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First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer N Engl J Med. 2020 Nov 19;383(21):2018-2029. doi: 10.1056/NEJMoa2027187. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約 【背景】第3世代の未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）阻害薬ロルラチニブは、治療歴のあるALK陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対する抗腫瘍活性がある。進行ALK陽性NSCLCの1次治療に用いるロルラチニブのクリゾチニブと比較した有効性は明らかになっていない。 【方法】進行または転移性ALK陽性NSCLCがあり、転移性NSCLCに対する全身治療歴のない患者296例を対象に、ロルラチニブをクリゾチニブと比較する第III相国際共同無作為化試験を実施した。主要評価項目は、盲検下の独立中央判定で評価した無増悪生存期間とした。独立に評価した客観的奏効率、頭蓋内奏効率を副次的評価項目とした。病勢進行または死亡の期待数177件中約133件（75％）発生後に有効性の中間解析を実施するよう計画した。 【結果】12カ月時の無増悪生存率はロルラチニブ群78％（95％信頼区間［CI］70～84）、クリゾチニブ群39％（95％CI 30～48）であった（病勢進行または死亡のハザード比0.28、95％CI 0.19～0.41、P＜0.001）。ロルラチニブ群の76％（95％CI 68～83）とクリゾチニブ群の58％（95％CI 49～66）に客観的奏効が認められ、測定可能な脳転移があった患者ではそれぞれ82％（95％CI 57～96）と23％（95％CI 5～54）が頭蓋内奏効を得、ロルラチニブを投与した患者の71％が頭蓋内完全奏効を得た。ロルラチニブ群で頻度が高かった有害事象は、高脂血症、浮腫、体重増加、末梢性ニューロパチー、認知障害であった。ロルラチニブは、クリゾチニブと比較すると、グレード3または4の有害事象（主に脂質値異常）が多かった（72％ vs. 56％）。それぞれ7％と9％が有害事象のため治療を中止した。 【結論】治療歴のない進行ALK陽性NSCLC患者を対象とした結果の中間解析から、ロルラチニブの投与を投与した患者は、クリゾチニブを投与した患者と比べて無増悪生存期間が有意に長く、頭蓋内奏効の確率が高かった。ロルラチニブで脂質値異常の発現頻度が高かったため、グレード3または4の有害事象発現率はロルラチニブの方がクリゾチニブよりも高かった。 第一人者の医師による解説 ロルラチニブは頭蓋内病変に対して奏効　アレクチニブとの使い分けが臨床上の課題 大谷 咲子　北里大学医学部呼吸器内科診療講師／佐々木 治一郎　北里大学医学部附属新世紀医療開発センター横断的医療領域開発部門臨床腫瘍学教授 MMJ. April 2021;17(2):37 未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）融合遺伝子は、非小細胞肺がんの約3～5％に認めるドライバー遺伝子異常である。進行・再発ALK融合遺伝子陽性肺がんに対するALKチロシンキナーゼ阻害薬（ALK-TKI）治療は、プラチナ製剤併用療法との比較試験で無増悪生存期間（PFS）の有意な延長を示したクリゾチニブで確立した（1）。その後、クリゾチニブと第2世代 ALK-TKIアレクチニブの第3相比較試験（ALEX試験）の結果、アレクチニブがPFSの有意な延長を示した（2）。このような背景から日本肺癌学会の「肺癌診療ガイドライン 2020年版」では、ALK融合遺伝子陽性肺がんの1次治療としてアレクチニブを推奨している（3）。 本論文は、未治療ALK融合遺伝子陽性肺がんを対象に第3世代ALK-TKIロルラチニブをクリゾチニブと比較する国際共同無作為化第3相試験（CROWN試験）の中間報告である。本試験には日本を含む23カ国104施設が参加し、対象は未治療の進行 ALK融合遺伝子陽性肺がん患者で、ロルラチニブ群149人、クリゾチニブ群147人に割り付けられた。主要評価項目はPFS、副次評価項目は客観的奏効割合と頭蓋内病変への奏効割合とした。中間解析のデータカットオフ時の12カ月PFS率は、ロルラチニブ群78％、クリゾチニブ群39％、ハザード比（HR）0.28（P＜0.001）とロルラチニブ群が有意に優れていた。客観的奏効割合（76％ 対 58％）および測定可能脳転移があった患者での奏効割合（82％ 対 23％）ともにロルラチニブ群の方がクリゾチニブ群に比べ高かった。さらに頭蓋内病変を有するロルラチニブ群の71％で完全奏効を認めた。ロルラチニブ群で頻度の高い有害事象は高脂血症、浮腫、体重増加、末梢神経障害、認知機能低下であった。また、ロルラチニブ群はクリゾチニブ群よりもグレード3以上の有害事象（主に高脂血症）の発生が多かった（72％ 対 56％）。 ロルラチニブはこれまで既存のALK-TKI耐性後の2次治療薬として承認されていたが、CROWN試験の結果より米食品医薬品局（FDA）は1次治療薬として承認した。日本でも2021年3月現在、1次治療薬として承認申請中である。ロルラチニブは他のALK-TKIに比べ特に脳移行性が高く、頭蓋内病変を有する患者だけでなく、頭蓋内病変の発生も抑制し高い病勢制御を期待できる。一方、グレード3以上の有害事象の頻度がやや高いことから、日本ではアレクチニブとの使い分けが臨床上の課題となる。今後、脳転移の有無や患者の状態、合併症に応じて複数のALK-TKIの中から最適な薬剤を選択することが重要となる。 1. Solomon BJ, et al. N Engl J Med. 2014;371(23):2167-2177. 2. Peters S, et al. N Engl J Med. 2017;377(9):829-838. 3. 肺癌診療ガイドライン 2020 年版：183-188.

