「MMJ - 五大医学誌の論文を著名医師が解説」の記事一覧

腎移植患者でのCMV感染予防 レテルモビルはバルガンシクロビルに対し非劣性で有害事象の発現頻度が低い
腎移植患者でのCMV感染予防 レテルモビルはバルガンシクロビルに対し非劣性で有害事象の発現頻度が低い
Letermovir vs Valganciclovir for Prophylaxis of Cytomegalovirus in High-Risk Kidney Transplant Recipients: A Randomized Clinical Trial JAMA. 2023 Jul 3;330(1):33-42. doi: 10.1001/jama.2023.9106. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索(Bibgraph)による機械翻訳です。 【重要性】200日間のバルガンシクロビルは、CMVセロ陽性ドナーから臓器を受け取るリスクの高いCMV血清腎移植レシピエントにおけるサイトメガロウイルス(CMV)予防の標準的なケアですが、その使用は骨髄剥離によって制限されています。 【目的】CMVセロ陽性ドナーから臓器を投与されたCMV血清腎移植レシピエントにおけるCMV疾患の予防のために、LetermovirとValganciclovirの有効性と安全性をValganciclovirと比較する。 【設計、設定、および参加者】2018年5月から2021年4月までに94の参加部位でCMVセロ陽性ドナーから臓器を受けた臓器を受けた成人CMV血清腎移植レシピエントのランダム化、二重マスク、二重ダミー、非劣性、第3相試験(2022年4月の最終フォローアップ)。 【介入】参加者は、レテモビル、480 mg、または毎日(アシクロビル付き)またはバルガンシクロビル、900 mg、900 mg、毎日(腎臓機能のために腎臓機能のために調整)、1:1の比率(リンパ球枯渇誘導免疫抑制により層状化された)で無作為化されました(リンパ球枯渇誘導免疫抑制)480 mgを投与されました。移植から最大200日後、プラセボと一致する。 【曝露】主要な結果は、移植後52週(事前に指定された非劣性マージン、10%)を通じて、独立したマスクされた裁定委員会によって確認されたCMV疾患でした。28週目までのCMV疾患と52週目のCMV疾患の発症までの時間は、二次的な結果でした。探索的結果には、定量化可能なCMV dnaemiaと耐性が含まれていました。28週目までの白血球減少症または好中球減少症の割合は、事前に指定された安全性の結果でした。 【結果】無作為化601人の参加者のうち、589人が少なくとも1回の研究薬を投与されました(平均年齢、49.6歳、422 [71.6%]男性)。Letermovir(n = 289)は、52週までのCMV疾患の予防のためにバルガンシクロビル(n = 297)の非違反でした(委員会が確認したCMV疾患を持つ参加者の10.4%vs 11.8%;層調整差-1.4%[95%CI、-6.5%から3.8%])。バルガンシクロビルを投与された5人の参加者と5人の参加者対5人の参加者(1.7%)を受けた参加者は、28週目までCMV疾患を発症しませんでした。CMV疾患の発症までの時間は、グループ間で同等でした(ハザード比、0.90 [95%CI、0.56-1.47])。定量化可能なCMV DNAEMIAは、Letermovirグループの参加者の2.1%で検出されました。28週目までにバルガンシクロビル群の8.8%。/66)バルガンシクロビルを受けた人は、耐性関連の置換を持っていました。28週目までの白血球減少症または好中球減少症の割合は、レテモビル対バルガンシクロビルで低かった(26%対64%、差、-37.9%[95%CI、-45.1%から-30.3%]; p <.001)。ValganciclovirグループよりもLetermovirグループの参加者は、有害事象(4.1%対13.5%)または薬物関連の有害事象(2.7%対8.8%)による予防を中止しました。 【結論と関連性】CMVセロ陽性ドナーから臓器を受け取った成人CMV血清腎移植レシピエントの中で、レテモビルは52週間にわたってCMV疾患の予防のためにバルガン酸類の障害がありませんでした。表示。 【試験登録】ClinicalTrials.gov識別子:NCT03443869;Eudract:2017-001055-30。 第一人者の医師による解説 日本でのレテルモビルのエビデンスの蓄積が期待されるとともに、今後、医療経済的な点での議論も 南宮 湖 慶應義塾大学医学部感染症学教室 専任講師 MMJ.April 2024;20(1):22 サイトメガロウイルス(CMV)感染症は、CMV感染・感染症のモニタリングや先制治療などの予防措置が講じられている現在においても、造血細胞移植や腎移植の重要な合併症である。その予防には、本論文で報告されたMK-8228-002試験の対照群で使用されているバルガンシクロビル(ガンシクロビルのプロドラッグ)が高リスク患者に対して使用される。ただ、バルガンシクロビルはガンシクロビルと同様に白血球減少などの有害事象が出現することが多い。 今回、取り上げられているレテルモビルは、CMVのウイルスゲノム DNAの切断およびパッケージングに必要なDNAターミナーゼ複合体を選択的に阻害することで、ゲノム生成およびカプシドへのパッケージングを抑制し、ウイルス粒子の形成を阻害する新規の作用機序を有するCMVターミナーゼ阻害薬である。ヒトには存在しない構造物であるDNAターミナーゼ複合体をターゲットにしていることから有効性に加えて、低い有害事象の発現頻度が期待されていた。日本では2018年3月に、同種造血幹細胞移植患者におけるサイトメガロウイルス感染症の発症抑制を効能または効果として承認された。 今回の第3相ランダム化二重盲検実薬対照非劣性試験では、CMV血清陽性ドナーから腎移植を受けたCMV血清陰性レシピエントにおけるCMV感染症予防に関して、レテルモビルとバルガンシクロビルの有効性・安全性が比較された。主要評価項目は、移植後52週までのCMV感染症発症率とされ、レテルモビルはバルガンシクロビルに対して非劣性であった(10.4% 対 11.8%)。CMV感染症発症までの時間に関しても群間差は認めなかった。また、レテルモビルはバルガンシクロビルに比較し、28週時点の白血球減少症または好中球減少症の発症率が低かった(26.0% 対 64.0%)。 本試験の結果により、ドナーのCMV血清陽性・レシピエントのCMV血清陰性患者における腎移植後のCMV予防として、レテルモビルは米食品医薬品局(FDA)により承認された。今後、日本においてもエビデンスの蓄積が求められるとともに、その高価な薬価から医療経済的な点が議論になることが予想される。また、レテルモビルはCYP3Aの時間依存的な阻害作用を有し、CYP2C9およびCYP2C19を誘導する可能性があるため、薬剤相互作用に注意が必要である。
セプシスに対するメロペネム持続投与と間歇投与 MERCYランダム化臨床試験
セプシスに対するメロペネム持続投与と間歇投与 MERCYランダム化臨床試験
Continuous vs Intermittent Meropenem Administration in Critically Ill Patients With Sepsis: The MERCY Randomized Clinical Trial JAMA. 2023 Jul 11;330(2):141-151. doi: 10.1001/jama.2023.10598. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索(Bibgraph)による機械翻訳です。 【重要性】メロペネムは、広く規定されているβ-ラクタム抗生物質です。メロペネムは、継続的な注入によって与えられた場合に最大の薬力学的有効性を示し、最小限の抑制濃度を超える一定の薬物レベルを提供します。断続的な投与と比較して、メロペネムの継続的な投与は臨床結果を改善する可能性があります。 【目的】メロペネムの連続投与が、敗血症患者における重病患者の断続的な投与と比較して、静機能耐性または広範囲に薬耐性菌の死亡率と出現の複合を減らすかどうかを判断する。 【設計、設定、および参加者】敗血症または敗血症性ショックを伴う重病患者を登録する二重盲検無作為化臨床試験で、4か国(イタリア、カザフスタンの26の病院の31の集中治療室で臨床医の治療が処方されました。、およびロシア)。患者は2018年6月5日から2022年8月9日の間に登録され、最終90日間のフォローアップは2022年11月に完了しました。 【介入】患者は無作為化され、連続投与(n = 303)または断続的な投与(n = 304)のいずれかにより、抗生物質メロペネムの等量を投与されました。 【曝露】主な結果は、28日目に全死因死亡率とパンドラグ耐性または広範囲の薬物耐性菌の出現の複合でした。28日目に集中治療室から生きており、90日目の全死因死亡率。発作、アレルギー反応、および死亡率は有害事象として記録されました。 【結果】すべての607人の患者(平均年齢、64人[SD、15]年、203人が女性[33%])が28日間の一次転帰の測定に含まれ、90日間の死亡率の追跡調査を完了しました。過半数(369人の患者、61%)は敗血症性ショックを受けました。入院からランダム化までの時間の中央値は9日(IQR、3〜17日)で、メロペネム療法の期間の中央値は11日間(IQR、6〜17日)でした。1つのクロスオーバーイベントのみが記録されました。主な結果は、継続的な投与グループの142人の患者(47%)と断続的な投与グループの149人の患者(49%)で発生しました(相対リスク、0.96 [95%CI、0.81-1.13]、p = .60)。4つの二次的な結果のうち、統計的に有意なものはありませんでした。研究薬に関連する発作またはアレルギー反応の有害事象は報告されていません。90日で、死亡率は、継続的な投与グループ(303人の患者の127人)と断続的な投与グループ(304人の患者のうち127人)の両方で42%でした。 