無作為に割り付けられた 1371 人の患者 (平均 [SD] 年齢、21.2 [23.5] 週、女児 587 人 [42.8%]) のうち、1364 人 (99.5%) が試験を完了した。人工呼吸器を使用しない日数は、一酸化窒素群と標準治療群の間で有意差はなく、絶対差の中央値はそれぞれ 26.6 日 (IQR、24.4 ～ 27.4) 対 26.4 日 (IQR、24.0 ～ 27.2) でした。 -0.01 日 (95% CI、-0.25 ～ 0.22; P = .92)。一酸化窒素グループの合計 22.5% と標準治療グループの 20.9% が、48 時間以内に低心拍出量症候群を発症し、48 時間以内に体外サポートが必要になるか、28 日目までに死亡しました。調整後のオッズ比は 1.12 (95% CI、0.85 ～ 1.47)。その他の副次的転帰は、群間で有意差はなかった. [結論と関連性] 先天性心疾患のために心肺バイパス手術を受けている2歳未満の小児では、心肺バイパスによる一酸化窒素の使用は、人工呼吸器を使用しない日数に有意な影響を与えなかった. .これらの調査結果は、心臓手術中に心肺バイパス人工肺に送達された一酸化窒素の使用を支持していません。 第一人者の医師による解説 急性腎不全や血小板機能へのNO添加効果 進行中の研究結果に期待 清水 達彦　岡山大学病院周術期管理センター助教／岩﨑 達雄　岡山大学病院小児麻酔科教授 MMJ.February 2023;19(1):14 一酸化窒素（NO）はアポトーシスの制御を介した急性炎症の制御において複雑な役割を担っており、小児心臓手術時の人工心肺（CPB）中のNO添加は、低心拍出量症候群を減少させることが単施設ランダム化対照試験(1)で示されており、Follow四徴症において術後トロポニン値の低下、人工呼吸期間と集中治療室（ICU）滞在日数の短縮をもたらすことがパイロット研究(2)で報告されている。そこで本論文の大規模多施設共同ランダム化対照試験（NITRIC試験）では、オーストラリア、ニュージーランド、オランダ で登録した2歳未満の先天性心疾患患者1,317人を対象に術後人工呼吸期間への影響が検討された。 患者はCPB酸素供給装置 に20ppmのNOを添加するNO群とNOを添加しない標準的 CPB（対照）群に割り付けられた。その結果、主要評価項目であるCPB開始後28日目までの人工呼吸離脱日数の中央値は、NO群26.6日（四分位範囲［IQR］, 24.4～ 27.4）、対照群26.4日（IQR, 24.0～27.2）で、有意差はなかった（P=0.92）。また、副次評価項目であるCPB開始後48時間以内の低心拍出量症候群・体外式心肺補助、28日以内の死亡を合わせた複合アウトカムの発生率はNO群22.5%、対照群20.9%、補正オッズ比は1.12（95％信頼区間 , 0.85 ～ 1.47）となり、ICU滞在期間、入院期間、術後トロポニン値についても群間で有意差はなかった。 CPB酸素供給装置 へ のNO添加は、NO吸入投与と異なり、肺自体にはほぼ到達しないと考えられるため、先行研究での人工呼吸期間への効果は心臓および他臓器の虚血再灌流障害軽減による間接的な影響と推測される。しかし、NITRIC試験ではその心保護作用も認められず、Jamesらの報告1と異なる結果になっているが、著者らはその理由について特に述べていない。近年、“del Nido”という新しい心筋保護液が広まりつつあるが、本論文およびJamesらの報告1には心筋保護に関する記載がなく、心筋の虚血再灌流障害に影響した可能性は気になるところである。 今回の結果からは、2歳未満児の先天性心疾患手術において、低心拍出量症候群の軽減と人工呼吸期間の短縮を目的としたCPB酸素供給装置へのNO添加は推奨されないということになる。しかしながら、完全大血管転位症に限定した研究や、急性腎不全および血小板機能への効果を検討した研究は進行中であり、それらの結果が待たれるところである。 1. James C, et al. Intensive Care Med. 2016;42(11):1744-1752. 2. Checchia PA, et al. J Thorac Cardiovasc Surg. 2013;146(3):530-536.