Fertility, mortality, migration, and population scenarios for 195 countries and territories from 2017 to 2100: a forecasting analysis for the Global Burden of Disease Study Lancet. 2020 Oct 17;396(10258):1285-1306. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30677-2. Epub 2020 Jul 14. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約 【背景】年齢構造の変化、資源および医療のニーズ、環境および経済的展望を予測し計画を立てるために、将来の人口推移の可能性を理解することが重要である。将来の出生率パターンは、将来の人口規模を予測するために重要なデータであるが、不確実性が大きく、推定や予測の方法が異なるため、世界の人口予測に重要な差が生じる可能性がある。人口規模および年齢構造が変化することによって、多くの国に経済的、社会的および地政学的に大きな影響を及ぼすと思われる。この研究では、死亡率、出生率、移住および人口を予測する新たな方法を開発した。このほか、将来の人口統計学的変化の経済的および地政学的影響の可能性を評価した。 【方法】出生率、移住率および死亡率を表す参照および代替シナリオで将来の人口をモデル化した。50歳時のコホート合計特殊出生率（CCF50）を求めるため、統計モデルを開発した。コホート合計特殊出生率は、合計特殊出生率（TFR）の期間指標よりも長期的にみてはるかに安定している。学歴および避妊手段使用を時系列ランダムウォークの関数に用いて、CCF50をモデル化した。CCF50および共変量を関数として、2100年までの年齢別死亡率をモデル化した。潜在的な死亡率、危険因子、自己回帰和分移動平均（ARIMA）モデルを用いて、2100年までの年齢別死亡率をモデル化した。社会人口統計学的特性指数、人口増加率および戦争と自然災害による死亡を関数として、ARIMAモデルを用いて純移動をモデル化した。モデルの枠組みは、学歴と避妊手段使用の変化の速度を基にした参照シナリオと代替シナリオを開発するために用いた。参照シナリオでの各国および地域の国内総生産のサイズを推定した。予測した不確定区間（UI）で過去のデータ、モデル推定および予測したデータ分布から伝播した不確かさを組み込んだ。 【結果】参照シナリオでは、2100年の世界のTFRは1.66（95％UI 1.33～2.08）と予測された。参照シナリオでは、世界の人口は2064年の97億3000万人（88億4000万-109億）をピークに減少に転じ、2100年に87億9000万人（68億3000万～118億）になると予測された。2100年の上位5カ国の参照予測は、インド（10.9億人［7億2000万～17億1000万］）、ナイジェリア（7億9100万人［5億9400万～10億5600万］）、中国（7億3200万［4億5600万～14億9900万］）、米国（3億3600万［2億4800万～4億560－万］）およびパキスタン（2億4800万［1億5100万～4億2700万］）であった。このほか、世界の多くの地域で年齢構造が変化することが示唆され、2100年には65歳以上が23億7000万人（19億1000万～28億7000万）、20歳未満が17億人（11億1000万～28億1000万）になることが予測された。2050年までに151カ国で、2100年までに183カ国でTFRが人口置換水準（TFR 2.1未満）を下回ることが予想された。参照シナリオでは、日本やタイ、スペインなどの23カ国で、2017-2100年の間に人口が50％以上減少し、中国の人口が48.0％（－6.1～68.4）低下する見通しが立った。参照シナリオでは、2035年までに中国が最大の経済国になり、2098年に米国が再び最大の経済国になることが予想された。代替シナリオから、教育と避妊手段へのアクセス改善の持続可能な開発目標（SDG）が達成されると、2100年の世界人口が62億9000万人（48億2000万～87億3000万）になり、この推進因子の変化率の99％パーセンタイル値を推測すると、人口が68億8000万人（52億7000万～95億1000万）になると予測された。 【解釈】この結果から、女性の学歴と避妊手段へのアクセス改善の傾向が続くと、出生率低下が加速し、人口増加が鈍化する。中国やインドなどの多くの国でTFRが人口置換水準を下回り続けると、経済的、社会的、環境的および地政学的な影響があるであろう。女性の性と生殖に関する健康を維持し増進すると同時に、低出生率の持続に対応する政策が今後重要になってくると思われる。 第一人者の医師による解説 増える非労働力人口比率 社会保障制度などの財政的持続がますます深刻 野村 周平 慶應義塾大学医学部医療政策管理学・特任准教授 MMJ. April 2021;17(2):60 1950年代以降、世界人口の予測は国連経済社会局人口部（UNPD）などによって行われている。UNPDの最新統計では2100年の世界人口は108.8億人と予測されている。本論文は世界の疾病負荷研究（Global Burden of Disease；GBD）プロジェクトの研究成果からの1編であり、GBD2017の枠組みに基づき（1）、UNPDなどの方法論に改善を加え、世界195の国・地域における2018年から2100年までの人口を予測したものである。 GBD人口予測モデルは大きく死亡率、移民率、出生率の3要素からなり、それぞれも別個の予測モデルで推定されている。死亡率は危険因子の保有率や社会人口指数（SDI：収入レベル、教育レベル、出生率の混合指標）の関数として、移民率はSDIや紛争・自然災害による死亡数、出生率と死亡率の差の関数としてモデル化されている。出生率のモデル化が特筆すべき点であり、従来人口予測で多く使われる合計特殊出生率（TFR）ではなく、「特定の集団における女性が50歳を迎えたときに出産した子供の数の平均」と定義される生涯出生率（CCF50）が、今回の人口予測モデルで使われている。CCF50は女性が出産可能年齢の終わりまでの実際の出産数を表すという点で、女性教育の進展に伴う妊娠年齢上昇の影響をTFRよりも受けづらく、推定がより安定する（注 TFRはある年における教育水準の異なる世代別の出生率の合計）。CCF50は女性の教育レベルと避妊へのアクセスの関数としてモデル化され、年齢別出生率およびTFRもCCF50の関数として推定された。 本研究では、世界人口は2064年にピーク（約97億人）を迎えた後、2100年には約88億人にまで減少すると推定された。2050年までに195カ国中151カ国で、2100年までに183カ国でTFRが2.1*を下回るとしている（*人口が減少し始めるとされる閾値）。2017年時に約1億2800万人であった日本の人口は、2100年までに5300万人以下に減少すると予測された。日本、タイ、スペインなど23カ国では、人口が半減すると予測されている。 人口減少は二酸化炭素の排出量減や、地球の食糧システムへの負荷が減るメリットだけではなく、経済成長とも密接に関係する。本研究で非労働力人口の労働力人口（20～64歳と定義）に対する比率は、2017年の0.80から世界全体で2100年には1.16に達すると予測された。国民健康保険や社会保障制度の財政的持続の課題がますます深刻になる。女性のリプロダクティブ・ヘルスを維持・向上させつつ、低出生率の持続に適応するための政策オプションが今後重要であると本稿は締め括られている。 1. GBD 2017 Population and Fertility Collaborators. Lancet.2018;392(10159):1995-2051.(MMJ 2019年12月号）