【結論と関連性】断続的な投与と比較して、敗血症の重症患者では、メロペネムの継続的な投与は、28日目に死亡率とパンドラグ耐性または広範な薬剤耐性細菌の出現の複合結果を改善しませんでした。 【試験登録】ClinicalTrials.gov識別子:NCT03452839。 第一人者の医師による解説 大規模 RCTで検証した持続投与の有用性 間歇投与を上回らず 竹末 芳生 常滑市民病院感染症科部長、兵庫医科大学名誉教授、特別招聘教授 MMJ.April 2024;20(1):21 β -ラクタム薬の臨床的、細菌学的有効性は、血中ピーク濃度よりむしろ最小発育阻止濃度以上の血中濃度を保つ時間に関係する(時間依存型抗菌薬)。そのため、理論的には短時間点滴の間歇投与よりも、長時間かけての投与が勧められ、さらに、溶解後の安定性が保証されれば持続投与が理想である。一般に持続投与はセプシスなど重篤な感染症が良い適応になるが、薬物動態 /薬力学的な観点からは特に耐性菌感染での期待が高まる。 臨床的エビデンスとしては、個々のランダム化比較試験(RCT)で異なる結果が報告されているが、系統的レビュー・メタ解析では、抗緑膿菌活性を有するβ -ラクタム薬の長時間投与(持続または1回3時間以上の間歇投与)は1時間以内 の 短時間投与と比較し、低い死亡リスク(リスク比[RR],0・70)が示されている(1)。特に重篤な感染症に使用される機会の多いカルバペネム系抗菌薬メロペネムに限定すれば、6つのRCT、4つの観察研究から、長時間投与群で短時間投与群よりも高い臨床的効果(オッズ比 , 2.10)および低い死亡リスク(RR,0.66)が報告された(2)。しかし1群120人のRCT1つを除けば、各群50人に満たない臨床試験が多く、十分な症例数による適切なパワーでの二重盲検試験は実施されていない。今回報告されたMERCY試験は、31の集中治療室(ICU)から登録された1群約300人の大規模なRCTである。 メロペネムは初回1gを投与後、持続投与は24時間で3gの持続点滴、間歇投与は1gを8時間ごとに投与した。患者背景は敗血症性ショックが61%を占め、入院から無作為割り付けまでの期間中央値は9日と病院発症の感染症が主で、市中感染症が主な報告と異なり、原因菌は高いカルバペネム耐性率を示した(Klebsiella sp. 44 %、緑膿菌 23%、Acinetobacter sp. 82%)。これらは、持続投与の有効性を検討する上で、適した患者が組み込まれたことを示している。また本試験のユニークなところは、pan-drug耐性菌(本来活性を有するすべての抗菌薬クラスに耐性化)またはextensively drug耐性菌(1または2クラスのみ感受性で他のクラスは耐性)の出現を、死亡に加え複合的に評価した点である。28日目の複合的アウトカムは持続投与群47%、間歇投与群49%で差を認めず(相対リスク , 0.96;95%信頼区間[CI],0.81~1.13;P=0.60)、28日死亡率はそれぞれ30 %、33%、pan/extensive-drug耐性菌出現率は24%、25%であった。カルバペネムにみられる痙攣やアレルギー反応はいずれの群でも認めなかった。以上より、一般的に行われる間歇投与と比較して、セプシスを呈するcritically ill患者に対するメロペネム持続投与の有用性は示されなかった。 1. Vardakas KZ, et al. Lancet Infect Dis. 2018;18(1):108-120. 2. Yu Z, et al. PLoS One. 2018;13(7):e0201667.
気流閉塞のない喫煙曝露者のうち 長期経過でCOPDに進展は約3割
気流閉塞のない喫煙曝露者のうち 長期経過でCOPDに進展は約3割
Longitudinal Follow-Up of Participants With Tobacco Exposure and Preserved Spirometry JAMA. 2023 Aug 1;330(5):442-453. doi: 10.1001/jama.2023.11676. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索(Bibgraph)による機械翻訳です。 【重要性】タバコを吸った人は、蒸発気流閉塞なしに呼吸症状を経験する可能性があります。これらの個人は通常、慢性閉塞性肺疾患(COPD)試験から除外されており、証拠に基づいた治療法を欠いています。 【目的】タバコ曝露と保存された肺活量測定(TEPS)と症状(症状TEPS)のある人の自然史を定義する。 【デザイン、設定、および参加者】Spiromics IIは、Spiromics Iの延長であり、40〜80歳の人の多施設研究であり、COPDの有無にかかわらずタバコ曝露や空気流閉塞なしのコントロールを除いてタバコ(20パック年以上)を吸っています。参加者は、2010年11月10日から2015年7月31日までSpiRomics IおよびIIに登録され、2021年7月31日までフォローアップされました。 【曝露】スピロミクスIの参加者は、スピロメトリ、6分間の歩行距離テスト、呼吸器症状の評価、および年間3〜4年間の訪問時に胸部のコンピューター断層撮影を受けました。Spiromics IIの参加者は、Spiromics Iに登録してから5〜7年後に1人の追加対面訪問を受けました。呼吸器症状はCOPD評価テストで評価されました(範囲、0〜40;スコアが高いほど、より重度の症状を示します)。症候性TEPSの参加者は、最初の2秒[FEV1]に対する強制呼気量の強制呼気量のブレンチラチレーター比> 0.70> 0.70)および10以上のCOPD評価テストスコアを有していました。無症候性TEPを有する参加者は、10未満の正常なスピロメトリとCOPD評価テストスコアを有していました。 【主な結果と尺度】主な結果は、症候性TEPと無症候性TEPの参加者における肺機能の減少(FEV1)の加速の評価でした。二次的な結果には、肺活量測定、呼吸器症状、呼吸器増悪の速度、およびコンピューター断層撮影の気道壁肥厚または肺気腫の進行によって定義されたCOPDの開発が含まれていました。 【結果】1397人の研究参加者のうち、226人が症候性TEP(平均年齢、60.1 [SD、9.8]年、134人が女性[59%])、269人は無症候性TEP(平均年齢、63.1 [SD、9.1]; 134人がいた。女性[50%])。フォローアップの中央値5。76年で、FEV1の減少は、症候性TEPSの参加者で-38.8 mL/Yで、無症候性TEPSを持つ人の-38.8 mL/Yでした(グループ間差、-7.5 mL/Y [95%CI、-16.6〜1.6 mL/Y])。COPDの累積発生率は、症候性TEPSの参加者の33.0%であり、無症候性TEPSを持つ従業員の31.6%でした(ハザード比、1.05 [95%CI、0.76〜1.46])。症候性TEPSの参加者は、無症候性TEPS(それぞれ0.23対0.08の悪化を患っている人よりも有意に多くの呼吸器の悪化がありました。レート比、2.38 [95%CI、1.71〜3.31]、p <.001)。 【結論と関連性】症候性TEPを持つ参加者は、FEV1の減少率または無症候性TEPの発生率の増加率を加速していませんでしたが、症候性TEPの参加者は5。8年の中央値の追跡期間にわたって呼吸器の悪化を著しく経験しました。 第一人者の医師による解説 喫煙リスク集団中のCOPD発症 感受性関連・規定因子の探求が望まれる 中村 守男 国立病院機構神奈川病院 院長 MMJ.April 2024;20(1):13 慢性閉塞性肺疾患(COPD)の診断基準は、①長期喫煙などの曝露②気管支拡張薬吸入後スパイロメトリーで1秒率(1秒量[FEV1]/努力肺活量[FVC])0.70未満③気流閉塞を来す他疾患の除外、となっている(1)。この基準未満の「非 COPD例」でも呼吸器症状を有する群は存在し、COPDの臨床試験からの除外により、エビデンスに基づく治療が提示されていない。 本論文は、喫煙曝露ありも肺機能が維持されている(TEPS;tobacco exposure and preservedspirometry)人の自然経過を検討した前向きコホート研究、SPIROMICS I試験(2)の追跡期間を5~7年に延長した同 II試験の報告である。登録対象は40~80歳の20箱・年超の現・元喫煙者で、気管支拡張薬吸入後の1秒率0.70超、COPD AssessmentTestスコア 10以上を症候性 TEPS群(226人)、同スコア10未満を無症候性 TEPS群(269人 )とした。追跡期間中央値5.76年において、症候性TEPS群では無症候性 TEPS群と比較し、FEV1低下速度(-31.3 対 -38.8mL/年)やCOPD発症率(33.0 対 31.6%)に有意差なく、呼吸器症状増悪(0.23 対 0.08回 /人・年;P<0.001)は頻回であった。また登録前に症候性 TEPS群の39%に気管支拡張薬、23%に吸入ステロイド薬が処方され、「エビデンスのない」薬物治療を受けていた。実際、最近の無作為化試験において、症候性 TEPS患者の呼吸器症状は、長時間作用性吸入β2刺激薬/長時間作用型抗コリン吸入薬でも軽快せずとの報告がある(3)。 喫煙はそれ自体がCOPDリスクの最重要因子であるが、病態発症への感受性に遺伝的素因、喫煙の量・内容・期間、栄養状態、運動習慣などの個人差が影響するであろう。禁煙指導のみでなく、症候性 TEPS群の病状増悪の際はCOPD以外の病因の可能性も鑑みた診療を要する。かつてGlobal Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(GOLD)Reportで提唱された“at risk for COPD(stage 0)”のカテゴリーは、すべてがCOPDに進行せず除外された。昨今“pre-disease”、すなわち疾患発症を意味せず、高リスク集団を特定して綿密な経過観察とリスク管理を行い、発症防止を目的とする概念が提唱されている。COPDではGOLD 2023 Report(4)においてPre-COPDという分類で再び提示された。喫煙というリスク集団の中でCOPD発症の感受性規定因子の探求が、発症の予防から早期診断そして迅速適切な治療介入のために望まれる。 1. 日本呼吸器学会 . COPD 診断と治療のためのガイドライン 2022[第 6 版] 2. Woodru PG, et al. N Engl J Med. 2016;374(19):1811-1821. 3. Han MK, et al. N Engl J Med. 2022;387(13):1173-1184. 4. GOLD ウエブサイト(https://goldcopd.org/2023-gold-report-2/)2024 年1 月 9 日確認