Effect of Out-of-Hospital Sodium Nitrite on Survival to Hospital Admission After Cardiac Arrest: A Randomized Clinical Trial JAMA. 2021 Jan 12;325(2):138-145. doi: 10.1001/jama.2020.24326. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約 【重要性】心停止モデル動物で、蘇生時に亜硝酸ナトリウムを投与することによって生存率が改善することが認められているが、ヒトを対象とした臨床試験で有効性が評価されていない。 【目的】院外心停止の蘇生時に救急医療隊員が亜硝酸ナトリウムを非経口投与することによって病院到着までの生存率が改善するかを明らかにすること。 【デザイン、設定および参加者】米ワシントン州キング郡で、心室細動の有無を問わず院外心停止を来した成人1502例を対象とした第II相二重盲検プラセボ対照無作為化臨床試験。2018年2月8日から2019年8月19日の間に救急医療隊員が蘇生処置を実施した患者を登録した。2019年12月31日までに追跡調査とデータ抽出を終えた。 【介入】適格な院外心停止患者を亜硝酸ナトリウム45mg（500例）、亜硝酸ナトリウム60mg（498例）、プラセボ（499例）を投与する群に（1対1対1の割合で）無作為に割り付け、蘇生処置実施中にできるだけ早くボーラス投与した。 【主要評価項目】主要評価項目は病院到着時の生存率とし、片側仮説検定で評価した。副次評価項目は、院外変数（自己心拍再開率、再心停止率、血圧維持を目的としたノルエピネフリン使用）と院内変数（退院時の生存率、退院時の神経学的転帰、24、48、72時間までの累積生存率、集中治療室在室日数）とした。 【結果】無作為化した院外心停止患者1502例（平均年齢64歳［SD 17］、女性34％）のうち99％が試験を完了した。全体で、亜硝酸ナトリウム45mg群の205例（41％）、同60mg群の212例（43％）、プラセボ群の218例（44％）が病院到着まで生存していた。45mg群とプラセボ群の平均差は－2.9％（片側95％CI －8.0％～∞、P＝0.82）、60mg投与群とプラセボ群の平均差は－1.3％（片側95％CI －6.5％～∞、P＝0.66）であった。事前に規定した副次評価項目7項目には有意差は認められず、退院時の生存者数が亜硝酸ナトリウム45mg群66例（13.2％）、同60mg群72例（14.5％）、プラセボ群74例（14.9％）で、亜硝酸ナトリウム45mg群とプラセボ群の平均差は－1.7％（両側検定の95％CI －6.0～2.6％、P＝0.44）、同60mg群とプラセボ群の平均差は－0.4％（同－4.9～4.0％、P＝0.85）であった。 【結論および意義】院外心停止を来した患者で、亜硝酸ナトリウムの投与は、プラセボと比較して病院到着時の生存率が有意に改善することはなかった。この結果から、院外心停止の蘇生時に亜硝酸ナトリウムの使用は支持されない。 第一人者の医師による解説 心肺停止蘇生後の神経障害抑制　他の薬剤も含めさらなる研究の進展を期待 今井 寛 三重大学医学部附属病院救命救急・総合集中治療センター センター長・教授 MMJ. April 2021;17(2):58 心停止患者において脳神経障害は主な死因であり、蘇生された患者のほとんどは意識を取り戻すことはない。心肺蘇生法の進歩にもかかわらず、米国で2005～15年に収集されたデータによると、院外心停止後に自己心拍再開した患者の80％以上が退院前に死亡している。亜硝酸投与療法は虚血と再灌流後の細胞障害とアポトーシスを抑制し、また多数の動物モデルにおいて細胞保護効果を認めている。げっ歯類の心停止モデルでは、蘇生中に低用量亜硝酸塩を単回静脈内投与すると生存率が48％向上したと報告されている。他の動物モデルでは、心停止後の再灌流初期の亜硝酸塩濃度が10～20μMの間であれば生存率の改善と関連していることが示唆された。院外心停止患者125人を対象とした第1相非盲検試験の結果では、心停止の場合、蘇生中に亜硝酸ナトリウム45mgまたは60mgを投与すると投与後10～15分以内に血清中亜硝酸濃度が10～20μMに到達した（1）。 本研究はこれらの知見に基づき、院外心肺停止の傷病者に対して蘇生中に亜硝酸ナトリウムを急速静注することによって生存入院率が上がるかどうかについて第2相無作為化二重盲検プラセボ対照試験として検討された。ワシントン州キング郡で2018年2月8日～19年8月19日に登録された院外心停止患者（すべての初期波形を対象、外傷を除く）は1,502人で、亜硝酸ナトリウム45mg群（500人）、60mg群（498人）、プラセボ群（生食、499人）に無作為に割り付けられ、救急隊員が蘇生中にできる限り早く静注した。その結果、生存入院した患者は亜硝酸ナトリウム45mg群205人（41％）、60mg群212例（43％）、プラセボ群218人（44％）であり、プラセボ群との平均差は45mg群で－2.9％（片側95％ CI, －8.0％～∞；P＝0.82）、60mg群で－1.3％（片側95％ CI, －6.5％～∞；P＝0.66）といずれも有意差を認めなかった。事前に設定した7つの副次評価項目（再心停止率、救急隊員によるノルアドレナリン使用、自己心拍再開率、集中治療室［ICU］滞在日数、24・48・72時間までの累積生存率、退院までの生存率、および退院時の神経学的状態）についても有意差を認めなかった。したがって、著者らは院外心肺停止に対する蘇生中の亜硝酸ナトリウム静注は支持されないと結論付けている。 心肺停止蘇生後の神経障害抑制は重要な課題であり、亜硝酸ナトリウムだけでなく他の薬剤も含めてさらなる研究が進むことを期待する。 1. Kim F, et al. Circulation. 2007;115(24):3064-3070.

Association of Childhood Lead Exposure With MRI Measurements of Structural Brain Integrity in Midlife JAMA. 2020 Nov 17;324(19):1970-1979. doi: 10.1001/jama.2020.19998. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約 【重要性】小児期の鉛曝露に脳の発達の阻害と関連があるが、脳構造の統合性にもたらす長期的な影響が未だ明らかになっていない。 【目的】小児期の鉛暴露によってMRIで測定した中年期の脳構造の統合性が低下するという仮説を検証すること。 【デザイン、設定および参加者】ダニーデン研究では、ニュージーランドで1972～1973年に出生した集団代表コホート（解析対象564例）を45歳まで（2019年4月まで）追跡した。 【曝露】11歳時に測定した小児期の鉛曝露。 【主要評価項目】45歳時のMRIで評価した脳構造の統合性（主要評価項目）：灰白質（皮質厚、表面積、海馬体積）、白質（大脳白質病変、拡散異方性［理論的範囲0｛完全に等方性拡散｝～100｛完全に異方性拡散｝］およびBrain Age Gap Estimation［BrainAGE、実年齢と機械学習アルゴリズムで推定した脳年齢の差の複合指標｛0：脳年齢と実年齢が同じ；正数は脳年齢が高く、負数は脳年齢が若い｝］）。45歳時の認知機能をウェクスラー成人知能検査第4版（WAIS-Ⅳ、IQ範囲40～160点、平均100点に標準化）を用いて客観的に、情報提供者および自己報告（zスコア単位；尺度平均0［SD 1］）で主観的に評価した。 【結果】最初の参加者1,037例中997例が45歳時点で生存しており、そのうち564例（男性302例、女性262例）が11歳時に鉛検査を受けていた（追跡期間中央値34［四分位範囲33.7～34.7］年）。11歳時点の血中鉛濃度が平均10.99（SD 4.63）μg/dLであった。共変量で調整後、小児期の血中鉛濃度が5μg/dL増加するたびに、皮質表面積の1.19cm2減少（95％CI －2.35～－0.02cm2、P＝0.05）、海馬体積の0.10cm3減少（95％CI －0.17～－0.03cm3、P＝0.006）、拡散異方性の低下（b＝－0.12、95％CI －0.24～－0.01、P＝0.04）、45歳時のBrainAGEの0.77歳上昇（95％CI 0.02～1.51、P＝0.05）が認められた。血中鉛濃度と対数変換した白質病変体積（b＝0.05 log mm3、95％CI －0.02～0.13 log mm3、p＝0.17）や平均皮質厚（b＝－0.004mm、95％CI －0.012～0.004mm、p＝0.39）との間に統計的な有意差は認められなかった。小児期の血中鉛濃度が5μg/dL増加するたびに、45歳時のIQスコア2.07低下（95％CI －3.39～－0.74、P＝0.02）、情報提供者が評価した認知機能障害スコア0.12増加（95％CI 0.01～0.23、P＝0.03）との有意な関連が認められた。小児期の血中鉛濃度と自己報告による認知的問題との間に統計学的有意な関連は認められなかった（b＝－0.02ポイント、95％CI －0.10～0.07、P＝0.68）。 【結論および意義】中央値で34年追跡したこの縦断的コホート研究では、小児期の血中鉛濃度高値にMRIを用いた脳構造の測定項目との関連が見られ、中年期の脳構造の統合性が低下することが示唆された。多重比較のため、第1種の過誤が生じた結果があると考えられる。 第一人者の医師による解説 脳表面積や海馬容積を減少させ　成人期脳機能と負の相関があることを示唆 高橋 孝雄(教授)/三橋 隆行(専任講師) 慶應義塾大学医学部小児科学教室 MMJ. April 2021;17(2):56 小児期の化学物質などへの曝露が知能に悪影響を与えることがこれまで指摘されてきた。具体的には、水銀、鉛、多環式芳香族炭化水素やダイオキシン類の低濃度曝露が小児の知能に悪影響を与える可能性が報告されている。鉛については、1980年代まで使用された有鉛ガソリンによる大気汚染の影響や、現在禁止されている鉛を含有した白色塗料の経口摂取があり、小児の血中鉛濃度と知能発達との関連性が報告されてきた。 本論文は、ニュージーランド・ダニーデンで1972～73年に出生し、11歳時に血中鉛濃度を測定された出生コホートを対象とした縦断的前向きコホート研究（Dunedin Study）の報告である。先行解析では鉛曝露量が増えると38歳時の知能指数が低下する相関性が示されていたことから（1）、生後小児期の血中鉛濃度と45歳時の脳構造異常との関連性を検討した。脳MRI画像をもとに各脳構造を計測した結果、血中鉛濃度の上昇に伴い脳表面積と海馬容積が減少することが明らかとなった。さらに、脳機能の参考指標となる拡散強調画像により得られる異方性比率（global fractional anisotropy）の低下や、機械学習を用いた人工知能による推定脳年齢が悪化する点も判明した。 本研究の評価できる点としては、他のコホート研究に比べ社会経済的背景による鉛曝露量の偏りがない点が挙げられる。他の先行研究では、高収入の家庭の子どもはそうでない子どもに比べ鉛曝露量が多くても知能指数が下がりにくいといった報告（2）があるが、今回、家庭の経済状況や教育レベルといったバイアスを排除し、純粋な鉛曝露の影響を明らかにできた点が評価できる。 一方、本研究の限界として、今回検出された脳構造の異常が小児期にすでに存在したのか、あるいは成人に至る過程で生じたのか不明な点が挙げられる。また、仮に生後の鉛曝露のみの影響を検出しているとしても、脳の成熟化の異常なのか、完成された脳構造の変性による表面積の減少などなのかについては不明な点が残されている。 以上の限界はあるものの、本成果は小児期の鉛曝露が小児期のみならず成人期の認知機能に悪影響を与える可能性を解剖学的な脳の構造異常により裏付けたものと評価できる。被験者の主観的な認知機能には変化がなく、また偽陽性の可能性は残されてはいるものの、鉛曝露が中年期の認知機能を悪化させている可能性が危惧される。今後は、他の化学物質についても同様の検討が行われることが必要であろう。 1. Reuben A, et al. JAMA. 2017;317 (12):1244-1251. 2. Marshall AT, et al. Nat Med. 2020;26(1):91-97.

Fifteen year quality of life outcomes in men with localised prostate cancer: population based Australian prospective study BMJ. 2020 Oct 7;371:m3503. doi: 10.1136/bmj.m3503. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約 【目的】限局性前立腺がんの診断後15年間の治療関連QOLの変化を評価すること。 【デザイン】追跡期間15年以上の住民対象前向きコホート研究。 【設定】オーストラリア・ニューサウスウェールズ州。 【参加者】ニューサウスウェールズ州の有権者名簿から無作為に募集し、New South Wales Prostate Cancer Care and Outcomes Study（PCOS）に登録した70歳未満の限局性前立腺がん患者1642例と対照786例。 【主要評価項目】12項目のShort Form Health Survey（SF12）尺度、カリフォルニア大学ロサンゼルス校前立腺がん指数、拡張前立腺がん複合指標（EPIC-26）を用いて、15年間で7回の測定時に一般的な健康状態と疾患別QOLを自己申告した。比較群とした対照との調整平均差を算出した。