急性期脳梗塞での血栓回収療法後の積極降圧は機能的転帰を悪化させる
急性期脳梗塞での血栓回収療法後の積極降圧は機能的転帰を悪化させる
Intensive vs Conventional Blood Pressure Lowering After Endovascular Thrombectomy in Acute Ischemic Stroke: The OPTIMAL-BP Randomized Clinical Trial JAMA. 2023 Sep 5;330(9):832-842. doi: 10.1001/jama.2023.14590. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索(Bibgraph)による機械翻訳です。 【重要性】急性虚血性脳卒中患者の血管内血栓切除術(EVT)による成功した再灌流後の最適血圧(BP)制御は不明です。 【目的】再灌流が成功した最初の24時間後の集中的なBP管理が、EVTを受けた患者の従来のBP管理よりも優れた臨床結果につながるかどうかを判断する。 【設計、設定、および参加者】2022年6月から2022年11月まで韓国の19のストロークセンターで行われた盲検化エンドポイント評価を伴う多施設、無作為化、非盲検試験(2023年3月8日)。EVTで治療された大血管閉塞急性虚血性脳卒中を有する306人の患者が含まれ、2B以上の脳梗塞スコアで修正された血栓溶解(部分的または完全な再灌流)が含まれていました。 【介入】参加者は、集中的なBP管理(収縮期BPターゲット<140 mm Hg; n = 155)または従来の管理(収縮期BPターゲット140-180 mm Hg; n = 150)を登録後24時間受け取るようにランダムに割り当てられました。 【曝露】主な結果は、3か月での機能的独立性でした(0-2のランキンスケールスコアを変更しました)。主な安全性の結果は、36時間以内の症候性脳内出血と、3か月以内のインデックス脳卒中に関連する死亡でした。 【結果】安全性の懸念に注目したデータと安全監視委員会の推奨に基づいて、試験は早期に終了しました。306人の無作為化患者のうち、305人が適格であることが確認され、302人(99.0%)が試験を完了しました(平均年齢、73.0歳、122人の女性[40.4%])。集中的な管理グループは、従来の管理グループ(54.4%)よりも機能的独立性(39.4%)を達成する割合が低く、有意なリスク差(-15.1%[95%CI、-26.2%から-3.9%))および調整オッズ比(0.56 [95%CI、0.33-0.96]; p = .03)。症候性脳内出血率は、集中群で9.0%、従来のグループで8.1%でした(リスク差、1.0%[95%CI、-5.3%〜7.3%];調整済みオッズ比、1.10 [95%CI、0.48–2.53]; p = .82)。3か月以内のインデックスストロークに関連する死亡は、集中群の7.7%と従来のグループの5.4%で発生しました(リスク差、2.3%[95%CI、-3.3%から7.9%];調整済みオッズ比、1.73 [95%CI、0.61-4.92]; p = .31)。 【結論と関連性】大きな血管閉塞を伴う急性虚血性脳卒中のEVTとの成功した再灌流を達成した患者の間で、24時間の集中的なBP管理により、従来のBP管理と比較して3か月での機能的独立の可能性が低くなりました。これらの結果は、急性虚血性脳卒中でEVTが成功した後、集中的なBP管理を避けるべきであることを示唆しています。 【試験登録】ClinicalTrials.gov識別子:NCT04205305。 第一人者の医師による解説 急性期脳梗塞では有効な再灌流が得られても 血圧を下げ過ぎない方が良い 山上 宏 筑波大学医学医療系脳卒中予防・治療学教授 MMJ.April 2024;20(1):9 急性期脳梗塞では血圧を下げると脳血流量が減少し梗塞巣の拡大を来すため、降圧療法は勧められていない。一方、大血管閉塞による急性期脳梗塞に対する血栓回収療法後では、血圧高値の持続が頭蓋内出血や脳浮腫の発生を介して機能的転帰の悪化と関係することが報告されている(1)。血栓回収療法により有効な再灌流が得られれば、降圧しても脳血流量の減少は軽度である可能性もあり、積極降圧療法が患者の転帰を改善させることが期待されていた。 OPTIMAL-BP(Outcome in Patients Treated With Intra-Arterial Thrombectomy-Optimal Blood Pressure Control)試験は、大血管閉塞による急性期脳梗塞に対して血栓回収療法により有効再開通が得られ、治療後2時間以内に収縮期血圧(SBP)140mmHg以上である患者を、積極降圧群(目標 SBP 140mmHg未満)と標準降圧群(目標SBP 140~180mmHg)に割り付けたランダム化比較試験である。降圧療法は主にニカルジピンが用いられ、割り付けから1時間以内に目標血圧を達成し24時間維持することとされた。主要有効性評価項目は、3カ月後に日常生活が自立した患者の割合、主要安全性評価項目は36時間以内の症候性頭蓋内出血および3カ月以内の脳梗塞関連死の発生とした。本試験は、安全性の懸念などから早期に中止され、ランダム化された306人のうち302人が解析対象となった。積極降圧群では標準降圧群に比べ、日常生活自立を達成した患者が有意に少なく(39.4% 対 54.4%)、症候性頭蓋内出血の発生に差はなかった(9.0% 対 8.1%)。また、悪性脳浮腫の発生は積極降圧群で有意に多かった(7.7% 対1.3%)。 先行研究であるENCHANTED2/MT試験(2)においても、血栓回収療法後の積極降圧(目標 SBP 120mmHg未満)は標準降圧(目標 SBP 140~180mmHg)に比べ90日後の機能的転帰を悪化させており、本試験の結果と一致していた。有効な再灌流が得られても、すでに虚血が進行している領域では降圧療法によって脳血流量が減少して細胞障害が悪化する可能性や、脳微小循環への悪影響によって脳浮腫が進行する可能性がある。また、積極降圧が症候性頭蓋内出血の発生を抑制できなかったことも共通した結果であり、この点でも積極降圧のメリットはないと言えるであろう。急性期脳梗塞では、再灌流が得られてもSBPを140~180mmHgに維持すべきと考えられる。 1. Goyal N, et al. Neurology. 2017;89(6):540-547. 2. Yang P, et al. Lancet. 2022;400(10363):1585-1596
心房細動に対するアブレーションは 精神的ストレスの改善にも有効
心房細動に対するアブレーションは 精神的ストレスの改善にも有効
Atrial Fibrillation Catheter Ablation vs Medical Therapy and Psychological Distress: A Randomized Clinical Trial JAMA. 2023 Sep 12;330(10):925-933. doi: 10.1001/jama.2023.14685. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索(Bibgraph)による機械翻訳です。 【重要性】精神衛生の結果に対する心房細動(AF)カテーテルアブレーションの影響はよく理解されていません。 【目的】AFカテーテルアブレーションが、医学療法のみと比較して、心理的苦痛のマーカーのより大きな改善に関連しているかどうかを判断する。 【設計、設定、および参加者】心房細動(修復)研究における心理的苦痛に対するカテーテルアブレーションの影響のランダム化された評価は、2018年6月から2021年3月の間にオーストラリアの2つのAFセンターで実施された症状のある参加者のランダム化試験でした。 【介入】参加者は無作為化され、AFカテーテルアブレーション(n = 52)または医学療法(n = 48)を投与されました。 【曝露】主な結果は、12か月での病院不安とうつ病スケール(HADS)スコアでした。二次的な結果には、重度の心理的苦痛の有病率(HADSスコア> 15)、不安HADSスコア、うつ病HADSスコア、およびベックうつ病インベントリII(BDI-II)スコアの追跡評価が含まれていました。不整脈の再発とAF負荷データも分析されました。 【結果】合計100人の参加者が無作為化されました(平均年齢、59 [12]年; 31 [32%]女性、54%が発作性AF)。成功した肺静脈分離は、アブレーショングループのすべての参加者で達成されました。結合されたHADSスコアは、6か月(8.2 [5.4]対11.9 [7.2]; p = .006)で、アブレーショングループ対医療グループでは低かった(7.6 [5.3] vs 11.8 [8.6];グループの違い、-4.17 [95%CI、-7.04〜 -1.31]; p = .005)。同様に、重度の心理的苦痛の有病率は、アブレーション群と6ヶ月(14.2%対34%、P = .02)で、12か月(10.2%対31.9%; P = .01)での医学療法群では低かった、6か月で不安HADSスコア(4.7 [3.2]対6.4 [3.9]; p = .02)および12か月(4.5 [3.3]対6.6 [4.8]; p = .02);うつ病は3か月で得点(3.7 [2.6]対5.2 [4.0]; p = .047)、6か月(3.4 [2.7]対5.5 [3.9]; p = .004)、および12か月(3.1 [2.6)] vs 5.2 [3.9]; p = .004);6か月でのBDI-IIスコア(7.2 [6.1]対11.5 [9.0]; p = .01)および12か月(6.6 [7.2]対10.9 [8.2]; p = .01)。