ベースラインスコアから標準偏差（SD）の3分の1と定義した最小重要差をもって、調整平均差の臨床的重要性を評価した。 【結果】15年時、全治療群が高水準の勃起不全を報告し、62.3％（積極的監視・経過観察、53例中33例）から83.0％（神経非温存根治的前立腺摘除、141例中117例）までと治療によって異なるが、いずれも対照群（42.7％、103例中44例）よりも高率であった。1次治療に外部照射法、高線量率近接照射療法、アンドロゲン除去療法を実施した患者に腸管障害の報告が多かった。外科手術を施行した患者で特に尿失禁の自己申告率が高く、アンドロゲン除去療法を実施した患者で、10～15年時に排尿障害の報告が増加した（10年目：調整平均差－5.3、95％信頼区間－10.8～0.2、15年目：－15.9、－25.1～-6.7)。 【結論】初期に積極的治療を受けた限局性前立腺がん患者で、前立腺がん診断を受けていない対照と比べて、自己報告による長期QOLが全般的に悪化した。根治的前立腺摘除術を受けた患者では特に、長期的な性生活転帰が不良であった。治療方法を決定する際、このような長期的QOLを考慮すべきである。 第一人者の医師による解説 長期的な性機能低下と尿失禁に関して　事前に十分な情報提供が必要 米瀬 淳二 公益財団法人がん研究会有明病院泌尿器科部長 MMJ. April 2021;17(2):55 前立腺がんは、前立腺特異抗原（PSA）検診により早期発見が増え男性のがんの中で肺がんに次いで2番目に高い罹患率となった。転移のない限局がんの予後は一般的に良好で、10年の疾患特異的生存率は本論文にもあるように、ほぼ100％である。良好な生存率の陰には不必要な過剰治療が生活の質（QOL）を低下させるという反省があり、低リスク限局性前立腺がんには監視療法が行われるようになった（1）。一方、米国では過剰な早期診断は益よりも害をもたらすとして2012年にPSA検診は有害とする勧告が出され、近年転移性前立腺がんの再増加が観察されている（2）。 住民に対するPSA検診の是非はさておき、先進国では毎日多くの男性が限局性前立腺がんと診断される。この早期発見が害ではなく益をもたらすためには、早期限局がんの治療選択において本論文のようなQOL調査の結果が参考になる。限局性前立腺がんの治療には、そのリスクに応じて、即座に根治治療を行わない監視療法から、前立腺全摘術、外照射、小線源治療、内分泌療法などの選択肢がある。これまでの前立腺がん治療後のQOL調査と同様、前立腺全摘では、尿失禁、性機能障害が長期にわたって継続し、外照射では腸のわずらわしさが他の治療より強く、小線源では排尿のわずらわしさが強く、時間経過とともに性機能低下はやがて受け入れられていくという結果が示されている。この点は実臨床での印象どおりで、やはりそうかと思わせるものである。 一方、本論文の限界としては初回治療後の追加治療に関する情報がないことである。監視療法も15年の間には半数以上が何らかの介入を受けている可能性があり、外照射のほとんどは一時的なホルモン療法が先行および併用されていると考えられる。このため、これらの初回治療群のQOLの結果の解釈に注意が必要と思われる。例えばホルモン療法群に腸のわずらわしさが多いのは放射線療法を受けた患者が多く含まれていると考えられ、逆に外照射の早期の性機能低下は内分泌療法併用の影響もあるのではないかと推測される。もちろん前立腺全摘術も再発時には追加治療を受けているのでどの群でも複数治療の影響があると思われる。しかし初回治療の選択から追加治療を含めての長期QOLは貴重なデータであり、治療選択の際には提示すべき結果である。ただあくまで個人的見解であるが、15年先のQOLよりもより短期間のQOLを重視する患者さんも多いと感じている。 1. Chen RC, et al. J Clin Oncol. 2016;34(18):2182-2190. 2. Butler SS, et al. Cancer. 2020;126(4):717-724.

Efficacy and safety of low and very low carbohydrate diets for type 2 diabetes remission: systematic review and meta-analysis of published and unpublished randomized trial data BMJ. 2021 Jan 13;372:m4743. doi: 10.1136/bmj.m4743. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約 【目的】2型糖尿病患者に用いる低炭水化物食（LCD）と超低炭水化物食（VLCD）の有効性と安全性を明らかにすること。 【デザイン】系統的レビューおよびメタ解析。 【データ入手元】開始から2020年8月25日までのCENTRAL、Medline、Embase、CINAHL、CABおよび灰色文献。 【試験選択】2型糖尿病成人患者を対象に、12週間以上のLCD（炭水化物1日130g未満または1日の総摂取カロリー2000kcal当たりに占める炭水化物の割合26％未満）およびVLCD（1日の総摂取カロリーに占める炭水化物の割合10％未満）を評価した無作為化試験を適格とした。 【データ抽出】糖尿病寛解（HbA1c 6.5％未満または空腹時血糖7.0nmol/L未満、糖尿病治療薬の使用問わず）、体重減少、HbA1c、空腹時血糖および有害事象を主要評価項目とした。健康関連のQOLおよび生化学的データを副次評価項目とした。全論文および転帰を個別に抽出し、追跡6カ月時および12カ月時のバイアスリスクおよびGRADEシステムを用いて根拠の確実性を評価した。ランダム効果メタ解析を用いて、推定リスクと95％信頼区間を算出した。臨床的重要性を明らかにするために事前に決定した最小重要差に従って転帰を評価し、バイアスリスクおよび事前に設定した下位集団7群を基に異質性を調べた。交互作用の有意性検定を用いて評価したあらゆる下位集団の効果を5点の信頼性チェックリストの対象とした。 【結果】検索で、文献1万4759編と試験23件（1357例）を特定し、評価項目の40.6％をバイアスリスクが低いと判定した。6カ月時、対照食と比べると、LCDの糖尿病寛解率（HbA1c 6.5％未満と 定義）が高かった（133例中76例（57％）v 131例中41例（31％）、リスク差0.32、95％信頼区間0.17～0.47、試験8件、264例、I2＝58％）。一方で、HbA1c 6.5％未満かつ治療薬不使用を寛解の定義とすると、効果量が小さく、有意性がなくなった。信用度の基準を満たした下位集団の評価から、インスリン使用者を含む試験でLCDの寛解が著明に低下することが示唆された。12カ月時の寛解に関するデータが少なく、効果量が小さかったり、糖尿病リスクがわずかに上昇したりと幅があった。6カ月時に体重減少、トリグリセリドおよびインスリン感受性で臨床的に重要な大幅な改善が見られたが、12カ月時に消失した。信用性があると考えられた下位集団の評価を基にすると、VLCDは、制限が弱いLCDよりも6カ月時の体重減少の有効性が低かった。しかし、この効果は食事法の遵守で説明できた。つまり、遵守率が高いVLCD患者では、遵守率の低いVLCD患者を検討した試験よりも臨床的に重要な体重減少が見られた。6カ月時のQOLに有意差はなかったが、12カ月時に、臨床的に重要ではあるが有意性がないQOLおよび低比重リポ蛋白コレステロールの悪化が見られた。それ以外に、6カ月時および12カ月時の有害事象や血中脂質に両群の有意差や臨床的な重要性は認められなかった。 【結論】確実性が中程度ないし低度の科学的根拠を基にすると、6カ月間のLCD遵守によって有害な転帰がない糖尿病の寛解をもたらすと思われる。欠点に、以前から続く糖尿病寛解の定義に関する議論に加えて、長期的なLCDの有効性、安全性および食事満足度がある。 第一人者の医師による解説 日本の日常臨床への導入・定着が重要 求められる継続性も含めた糖質制限食指導の国内研究 山田 悟 北里大学北里研究所病院・糖尿病センター長 MMJ. April 2021;17(2):52 糖質制限食ほど毀誉褒貶の激しい食事法はないであろう。インスリンの発見（1921年）以前は、糖尿病治療といえば極端な糖質制限食しかなかったが、インスリン療法の普及とともに糖質摂取の自由化が進み、20世紀後半には脂質制限食の流布に伴い糖質制限食は民間療法とのイメージが定着した。これが21世紀になり2型糖尿病や肥満症の食事療法として復権し、その意義が（再）確立されたというのが歴史的流れである。 今回の研究は、その流れに沿うもので、2型糖尿病に対する糖質制限食の有効性を無作為比較試験23件（3件は日本で実施）のメタ解析で確認した。私は共著者だが、2019年に筆頭著者のGoldenberg氏らから研究への参加を打診された時には、正直、気乗りしなかった。すでに米国糖尿病学会（ADA）によって糖質制限食は血糖改善に対して最もエビデンスが実証された食事法であるとされ（1）、私が知るだけで20本以上の糖質制限食に関する無作為比較試験のメタ解析が存在し（2）、評価は確定済みと感じたからである。しかし、Goldenberg氏らは、2型糖尿病の寛解（HbA1c 6.5％未満を達成すること）という既報にはなかったアウトカムを設定するという。それで私もチームに参画した。 解析の結果、糖質制限食による6カ月後における寛解の有意な増加が示された。2型糖尿病は進行性の疾患であるとされる中、患者に対する朗報となろう。糖尿病の寛解以外でも、有意な有害作用の増加なく、体重、中性脂肪、インスリン抵抗性の改善が確認された。2型糖尿病は血糖のみならず多面的な介入を必要とする疾患であるとされる中、これらも患者にとって福音となろう。 そして、本研究でもう1つ重要なことが示された。それは、6カ月後の体重減量について極端な糖質制限食は緩やかな糖質制限食よりも効果が弱かったこと、あるいは、12カ月後の時点で糖尿病の寛解に有意差がなくなっていたことである。すなわち、どんなに優れた食事療法でも、遵守率や継続性に問題があれば、有効性は減弱してしまうと解釈できる。 世界的には糖質制限食の2型糖尿病に対する有効性や安全性が確立済みの中、今後、日本の日常臨床にいかに導入・定着させるかが大事である。そのためには、継続性も含めた糖質制限食指導についての国内研究が求められよう。それがあってこそ、かつてはあまりに研究数が少なすぎてできなかった、日本人を対象にした糖尿病食事療法についての無作為比較試験のメタ解析が可能になるであろう（3）。 1. Evert AB, et al. Diabetes Care. 2019; 42(5): 731-754. 2. 山田悟 . 公衆衛生 . 2019; 83(12): 870-878. 3. Yamada S, et al. Nutrients. 2018; 10(8): 1080.

Life Expectancy after Bariatric Surgery in the Swedish Obese Subjects Study N Engl J Med. 2020 Oct 15;383(16):1535-1543. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約 【背景】肥満があると平均余命が短くなる。肥満手術によって死亡の長期的相対リスクが低下することが知られているが、平均余命にもたらす効果が明らかになっていない。 【方法】Gompertz比例ハザード回帰モデルを用いて、前向き対照スウェーデン肥満者（SOS）研究で肥満手術を施行した患者（手術群）および通常の肥満治療を実施した患者（対照群）、一般集団から抽出した無作為標本となるSOS参照研究の参加者（参照コホート）で死亡率と平均余命を比較した。 【結果】2007例を手術群、2040例を対照群に組み入れ、1135例を参照コホートに組み入れた。解析時点（2018年12月31日）で、死亡率の追跡期間中央値は、手術群24（四分位範囲22～27）年、対照群22（21～27）年であり、試験参加者の99.9％から死亡に関するデータが入手できた。SOS参照コホートでは、追跡期間中央値は20（四分位範囲10～21）年であり、参加者の100％から死亡に関するデータが入手できた。手術群の457例（22.8％）および対照群の539例（26.4％）が死亡した（ハザード比0.77、95％信頼区間［CI］0.68～0.87、P＜0.001）。対応するハザード比は、心血管疾患による死亡で0.70（95％CI 0.57～0.85）、がんによる死亡で0.77（同0.61～0.96）であった。手術群の調整後平均余命中央値は、3.0年（95％CI～4.2）であり、対照群より長かったが、一般集団より5.5年短かった。術後90日以内の死亡率は0.2％であり、手術群の2.9％に再手術を施行した。 【結論】肥満手術を施行した肥満患者で、通常の肥満治療より平均余命が長くなった。一般集団と比べると、両群ともに死亡率がなお高かった。 第一人者の医師による解説 遺伝マーカーや手術反応性マーカーの特定で 減量手術実施判断への活用を期待 門脇 孝 国家公務員共済組合連合会 虎の門病院院長 MMJ. April 2021;17(2):51 Swedish Obese Subjects（SOS）研究は、高度肥満症に対する減量手術の前向き長期追跡成績を報告している世界で代表的な減量手術研究の１つである。2007年には、減量手術後平均10.9年の追跡データの解析により死亡率が29%低下したことを発表している。しかし、最近の後ろ向き研究の成績では、減量手術を受けた人の死亡率は一般人口に比べ依然として高率であることが指摘されている。 本研究ではSOS研究の肥満患者で減量手術を受けた群と通常治療を受けた対照群の20年以上の前向き追跡で得られた死亡率をほぼ同年代の一般人口の死亡率と比較した。その結果、減量手術群の死亡率は、通常治療群に対しハザード比0.77と低下し、心血管死ではハザード比0.70、がん死ではハザード比0.77であった。減量手術群では、通常治療群に比べ3.0年の余命延長が認められたが、一般人口との比較では5.5年短命であった。また、90日の周術期死亡率は0.2%であったが、再手術を受けた患者の死亡率は2.9%であった。 本研究は、20年以上の前向き追跡調査の結果、減量手術が心血管死とがん死を減少させることを示した。一方、高度肥満者に通常治療が行われた場合の平均余命が一般人口に比べ約8年短いこと、減量手術によって延長する平均余命は現在のところ約3年であることが明らかとなった。この平均余命の延長幅は、SOS研究のように高度肥満に加え重篤な併発症を有する患者を含む高リスク群における結果で、他の患者集団にそのまま当てはまるものではないことに注意する必要がある。 本研究の結果は、最近発表された北欧5カ国の減量手術後の平均余命が一般人口に比べ依然として短いという結果（1）と矛盾しない。平均余命が依然として短い理由として、減量手術後も一般人口よりはBMI高値であること、代謝異常がすでに術前に大血管や細小血管の不可逆的障害を起こしている場合があること、手術に伴う合併症、減量手術群で増加するアルコール依存症や自殺、転倒・外傷などの要因が関与していると考えられる。 本研究では、減量手術が平均余命延長の観点から特に有益なサブグループを特定する試みを行ったが、特定することはできなかった。最近では、肥満そのものやエネルギーバランスの変化に対する体重や体組織の変化が遺伝的に規定されていることが明らかとなっている。今後、これらの研究により、遺伝マーカーや手術反応性マーカーが特定され、減量手術を行うか否かの決定に活用されることが期待される。 1. Kauppila JH, et al. Gastroenterology. 2019;157(1):119-127.e1.