アブレーション群の中央値(IQR)AF負担は、医学療法グループよりも低かった(0%[0%-3.22%]対15.5%[1.0%-45.9%]; p <.001)。 【結論と関連性】症候性AFの参加者のこの試験では、不安とうつ病の心理的症状の改善がカテーテルアブレーションで観察されましたが、医学療法は観察されませんでした。 【試行登録】ANZCTR識別子:ACTRN12618000062224 第一人者の医師による解説 不安や抑うつ症状軽減に果たす役割は大きく 治療方針決定でも考慮すべき重要な要因 五十嵐 都 筑波大学医学医療系循環器内科准教授 MMJ.April 2024;20(1):8 本論文に報告されたREMEDIAL試験では症候性の心房細動(AF)患者をアブレーション群と薬物療法群に割り付け、精神的ストレス状態の評価指標HADSスコア、重症な精神的ストレス状態(HADSスコア 15超)の患者の割合などさまざまな指標について登録時と治療後の複数時点において両群間で比較した。AF再発の有無および累積時間率(burden)についても解析した。 登録時には評価項目に関して両群間に有意差はなかった。重症の精神的ストレス状態は32%の患者に認められ、不安症や抑うつ的な性格(タイプD)およびAF症状の重症度を示す指標 AFSSSとも関連があった。12カ月の経過でアブレーション群では薬物療法群に比べAFの再発が有意に少なく(47% 対 96%)、burden中央値も少なかった(0%対 15.5%)。その結果アブレーション群では抗不整脈薬を中止する傾向にあった(登録時90%、12カ月時点30%)。12カ月時点でアブレーション群では薬物療法群よりHADSスコア中央値が有意に低く(7.6 対 11.8)、重症の精神的ストレス状態の患者も少なかった(10.2% 対 31.9%)。 本試験ではまずAFがメンタルヘルスに悪影響を及ぼすことが示された。過去には逆に緊張や不安といった精神的ストレスがAF発症に関わるといった報告があり(1)、AFと精神的ストレスは両方向性に作用し悪循環を招く。その悪循環を断ち切るためにもAFの適切な治療は重要である。本試験では、精神的ストレス状態が薬物療法よりもアブレーションにより経時的に改善されることが明らかとなった。このことはAFの再発がないこと、抗不整脈薬やβ遮断薬の中止と関連があった。AFの症状を解消することが精神的ストレスを改善した可能性はあるが、抗不整脈薬やβ遮断薬の使用はうつや不眠、倦怠感などさまざまな神経精神症状に影響を与えることが知られているため(2)、これらの中止による直接の影響もあるかもしれない。 カテーテルアブレーションは侵襲的な治療ではあるが、3Dマッピングシステムやコンタクトフォースセンシング付きカテーテルなどテクノロジーの進歩に伴い有効性と安全性が年々向上している。そのため日本のガイドラインでも以前は「薬剤抵抗性症候性心房細動患者」に対してclass IIa適応であったが、現在は「薬剤抵抗性」という文言は削除された(3)。一方で有症候性 AFに対する薬物療法は国際的なガイドラインでもclass Iaのままである。本試験の結果から、カテーテルアブレーションがAF患者の不安や抑うつ症状を軽減するために果たす役割は大きいことが示され、このことは今後治療方針を決定する際に考慮すべき重要な要因であるといえる。 1. Eaker ED, et al. Psychosom Med. 2005;67(5):692-696. 2. von Eisenhart Rothe A, et al. Europace. 2015;17(9):1354-1362. 3. Nogami A, et al. Circ J. 2021;85(7):1104-1244.
テストステロン補充療法はプラセボに対して心血管系有害事象の発生率で非劣性
テストステロン補充療法はプラセボに対して心血管系有害事象の発生率で非劣性
Cardiovascular Safety of Testosterone-Replacement Therapy N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):107-117. doi: 10.1056/NEJMoa2215025. Epub 2023 Jun 16. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索(Bibgraph)による機械翻訳です。 【背景】性腺機能低下症の中高年男性におけるテストステロン補充療法の心臓血管への安全性はまだ確認されていない。 【方法】多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照非劣性試験において、心血管疾患の既往またはリスクが高く、性腺機能低下症の症状を報告し、空腹時テストステロンが2つある45~80歳の男性5,246人を登録した。 1デシリットルあたり300ng未満のレベル。患者は、1.62%テストステロンゲル(テストステロンレベルを1デシリットルあたり350~750ngに維持するように用量を調整した)を毎日経皮投与するか、プラセボゲルを投与するかに無作為に割り当てられた。心血管安全性の主要評価項目は、発生までの時間分析で評価された、心血管死、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中による死亡の複合要素の最初の発生であった。二次心血管エンドポイントは、イベント発生までの時間分析で評価された、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、または冠動脈血行再建術の複合要素の最初の発生であった。非劣性には、テストステロンまたはプラセボを少なくとも 1 回投与された患者のハザード比の 95% 信頼区間の上限が 1.5 未満である必要がありました。 【結果】平均(±SD)治療期間は21.7±14.1ヶ月、平均追跡期間は33.0±12.1ヶ月でした。主要な心血管エンドポイントイベントは、テストステロン群の患者 182 人(7.0%)、プラセボ群の患者 190 人(7.3%)で発生しました(ハザード比、0.96、95% 信頼区間、0.78 ~ 1.17、p<0.001)。非劣性)。同様の所見は、テストステロンまたはプラセボの中止後のさまざまな時点でイベントに関するデータが打ち切られた感度分析でも観察されました。二次エンドポイント事象の発生率、または複合一次心血管エンドポイントの各事象の発生率は、2 つのグループで同様であるように見えました。テストステロン群では、心房細動、急性腎障害、肺塞栓症の発生率が高いことが観察されました。 【結論】性腺機能低下症を患い、心血管疾患の既往またはリスクが高い男性において、テストステロン補充療法は、重大な心臓有害事象の発生率に関してプラセボよりも劣りませんでした。 (AbbVie およびその他によって資金提供されています。TRAVERSE ClinicalTrials.gov 番号、NCT03518034。)。 第一人者の医師による解説 非致死的不整脈、心房細動、急性腎障害、肺塞栓症の既往がある場合は注意 佐々木 春明 昭和大学藤が丘病院泌尿器科教授 MMJ.April 2024;20(1):20 性腺機能低下症の中高年男性におけるテストステロン補充療法の心血管系への影響は確定されていない(1)。これまでの報告では、心血管リスクの上昇を示す研究もあれば、リスクの低下を示す研究もあり、相反する結果が示されている(1)。 本論文 は、米国 の316施設で実施された第4相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、非劣性試験(TRAVERSE試験)の報告である。45~80歳、性腺機能低下症状を有し、心血管疾患の既往があるか心血管リスクが高く、かつ午前11時までの採血による空腹時血清テストステロン値が300 ng/dL(10.4 nmol/L)未満が対象とされた。患者は、1.62%のテストステロンゲルを連日経皮投与する群(T群)またはプラセボ群(P群)に1:1で割り付けられた。安全性の主要評価項目は主要心血管イベント、あるいは心血管疾患・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中による死亡までの期間とした。最大の解析対象集団(FAS)は5,204人(T群2,601人、P群2,603人)で、安全性解析対象は5,198人(T群2,596人、P群2,602人)であった。 12カ月時点の血清テストステロン値のベースラインからの上昇中央値はT群148 ng/dL、P群14ng/dLであった。平均(± SD)治療期間は21.7±14.1カ月、平均追跡期間は33.0±12.1カ月であった。主要心血管イベントは、T群で182人(7.0%)、P群で190人(7.3%)に発生した(ハザード比 ,0.96;95%信頼区間[CI];0.78 ~ 1.17;非劣性に関してP<0.001)。前立腺特異抗原(PSA)値はT群で有意に上昇したが(P<0.001)、前立腺がんの発生率は同程度であった(0.5% 対 0.4%;P=0.87)。T群では治療介入が必要な非致死的不整脈(5.2% 対 3.3%;P=0.001)、心房細動(3.5%対 2.4%;P=0.02)、急性腎障害(2.3% 対 1.5%;P=0.04)、肺塞栓症(0.9% 対 0.5%)が多かった。 本論文では、心血管疾患の既往があるか心血管リスクが高い男性性腺機能低下症において、テストステロン補充療法はプラセボに対して心血管系の有害事象の発生率に関して非劣性であったと結論している。また、前立腺がんの発生率も有意に上昇しなかったことが確認された。ただし、治療介入が必要な非致死的不整脈、心房細動、急性腎障害、肺塞栓症の既往がある場合は注意を要する。 日本でも男性性腺機能低下症が広く認知されるようになり、対象となる患者が増加しているので、安全に投与できることを再確認できた。 1. Bhasin S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(5):1715-1744.
RNAi治療薬ジレベシランの第 I相試験 単回皮下投与で24週後も降圧効果が持続
RNAi治療薬ジレベシランの第 I相試験 単回皮下投与で24週後も降圧効果が持続
Zilebesiran, an RNA Interference Therapeutic Agent for Hypertension N Engl J Med. 2023 Jul 20;389(3):228-238. doi: 10.1056/NEJMoa2208391. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索(Bibgraph)による機械翻訳です。 【背景】アンジオテンシノーゲンは、アンジオテンシンペプチドの唯一の前駆体であり、高血圧の病因に重要な役割を果たしています。Zilebesiranは、長期にわたる作用期間を持つ治験RNA干渉治療剤が肝臓のアンジオテンシノゲン合成を阻害します。 【方法】このフェーズ1の研究では、高血圧症の患者は2:1の比率でランダムに割り当てられ、Zilebesiranの1回の上行皮下用量(10、25、50、100、200、400、または800 mg)またはプラセボのいずれかを受け取り、24週間続いた(パートA)。パートBでは、低塩または高塩の食事条件下での血圧に対するZilebesiranの800 mgの用量の効果、およびイルベサルタンとの採用時のその用量の効果を評価しました。エンドポイントには、安全性、薬物動態および薬力学的特性、および24時間の外来血圧モニタリングで測定される収縮期および拡張期血圧のベースラインからの変化が含まれます。 【結果】登録された107人の患者のうち、5人は軽度の一時的な注射部位反応を示しました。低血圧、高カリウム血症、または腎機能の悪化の報告は、医学的介入をもたらしませんでした。パートAでは、Zilebesiranを投与された患者は、投与された用量と相関していた血清アンジオテンシノゲンレベルの減少を示しました(8週目のr = -0.56; 95%信頼区間、-0.69〜 -0.39)。Zilebesiran(≥200mg)の単回投与量は、8週目までに収縮期血圧(> 10 mm Hg)と拡張期血圧(> 5 mm Hg)の減少と関連していました。これらの変化は、日中のサイクル全体で一貫しており、24週間で維持されました。パートBとEの結果は、高塩の食事による血圧への影響の減衰と、それぞれイルベサルタンとの同時投与による増強効果と一致していました。 【結論】血清アンジオテンシンゲンレベルと24時間の外来血圧の用量依存性減少は、200 mg以上のZilebesiranの単回皮下用量の後、最大24週間維持されました。軽度の注射部位反応が観察されました。(Alnylam Pharmaceuticals; ClinicalTrials.gov番号、NCT03934307; Eudract Number、2019-000129-39による資金提供)。 第一人者の医師による解説 RNAiのメカニズムを活用した革新的降圧薬 服薬アドヒアランス不良患者のコントロール改善を期待 苅尾 七臣 自治医科大学循環器内科学教授 MMJ.April 2024;20(1):6 RNA干渉(RNAi)薬が世界で注目を集めている。ベースとなっているのは、1998年にFire、Melloらの研究チームがNature誌に発表した、線虫への二本鎖 RNA導入により観察されたRNAiの機構である(1)。RNAiは、もともと生体に備わっている遺伝子発現抑制のプロセスであり、これを応用したRNAi薬は、疾患をもたらすタンパク質の産生をコードするメッセンジャー RNA(mRNA)を分解する。つまり、より上流のプロセスにおいて疾患を阻止できる可能性がある。この発見によって両博士は2006年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。世界初のRNAi薬は、2018年に米国で承認されたトランスサイレチン型アミロイドーシス治療薬オンパットロである。日本では2023年12月時点でオンパットロを含む4剤のRNAi薬が承認されており、うち1剤は高コレステロール血症治療薬である。 本稿で紹介するのは、アンジオテンシノーゲンを治療標的とし肝臓のアンジオテンシノーゲンmRNAを特異的に減少させるように設計されたRNAi治療薬ジレベシラン(zilebesiran)の第 I相試験の結果である。本試験のPartAでは英国の4施設で登録した高血圧患者(収縮期血圧130 ~ 165mmHg)84人をプラセボ群(28人)と10、25、50、100、200、400、800 mg群(各群8人)にランダムに割り付け、試験薬を単回皮下投与して24週追跡した。治療を要する低血圧、高カリウム血症、または腎機能悪化の報告はなく、ジレベシラン 100 mgまたはそれ以上の用量を投与した群では、3週~12週目にかけて血中アンジオテンシノーゲン濃度が90%以上抑制されていた。また、ジレベシラン 200 mgまたはそれ以上の用量を投与した群は投与8週後の収縮期血圧がベースラインに比較して10 mmHg超低下し、投与24週後も降圧効果が持続した。この降圧効果は昼間から夜間・早朝にわたり24時間持続していた。 1回の注射で半年近い安定した降圧が得られる革新的治療薬の登場で、服薬アドヒアランス不良患者の血圧コントロール改善が期待される。2021年に国際共同疫学研究グループ NCD-RisCから発表された高血圧治療管理状況の長期推移によれば、降圧薬で治療しても、コントロールできているのはそのうちの半数に満たないという(2)。日本においても、既存降圧薬2剤以上で治療中の高血圧患者における早朝、夜間血圧のコントロール不良の割合はそれぞれ55%、45%にも及ぶ(3)。現在進行中の第 II相試験 KARDIA-1とKARDIA-2の結果が待たれる。 1. Fire A, et al. Nature. 1998;391(6669):806-811. 2. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Lancet. 2021;398(10304):957-980.(MMJ2022 年 4 月号で紹介) 3. Kario K, et al. Hypertens Res. 2023;46(2):357-367.