Once-Weekly Insulin for Type 2 Diabetes without Previous Insulin Treatment N Engl J Med. 2020 Nov 26;383(22):2107-2116. doi: 10.1056/NEJMoa2022474. Epub 2020 Sep 22. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約 【背景】2型糖尿病患者の基礎インスリン注射の頻度を減らすことで、患者が治療を受け入れ、アドヒアランスが高まると考えられている。insulin icodecは、糖尿病治療用に週1回投与で設計された開発中の基礎インスリンアナログである。 【方法】ジぺプチジルペプチダーゼ4阻害薬併用の有無を問わず、メトホルミン服用下で血糖制御不良（糖化ヘモグロビン［HbA1c］値7.0-9.5％）で長期インスリン療法歴がない2型糖尿病患者を対象に、insulin icodec週1回投与の有効性と安全性をインスリングラルギンU100の1日1回投与と比較する26週間の第II相無作為化二重盲検ダブルダミー試験を実施した。主要評価項目は、HbA1c値のベースラインから26週時までの変化量とした。このほか、低血糖発作、インスリンによる有害事象などの安全性評価項目を評価した。 【結果】計247例をicodecとグラルギンに（1対1の割合で）無作為に割り付けた。両群のベースラインの患者背景はほぼ同じであり、平均HbA1c値はicodec群8.09％、グラルギン群7.96％であった。HbA1c値ベースラインからの推定平均変化量は、icodec群－1.33％ポイント、グラルギン群－1.15％ポイントであった。26週時の推定平均値がそれぞれ6.69％、6.87％であり、ベースラインからの変化量の推定群間差は－0.18％ポイント（95％CI －0.38～0.02、P＝0.08）であった。重症度レベル2（血糖値54mg/dL未満）またはレベル3（重度の認知機能低下）の低血糖発現率は低かった（icodec群1人年当たり0.53件、グラルギン群0.46件、推定率比1.09、95％CI 0.45～2.65）。インスリンによる重要な有害事象に群間差はなく、過敏症率および注射部位反応率が低かった。ほとんどの有害事象が軽度で、重試験薬によると思われる重篤なイベントはなかった。 【結論】2型糖尿病患者に用いるinsulin icodec週1回投与は、インスリングラルギンU100の1日1回投与とほぼ同等の有効性および安全性が示された。 第一人者の医師による解説 患者の治療負担軽減を期待　遷延性低血糖を生じないかなど今後の研究結果の注視必要 林 哲範 北里大学医学部臨床検査診断学・診療講師 MMJ. April 2021;17(2):50 基礎インスリンの注射頻度が減ることによって2型糖尿病患者の治療の受け入れやアドヒアランスが改善し、さらに良好な血糖管理も得られる可能性がある。今回報告された試験は、長期インスリン治療歴がなく、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害薬の併用下・非併用でメトホルミンを服用中だが血糖コントロール不良（HbA1c7.0～9.5％）の2型糖尿病患者を対象に、週1回投与型の新規インスリンとして開発中のインスリンアイコデク（insulin icodec）の有効性と安全性を1日1回のインスリングラルギンU100を対照として比較検討することを目的に、26週間の無作為化二重盲検ダブルダミー第2相試験として実施された。主要評価項目は、ベースラインから26週間後のHbA1c値の変化とした。安全性の評価項目は低血糖エピソード、インスリン関連有害事象などであった。 適格患者247人をアイコデク群（125人）またはグラルギン群（122人）に無作為に割り付けた。両群の患者背景に有意差はなかった。投与後は血糖自己測定の結果により、週1回、インスリン用量が調整された。ベースラインのHbA1cの平均はアイコデク群8.09％、グラルギン群7.96％であった。26週後のHbA1cの平均変化量はアイコデク群－1.33％、グラルギン群－1.15％で、26週時点のHbA1cの平均はそれぞれ6.69％、6.87％であった。ベースラインからのHbA1c平均変化量の群間差は－0.18％（95％信頼区間 , －0.38 ～ 0.02；P＝0.08）で有意差はなかった。副作用の低血糖に関して、血糖値＜54mg/dLの低血糖または重度の認知機能障害を伴う低血糖の発生率は両群で同程度であった（1患者・年あたりアイコデク群0.53件、グラルギン群0.46件）。インスリン投与に関連する重要な有害事象の発現率について2群間の差はなかった。有害事象の多くは軽度で、試験薬に関連すると判断された重篤な有害事象はなかった。 結論として、2型糖尿病患者において、週1回のインスリンアイコデクによる治療は、血糖降下作用と安全性プロファイルが1日1回のインスリングラルギンU100と同等であった。 今回の第2相試験で、週1回のインスリンアイコデクはインスリングラルギンと同程度の血糖低下作用、安全性を有することが示唆された。患者の治療への負担軽減が期待される一方で、高齢者糖尿病などで遷延性低血糖を生じないか、低血糖の際にどのような対処がよいかなど、今後の研究結果も注視する必要があると考えられる。

Association between high blood pressure and long term cardiovascular events in young adults: systematic review and meta-analysis BMJ. 2020 Sep 9;370:m3222. doi: 10.1136/bmj.m3222. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約 【目的】高血圧がある若年成人の後の心血管イベントリスクを評価し、定量化すること。 【デザイン】系統的レビューとメタ解析。 【データ入手元】開始からの2020年3月6日までMedline、EmbaseおよびWeb of Scienceを検索した。ランダム効果モデルを用いて相対リスクを統合し、95％CIを推定した。絶対リスク差を計算した。制限3次スプラインモデルで血圧と個々の転帰の間の用量反応関係を評価した。 【試験の適格基準】血圧上昇が認められる18～45歳の成人患者の有害転帰を調査した試験を適格とした。主要転帰は、全心血管イベントの複合とした。副次転帰として、冠動脈疾患、脳卒中および全死因死亡を調べた。 【結果】若年成人約450万例から成る観察研究17件を解析の対象とした。平均追跡期間は14.7年であった。至適血圧の若年成人と比べると、正常血圧の若年成人の心血管イベントリスクが高かった（相対リスク1.19、95％CI 1.08～1.31、1000人年当たりのリスク差0.37、95％CI 0.16～0.61）。血圧分類と心血管イベントリスク上昇との間に、段階的かつ漸進的な関連が認められた（正常高値血圧：相対リスク、95％CI 1.22～1.49、1000人年当たりのリスク差0.69、95％CI 0.43～0.97、第1度高血圧：1.92、1.68～2.19、1.81、1.34～2.34、第2度高血圧：3.15、2.31～4.29、4.24、2.58～6.48）。冠動脈疾患および脳卒中でほぼ同じ結果が得られた。血圧上昇による心血管イベントの人口寄与割合は、全体で23.8％（95％CI 17.9～28.8％）であった。