成人における胸腺摘出術は 全死亡率とがん、自己免疫疾患のリスクを上昇させる
成人における胸腺摘出術は 全死亡率とがん、自己免疫疾患のリスクを上昇させる
Health Consequences of Thymus Removal in Adults N Engl J Med. 2023 Aug 3;389(5):406-417. doi: 10.1056/NEJMoa2302892. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索(Bibgraph)による機械翻訳です。 【背景】人間の成人における胸腺の機能は不明であり、胸腺の日常的な除去はさまざまな外科的処置で行われます。私たちは、免疫能力と全体的な健康を維持するために、成体胸腺が必要であると仮定しました。 【方法】胸腺切除なしで同様の心臓胸部手術を受けた人口統計学的に一致するコントロールと比較して、胸腺切除を受けた成人患者の死亡、癌、および自己免疫疾患のリスクを評価しました。T細胞産生および血漿サイトカインレベルも、患者のサブグループで比較されました。 【結果】除外後、胸腺切除術と6021のコントロールを受けた1420人の患者が研究に含まれました。胸腺切除術を受けた患者の1146は、コントロールが一致し、一次コホートに含まれていました。手術後5年後、全死因死亡率はコントロールグループよりも胸腺切除群の方が高かった(8.1%対2.8%、相対リスク、2.9; 95%信頼区間[CI]、1.7〜4.8)、癌のリスク(7.4%対3.7%、相対リスク、2.0; 95%CI、1.3〜3.2)。自己免疫疾患のリスクは、一次コホート全体のグループ間で実質的に差はありませんでしたが(相対リスク、1.1; 95%CI、0.8〜1.4)、術前感染、癌、または自己免疫疾患の患者が除外された場合に違いが見つかりました。分析から(12.3%対7.9%、相対リスク、1.5; 95%CI、1.02〜2.2)。5年以上の追跡調査(対照の有無にかかわらず)を持つすべての患者が関与する分析では、全米国の人口(9.0%対5.2%)よりも胸腺切除群で全死因死亡率が高かった。癌による死亡率でした(2.3%対1.5%)。T細胞産生および血漿サイトカインレベルが測定された患者のサブグループでは(胸腺切除群で22、対照群で19;平均フォローアップ、術後14.2)、胸腺切除を受けた人は、新たな産生の産生が少なくなりました。コントロールよりもCD4+およびCD8+リンパ球(平均CD4+シグナル関節T細胞受容体切除円[SJTREC]カウント、1451対526 DNA [P = 0.009];平均CD8+ SJTRECカウント、1466対447 DNA [1466対447P <0.001])および血液中のより高いレベルの炎症性サイトカイン。 【結論】この研究では、全死因死亡率と癌のリスクは、コントロールよりも胸腺切除を受けた患者の方が高かった。胸腺切除術は、術前感染、癌、または自己免疫疾患の患者が分析から除外された場合、自己免疫疾患のリスクの増加に関連していると思われました。(TraceyとCraig A. Huff Harvard Stem Cell Institute Research Support Fundなどから資金提供。)。 第一人者の医師による解説 重症筋無力症での胸腺摘出術の実施 今回のエビデンス踏まえ協働意思決定を 下畑 享良 岐阜大学大学院医学系研究科脳神経内科学分野教授 MMJ.April 2024;20(1):10 成人における胸腺の機能は不明で、かつ生理的萎縮を受ける最初の臓器であるため、成人では重要な役割を果たさないと広く信じられている。このため胸腺摘出術がさまざまな外科手技でルーチンに行われている。脳神経内科領域でも重症筋無力症(MG)に対して行われてきた。 本研究は、胸腺摘出術を受けた患者の全死亡とがん、自己免疫疾患のリスクを後方視的に検討したものである。方法は、マサチューセッツ総合病院で胸腺摘出術を受けた成人患者の死亡、がん、自己免疫疾患のリスクを、類似の心臓胸部手術を受けた、胸腺摘出術の経験のない対照と比較している。胸腺摘出術を受けた1,420人と対照6,021人が研究に組み入れられ、このうち胸腺摘出術を受けた1,146人が対照とマッチし検討が行われた。術後5年の時点で、全死亡率は胸腺摘出術群のほうが対照群よりも有意に高く(8.1% 対 2.8%;相対リスク[RR],2.9[95%信頼区間〈CI〉, 1.7~4.8])、がんも同様に有意に高かった(7.4% 対 3.7%;RR, 2.0[1.3~3.2])。自己免疫疾患については、術前に感染症、がん、自己免疫疾患を認めた患者を解析から除外すると有意差が認められた(12.3% 対 7.9%;RR, 1.5[1.02~2.2])。追跡期間が5年を超える全例を対象とすると、全死亡率は胸腺摘出術群のほうが米国の一般集団よりも高く(9.0% 対 5.2%)、がん死亡率も同様であった(2.3% 対 1.5%)。 さらに、T細胞産生量と血漿中サイトカイン濃度を測定した胸腺摘出術群22人と対照群19人の検討では、胸腺摘出術群はCD4陽性リンパ球とCD8陽性リンパ球の新生量が有意に少なく、逆に血中炎症性サイトカイン濃度が高かった。具体的には胸腺摘出術群で15種類のサイトカイン値が有意に変化し、炎症性サイトカインのIL-23、IL-33、トロンボポエチンのレベルは対照群の10倍以上であった。つまり胸腺摘出術群患者の免疫環境は、免疫調節異常と炎症を引き起こすことが知られるサイトカイン環境にシフトしていると考えられる。 MGでは、「胸線摘除の有効性が期待でき、その施行が検討される非胸腺腫 MG は、50歳未満の発症で、発病早期のAChR抗体陽性過形成胸線例である(重症筋無力症/ランバート・イートン筋無力症候群診療ガイドライン 2022)」とされ、以前と比べその適応患者は限定されているが、上記患者であっても、今回の新しいエビデンスを提示し、協働意思決定により治療方針を決定する必要があるだろう。また今後、MG 患者全体においても今回の論文と同様の検討が必要と思われる。
双極Ⅰ型障害うつ病相寛解後の抗うつ薬継続 52週は8週に比べ気分エピソード再発抑制傾向を示す
双極Ⅰ型障害うつ病相寛解後の抗うつ薬継続 52週は8週に比べ気分エピソード再発抑制傾向を示す
Duration of Adjunctive Antidepressant Maintenance in Bipolar I Depression N Engl J Med. 2023 Aug 3;389(5):430-440. doi: 10.1056/NEJMoa2300184. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索(Bibgraph)による機械翻訳です。 【背景】抗うつ薬は、双極性障害患者の急性うつ病の治療に使用されますが、うつ病の寛解後の維持治療としての効果は十分に研究されていません。 【方法】最近、抑うつエピソードの寛解があった双極I障害患者における抗うつ薬療法の中止と比較して、補助エスシタロプラムまたはブプロピオンXLによる治療の維持に関するマルチサイト、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験を実施しました。患者は、寛解後52週間抗うつ薬による治療を継続するために、または8週間でプラセボに切り替えるために、1:1の比率でランダムに割り当てられました。イベントまでの分析で評価された主要な結果は、軽mania病またはマニアの症状、うつ病、自殺、および気分エピソードの重症度の測定症状のスコアで定義されているように、あらゆる気分エピソードでした。気分症状のための追加の治療または入院;または自殺の試みまたは完了。主要な二次的な結果には、マニアのエピソード、軽mania症またはうつ病のエピソードへの時間が含まれていました。 【結果】非盲検治療段階に関与した双極I障害のある209人の患者のうち、うつ病の寛解を有する150人が、直接登録された27人の患者に加えて、二重盲検フェーズに登録されました。合計90人の患者が52週間(52週間グループ)、処方された抗うつ薬による治療を継続するために割り当てられ、87人が8週間(8週間グループ)にプラセボに切り替えるように割り当てられました。採用が遅いため、完全な募集に達する前に、試験は停止しました。52週間で、52週間のグループの患者のうち28人(31%)、8週間のグループ(46%)の40人が主要な結果イベントを行いました。8週間のグループと比較して、52週間のグループの任意のムードエピソードのハザード比は0.68(95%信頼区間[CI]、0.43〜1.10、ログランクテストによるP = 0.12)でした。8週間のグループ(6%)の5人の患者と比較して、52週間のグループ(12%)の合計11人の患者は、マニアまたは軽mania症(ハザード比、2.28; 95%CI、0.86〜6.08)、および6.08)、および35人の患者(40%)と比較して15人の患者(17%)がうつ病の再発でした(ハザード比、0.43; 95%CI、0.25〜0.75)。有害事象の発生率は、2つのグループで類似していた。 【結論】双極性障害の患者と最近送金した抑うつエピソードを含む試験では、52週間継続したエスシタロプラムまたはブプロピオンXLによる補助的な治療は、あらゆる気分エピソードの再発を防ぐ際に8週間の治療と比較して有意な利益を示しませんでした。採用と資金の制限が遅いため、試験は早期に停止しました。(カナダの健康研究所の資金提供; ClinicalTrials.gov番号、NCT00958633。)。 第一人者の医師による解説 双極性うつ病に新規抗うつ薬併用が奏効した場合は 継続も検討すべき 坪井 貴嗣 杏林大学医学部精神神経科学教室准教授 MMJ.April 2024;20(1):12 2023年に日本の双極性障害(双極症)診療ガイドラインの改訂版(1)が発行された。そこには双極性障害抑うつエピソードに対して、気分安定薬もしくは第2世代抗精神病薬への抗うつ薬の併用療法を行わないことを弱く推奨すると記載がある。一方、カナダのガイドライン(2)では、双極 I型障害の抑うつエピソードの第2選択治療に、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)またはノルエピネフリン・ドパミン再取り込み阻害薬(NDRI)であるブプロピオン(日本未承認)との併用療法が挙げられており、また日本の大規模な観察研究(3)では双極 I型障害患者の32.1%に抗うつ薬が処方されている実態がある。さらに日本の上記ガイドラインでは、急性期の抑うつエピソードで有効だった薬剤を、維持期にすぐには中止せず一定期間の使用を提案しているが、新規抗うつ薬の併用療法についてはどうすべきか言及されていない。 本研究は、上記のカナダのガイドラインの著者と同じYatham先生を中心としたグループが、双極 I型障害の急性期抑うつエピソードに対し抗うつ薬の併用療法で寛解に達した患者を対象に、維持治療としてその抗うつ薬をいつまで継続すべきか明らかにすべく、実施した無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。具体的には、エスシタロプラムまたはブプロピオン徐放性製剤と気分安定薬/第2世代抗精神病薬の併用補助療法を52週間継続する群(52週群)、それらを8週間継続した上で抗うつ薬をプラセボに切り替える群(8週群)が比較された。177人(52週群90人、8週群87人)が最終解析集団に組み入れられ、主要評価項目であるすべての気分エピソードの再発までの期間に関して52週群のハザード比は8週群に対して0.68(95%信頼区間[CI], 0.43 ~ 1.10)であったが、有意差はなかった(P=0.12)。副次評価項目については、躁 /軽躁エピソードの再発は52週群で11人(12%)、8週群で5人(6%)にみられ、抑うつエピソードの再発は52週群で15人(17%)、8週群で35人(40%)に認められた。本試験の限界点としては、計画されたサンプルサイズは216人であったが、COVID-19のための登録遅延や研究費支出期限のための早期中止などが挙げられる。 国際双極性障害学会(ISBD)の勧告(4)では抗うつ薬中止によって抑うつエピソードが再燃する場合、維持治療での抗うつ薬併用は許容されるとしており、本研究の結果はこれを一部支持するものかもしれず、今後もどのような双極 I型障害に対し抗うつ薬の併用が望ましいのか研究を重ねていく必要があるだろう。 1. 日本うつ病学会診療ガイドライン 双極症 2023(日本うつ病学会監修、医学書院) 2. Yatham LN, et al. Bipolar Disord. 2018;20(2):97-170. 3. Shinozaki M, et al. Asian J Psychiatr. 2022;67:102935. 4. Pacchiarotti I, et al. Am J Psychiatry. 2013;170(11):1249-1262.
地中海食とDASH食を組み合わせたMIND食 認知症予防効果は見いだせず
地中海食とDASH食を組み合わせたMIND食 認知症予防効果は見いだせず
Trial of the MIND Diet for Prevention of Cognitive Decline in Older Persons N Engl J Med. 2023 Aug 17;389(7):602-611. doi: 10.1056/NEJMoa2302368. Epub 2023 Jul 18. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索(Bibgraph)による機械翻訳です。 【背景】観察研究からの調査結果は、食事パターンが認知機能低下に対する保護的利益を提供する可能性があることを示唆していますが、臨床試験からのデータは限られています。マインドダイエットとして知られる神経変性遅延に対する地中海のダッシュ介入は、地中海ダイエットとダッシュ(高血圧を停止するための食事アプローチ)のハイブリッドであり、認知症のリスクの低下と推定される食品を含む修正を加えて、。 【方法】認知障害のない高齢者を含むが、認知症の家族歴を含む2サイトの無作為化対照試験を実施しました。および14項目のアンケートによって決定されるように、軽度のカロリー制限を伴うカロリー制限のあるコントロール食と比較して、軽度のカロリー制限でマインドダイエットの認知効果をテストするために、最適ではない食事。参加者に1:1の比率で割り当てて、3年間介入または対照食に従いました。すべての参加者は、割り当てられた食事の順守と減量を促進するためのサポートに関するカウンセリングを受けました。主なエンドポイントは、グローバル認知スコアと4つの認知ドメインスコアのベースラインからの変化であり、そのすべては12テストバッテリーから派生しました。各テストからの生のスコアはZスコアに変換されました。これは、すべてのテストで平均化され、グローバル認知スコアとコンポーネントテストを作成して4つのドメインスコアを作成しました。スコアが高いほど、認知パフォーマンスが向上します。二次的な結果は、参加者の非ランダムサンプルにおける脳特性の磁気共鳴画像法(MRI)由来の測定におけるベースラインからの変化でした。 【結果】合計1929人がスクリーニングを受け、604人が登録されました。301はマインドディエトグループに、303はコントロールダイエットグループに割り当てられました。試験は参加者の93.4%増加しました。ベースラインから3年目まで、両方のグループでグローバル認知スコアの改善が観察され、マインドダイエットグループの0.205標準化ユニットとコントロールダイエットグループの0.170標準化ユニット(平均差、0.035標準化ユニット; 95%信頼性間隔、-0.022〜0.092; p = 0.23)。MRIの白い高強化性、海馬量、および総灰色と白の体積の変化は、2つのグループで類似していました。 【結論】認知症の家族歴史を持つ認知的に障害のない参加者の間で、認知と脳のMRIの結果の変化は、ベースラインから3年目への変化は、心の食事に従った人と、軽度のカロリー制限で対照食を追った人との間で有意な差はありませんでした。(老化に関する国立研究所の資金提供; ClinicalTrials.gov番号、NCT02817074。)。 第一人者の医師による解説 バイアスの問題があり MIND食の有用性を否定するものではない 浦上 克哉 鳥取大学医学部保健学科認知症予防学講座(寄附講座)教授 MMJ.April 2024;20(1):25 近年、認知症予防における食の重要性が指摘されている。しかし、単一の食品、栄養素やサプリメントなどのデータは多く報告されてきているが、食事の有効性の検討はまれである。地中海食が認知症予防に有効であることは多くの観察研究で報告されているが(1)、比較試験はごくわずかである。 本論文は地中海食とDASH食を組み合わせたMIND食の有効性を検討した無作為化対照試験(MIND試験 )の報告である。地中海食はすでに認知症予防の効果があると報告されている食事で あ る。DASH(Dietary Approaches to Stop Hypertension)食は高血圧を防ぐための食事である。本試験は2施設で実施され、対象者の選択基準は65歳以上85歳未満の高齢者であること、認知症がないこと、認知症の家族歴を有すること、肥満であることなどであった。参加者を1:1の割合でランダムに割り付け、軽度カロリー制限を伴うMIND食または軽度カロリー制限を伴う対照食を3年間摂取させた。参加者は全員、割り付けられた食事の遵守に関するカウンセリングを受け、さらに減量を促進するためのサポートを受けた。主要評価項目は認知機能検査スコアのベースラインからの変化量、副次評価項目は3テスラ MRI検査で計測した脳(海馬、大脳皮質、大脳白質)の体積のベースラインからの変化量で、それぞれの食事が認知機能に与える効果が比較検証された。合計1,929人がスクリーニングを受け、そのうち604人が登録された。軽度カロリー制限を伴うMIND食摂取群に301人、軽度カロリー制限を伴う対照食摂取群に303人が割り付けられた。結果、3年間の経過観察を行ったが両群間で認知機能に有意差を認めなかった。脳 MRI画像でも体積に有意差を認めなかった。結論として今回の検討ではMIND食の認知症予防効果を見いだすことができなかった。 著者らは、今回の無作為化対照試験において従来の多くの観察研究と一致する結果が得られなかった理由としてバイアスの問題を挙げている。今回の研究対象として認知症の家族歴を有する人、肥満のある人を選択基準に加えたこと、また結果として学歴の高い人が多くなってしまい、一般的な人口集団を対象にできなかった可能性を指摘している。 本論文の結果はネガティブデータであったがMIND食の有用性を否定するものではないと考える。食は認知症予防に重要な役割を果たしていると考えられるので、今後のさらなる検討が待たれる。 1. Radd-Vagenas S, et al. Am J Clin Nutr. 2018;107(3):389-404.
大量補液血液濾過透析は ハイフラックス血液透析より全死亡リスクを低下
大量補液血液濾過透析は ハイフラックス血液透析より全死亡リスクを低下
Effect of Hemodiafiltration or Hemodialysis on Mortality in Kidney Failure N Engl J Med. 2023 Aug 24;389(8):700-709. doi: 10.1056/NEJMoa2304820. Epub 2023 Jun 16. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索(Bibgraph)による機械翻訳です。 【背景】いくつかの研究では、腎不全の患者が標準的な血液透析と比較して高用量の血液ろ過の恩恵を受ける可能性があることを示唆しています。ただし、さまざまな公開された研究の制限を考えると、追加データが必要です。 【方法】少なくとも3か月間高フラックス血液透析を受けていた腎不全患者を含む、実用的な多国籍の無作為化対照試験を実施しました。すべての患者は、セッションあたり少なくとも23リットルの対流量の候補者であるとみなされ(高用量血液ろ過に必要な場合)、患者報告の結果評価を完了することができました。患者は、高用量の血液ろ過または従来の高フラックス血液透析の継続を受けるように割り当てられました。主な結果は、あらゆる理由からの死でした。主要な二次的な結果は、原因固有の死亡、致命的または脂肪性のない心血管イベントの複合、腎臓移植、および再発性の全原因または感染関連の入院でした。 【結果】合計1360人の患者が無作為化を受けました。683人が高用量の血液ろ過を受け、677人が高フラックス血液透析を受けます。フォローアップの中央値は30か月でした(四分位範囲、27〜38)。ヘモディアフィルトレーショングループでの試験中の平均対流量は、セッションあたり25.3リットルでした。あらゆる原因による死亡は、血液硬化群で118人の患者(17.3%)と血液透析群の148人の患者(21.9%)で発生しました(ハザード比、0.77; 95%信頼区間、0.65〜0.93)。 【結論】腎不全療法を引き起こす腎不全の患者では、高用量の血液濾過を使用すると、従来の高フラックス血液透析よりも原因による死亡のリスクが低くなりました。(欧州委員会の研究とイノベーションによって資金提供されています。オランダの裁判登録番号、NTR7138を説得します。)。 第一人者の医師による解説 今後のOnline-HDFの積極的な適用を再考するための貴重な研究 長田 太助 自治医科大学内科学講座腎臓内科学部門教授 MMJ.April 2024;20(1):19 透析患者の心血管(CV)合併症の頻度は高い。血液透析(HD)における中分子量以上の大きさの溶質の除去効率の低さが理由の1つと考えられている。ポアサイズが従来型のローフラックス(LF)膜より大きく、透水性の大きなハイフラックス(HF)膜が登場し、そのCVイベント予防効果に期待が集まったが、臨床研究では芳しい結果は得られていない(1)。拡散に頼ったHDでは、HF膜を用いても中分子量物質の濾過による除去効率の改善は難しい。そこで中分子量以上の大きさの溶質を濾過により積極的に除去する方法として血液濾過透析(HDF)が注目されている。その中でも高度に清浄化された透析液を使い、低コストで大量補液が調達可能なOnline(OL)-HDFが主流になってきた。2012年にGrootemanら(2)は、後希釈 OL-HDFとLF膜使用 HDの間で、全死亡・CVイベントについて検討し、有意差はなかったものの、大量補液 HDFで抑制される可能性を示した。その翌年、Maduellら(3)は、後希釈法としては大量の20L以上の補液を用いたOL-HDFとHF膜を用いたHDを比較する無作為化対照試験を実施し、OL-HDFで全死亡は30%、CV死は33%のリスク低下が得られることを示した。 本論文で紹介されているCONVINCE試験は、3カ月以上 HF-HDを継続していた患者1,360人を、23L以上の大量補液を用いた後希釈 HDF群(683人)とHF膜を用いたHD群(677人)に無作為化し中央値30カ月間観察した国際共同臨床試験である。全死亡率 はHDF群17.3 %、HD群21.9 % とHDF群で有意に抑制されていた(ハザード比[HR],0.77;P=0.005)。ただしCV疾患の 既往や糖尿病合併が背景にあるとこの差がみられなかった。CV死、致死的 /非致死的 CVイベントのHRはそれぞれ0.81、1.07で両群間に有意差を認めず、また入院のイベントに関しても両群間で差を認めなかった。 この結果をそのままわが国の医療現場に持ち込むには注意が必要である。日本のOL-HDFは圧倒的に前希釈法が多いからである。前希釈法では、拡散による小分子量物質や濾過による小~大分子量蛋白の除去効率が後希釈法に劣ることが知られている。また本試験において、高リスク透析患者ではOL-HDFの効果を認めず、本来 OL-HDFの効果を期待したい対象に効いていない。さらにOL-HDFはCV死の抑制傾向を示すが有意ではなく、低リスク透析患者の生命予後改善効果だけということになれば、それなりの医療資源の投入が必要であることを踏まえるとすべてOL-HDFに置き換えてしまえば良いというわけではない。OL-HDFの臨床現場での適用についても、一度立ち止まって考えてみる必要があるだろう。 1. Locatelli F, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(3):645-654. 2. Grooteman Mp, et al. J Am Soc Nephrol. 2012;23(6):1087-1096. 3. Maduell F, et al. J Am Soc Nephrol. 2013;24(3):487-497.
進行・再発大腸がんの化学療法に有望な新選択肢
進行・再発大腸がんの化学療法に有望な新選択肢
Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study Lancet. 2023 Jul 1;402(10395):41-53. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00772-9. Epub 2023 Jun 15. 上記論文のアブストラクト日本語訳 ※ヒポクラ 論文検索(Bibgraph)による機械翻訳です。 【背景】進行した化学療法抵抗性結腸直腸癌の患者には、効果的な全身療法オプションが不足しています。我々は、重度の前処理された転移性結腸直腸癌の患者において、血管内皮成長因子受容体(VEGFR)1、2、および3の非常に選択的で強力な経口阻害剤であるフルキンティニブの有効性と安全性を評価することを目指しました。 【方法】14か国の124の病院およびがんセンターで、国際的なランダム化された二重盲検プラセボ対照、フェーズ3研究(FRESCO-2)を実施しました。18歳以上の患者(日本では20歳以上)を含め、組織学的または細胞学的に記録された転移性結腸直腸腺癌を含め、現在のすべての標準的な承認された細胞毒性および標的療法を受け、トリフルリジン - チピラシルまたはレゴラフェニブ、またはその両方に耐えられました。適格な患者は、28日間のサイクルで1〜21日目に1日1回、フルキンニブ(5 mgカプセル)またはプラセボを口頭で一致させるためにランダムに割り当てられました(2:1)。層別因子は、以前のトリフルリジン - チピラシルまたはレゴラフェニブ、またはその両方、RAS変異状態、および転移性疾患の持続時間でした。選択されたスポンサーPharmacovilance担当者を除き、患者、調査員、研究サイト担当者、およびスポンサーは、グループの割り当てを研究するために隠されました。主なエンドポイントは、あらゆる理由からのランダム化から死までの時間として定義される全生存率でした。予想される全生存イベントの約3分の1が発生したときに、拘束力のない無益な分析が行われました。最終分析は、480の全生存イベントの後に行われました。この研究は、ClinicalTrials.gov、NCT04322539、およびEudract、2020-000158-88に登録されており、継続的ですが採用していません。 【調査結果】2020年8月12日から2021年12月2日の間に、934人の患者が適格性について評価され、691人が登録され、フルキンニブ(n = 461)またはプラセボ(n = 230)を受け取るためにランダムに割り当てられました。患者は、転移性疾患の以前の全身療法の4列(IQR 3-6)の中央値(IQR 3-6)を投与され、691人の患者のうち502人(73%)が3列以上を受けていました。全生存期間の中央値は、フルキンティニブ群で7・4ヶ月(95%CI 6・7-8・2)対4・8ヶ月(4・0-5・8)であった(ハザード比0・66、95%CI 0・55-0・80; p <0・0001)。グレード3以下の有害事象は、フルキンニブを投与された456人の患者のうち286人(63%)、プラセボを投与された230人のうち116人(50%)で発生しました。Fruquintinib群の最も一般的なグレード3以下の有害事象には、高血圧(n = 62 [14%])、Asthenia(n = 35 [8%])、および手足症候群(n = 29 [6%])が含まれていました。。各グループに治療関連の死亡が1つありました(フルキンティニブ群の腸穿孔とプラセボ群の心停止)。 【解釈】Fruquintinib治療は、抵抗性転移性結腸直腸癌患者のプラセボと比較して、全生存率において有意かつ臨床的に意味のある利益をもたらしました。これらのデータは、抵抗性転移性結腸直腸癌患者のグローバルな治療オプションとしてのフルキンティニブの使用をサポートしています。生活の質データの継続的な分析は、この患者集団におけるフルキンティニブの臨床的利益をさらに確立するでしょう。 【資金調達】ハッチメド。 第一人者の医師による解説 後方治療でもVEGF経路をしっかり抑えることが重要と示す 陶山 浩一 虎の門病院臨床腫瘍科部長 MMJ.April 2024;20(1):24 進行・再発大腸がんに対する化学療法は、この20年ほどで目覚ましい発展を示している。殺細胞薬の開発・投与の工夫に加え、分子標的薬の実用化、近年では高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-High)やHER2遺伝子変異といったminor populationに対する個別化治療の開発がその一助となっている。今回その効果が検証されたフルキンチニブは 血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)の1,2,3を選択的に阻害するマルチキナーゼ阻害薬である。元々は中国で第 III相試験のFRESCO試験が行われフルキンチニブの有効性が示されていたが(1)、中国国内と世界との標準治療の乖離があることから、日本も含めたグローバルにおける第 III相試験として実施されたのが本論文のFRESCO-2試験である。 73%の患者で前治療数が4以上というheavilytreatedなpopulationにおいて、主要評価項目である全生存期間( ハザード 比[HR], 0.66;P<0.0001)、副次評価項目の1つである無増悪生存期間(HR, 0.32;P<0.0001)はプラセボ群に対してフルキンチニブ群でいずれも有意に延長した。いずれのKaplan-Meier曲線においても初期段階から両群の差がしっかり認められ持続していた。客観的奏効率は、フルキンチニブ群が2%、プラセボ群は0%と両群間に有意な差はなかったが(P=0.059)、病勢コントロール率はそれぞれ56%、16%(P<0.0001)とフルキンチニブ群で有意に優れた。 Grade 3以上の主な毒性は、高血圧、無力症、手足症候群であった。現在、大腸がん後方ラインで用いられているレゴラフェニブに比して毒性はやや低いと推測される結果であった。実臨床に導入された場合、実薬対照の臨床試験で効果が示されているトリフルリジン・チピラシル(FTD/TPI)+アバスチンの方がフルキンチニブより優先されることが多いと思われるが、その前後の有望な選択肢になりうる。 バイオマーカーによる患者の選別が治療開発のメインストリームにもなりつつある中で、後方治療かつall comerでしっかりと効果を示すことができており、わが国でも早期の臨床導入が待たれる薬剤である。特に、前述のFTD/TPI、レゴラフェニブとの投与順序や適切なタイミングでの移行、それによる薬剤の使い切り戦略がこれまで以上に重要となってくるであろう。現在、QOLデータの解析が進行中であり、それによりフルキンチニブの臨床的有用性の確立がさらに進むと思われる。 1. Li J, JAMA. 2018;319(24):2486-2496.