心血管イベント1件を予防するための1年間の必要治療数は、正常血圧で2672（95％CI 1639-6250）、正常高値血圧で1450（1031～2326）、第1度高血圧で552（427～746）、第2度高血圧で236（154～388）と推定された。 【結論】若年成人の血圧が上昇すると、後の心血管イベントリスクがわずかに上昇すると思われる。血圧低下療法の便益の根拠は少ないため、積極的な介入に慎重になるべきであり、さらに詳細な調査が求められる。 第一人者の医師による解説 治療必要数が多く介入には検討が必要　一般的な運動・生活指導が重要 山岸 敬幸　慶應義塾大学医学部小児科教授 MMJ. April 2021;17(2):48 高血圧と心血管イベントリスクの関連は以前から指摘されているが、先行研究の大多数は中高年以上を対象としている。若年成人の高血圧の有病率が上昇している昨今、高い血圧に経年的に曝されることにより、その後の人生における心血管イベントのリスクが上昇するかどうかを知るために、若年層を対象とした研究が必要である。 そこで本研究では、血圧上昇を有する18～45歳の若年成人の有害事象を調査した候補論文57,519編から17件の観察コホート研究が選択されメタ解析が行われた。対象人数は計4,533,292人（1研究あたり3,490人～2,488,101人）、男女の割合は17試験の平均でそれぞれ72.5%、27.5%（研究8件は対象が男性のみ）、平均追跡期間は14.7年（4.3～56.3年）だった。血圧は2018年の欧州ガイドラインを基準として、以下の5カテゴリーに層別化された：最適血圧（収縮期血圧120mmHg未満、拡張期血圧80mmHg未満）、正常血圧（120～129、80～84mmHg）、正常高めの血圧（130～139、85～89mmHg）、グレード1の高血圧（140～159、90～99mmHg）、グレード2の高血圧（160mmHg以上、100mmHg以上）。 本研究の成果として、第1に血圧の層別化と心血管イベントリスクの間に段階的・連続的な関連が観察された。すなわち、血圧の段階が上がるごとに、連続的に主要評価項目である心血管イベント、ならびに副次評価項目である冠動脈疾患と脳卒中、全死亡のリスクが上昇していた。地域差はなかったが、年齢は30歳超でより顕著だった。第2に高血圧の人口寄与危険割合は高く、若年成人の心血管イベント全体の約4分の1を占めていた。一方、解析された研究17件のデザインには無視できない異質性が認められ、血圧の測定方法も統一されていなかった。母集団の年齢層、治療の状態、高血糖、高尿酸血症、脂質異常症の有無などを含めて、層別化および感度分析では統計学的な異質性を減らすことはできなかった。また、対象がすべて男性の研究と男女混合の研究の結果を合わせて解析したため、偏りが生じたおそれもある。ただし、性別の層別分析により、血圧上昇と心血管イベントリスク上昇の関連に男女差がないことは確かめられた。 重要な点として、心血管イベントリスクは正常血圧でも上昇することが判明した。比較的低いリスクではあるが、最適血圧と比較すると正常血圧のリスクも無視することはできない。また、収縮期血圧と拡張期血圧は独立して心血管イベントリスクに関連するため、若年成人では両方に注意する必要がある。臨床的意義として介入の是非については、治療必要数（NNT）が中高年層に比べ多いことから、慎重に検討すべきであると結論している。一般的な運動・生活指導が重要と思われる。

Acute Cardiovascular Events Associated With Influenza in Hospitalized Adults : A Cross-sectional Study Ann Intern Med. 2020 Oct 20;173(8):605-613. doi: 10.7326/M20-1509. Epub 2020 Aug 25. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約 【背景】インフルエンザが1年間のインフルエンザ流行期中の急性心血管イベントの負担の一因となっていると考えられる。 【目的】検査で確定したインフルエンザのため入院した成人患者で、急性心血管イベント、急性心不全（aHF）および急性虚血性心疾患（aIHD）の危険因子を調べること。 【デザイン】縦断研究。 【設定】2020-2011年から2017-2018年までのインフルエンザシーズン中の米国Influenza Hospitalization Surveillance Network。 【参加者】検査で確定したインフルエンザ感染のため入院した成人患者および医療者の指示により実施した検査でインフルエンザ感染が明らかになった成人患者。 【評価項目】国際疾病分類（ICD）第9版およびICD第10版の退院コードを用いて特定した急性心血管イベント。年齢、性別、人種・民族、喫煙状況、慢性疾患、インフルエンザ予防接種、インフルエンザ抗ウイルス薬およびインフルエンザの種類または亜型をロジスティック回帰モデルの曝露因子とし、限界調整リスク比と95％CIを推定してaHFまたはaIHDの関連因子を明らかにした。 【結果】検査で確定したインフルエンザ成人患者89,999例のうち80,261例が完全な医療記録とICDコードが入手でき（年齢中央値69［四分位範囲54-81］歳）、11.7％が急性心血管イベントを来した。最も多かったイベント（相互に排他的ではない）は、aHF（6.2％）およびaIHD（5.7％）であった。高齢、たばこ喫煙、併存心血管疾患、糖尿病および腎疾患に、検査で確定したインフルエンザ成人患者のaHFおよびaIHDリスクとの有意な関連が認められた。 【欠点】インフルエンザ検査が医療者の指示が基になっているため、検出されない症例があると思われる点。急性心血管イベントをICD退院コードで特定しており、誤分類の可能性がある点。 【結論】インフルエンザ成人入院患者の住民対象研究では、患者の約12％が急性心血管イベントを来した。インフルエンザによる急性心血管イベントを予防するため、慢性疾患がある患者には特にインフルエンザ予防接種を高率で実施すべきである。 第一人者の医師による解説 高齢、喫煙、心血管疾患既往など高リスク者に ワクチン接種を推奨すべき 平尾 龍彦(助教)/笹野 哲郎(教授) 東京医科歯科大学循環制御内科学 MMJ. April 2021;17(2):47 インフルエンザウイルス感染は上下気道症状が主であるが心合併症も報告されている。インフルエンザ急性期の心筋梗塞発症リスクは、対照期間に比べ6倍にも高まると報告されている（1）。さらにウイルス別に比べると、インフルエンザ B型、A型、RSウイルス、その他ウイルスで、それぞれ10.1倍、5.2倍、3.5倍、2.8倍となっており、特にインフルエンザに心筋梗塞が高率に合併するとされている。 本研究は、米国のインフルエンザ入院監視ネットワークを用いて、インフルエンザ急性期の急性心血管イベントを調べた横断研究である。2010～18年流行期のインフルエンザ入院患者80,261人（小児除く）を対象に、急性心不全および急性虚血性心疾患の発症を調査したところ、その11.7％に急性心血管イベントを認めた。最も多いイベントは、急性心不全（6.2％）と急性虚血性心疾患（5.7％）で、そのほか異常高血圧（1.0％）、心原性ショック（0.3％）、急性心筋炎（0.1％）、急性心膜炎（0.1％）、心タンポナーデ（0.03％）を認めた。また、曝露因子（年齢、性別、人種、喫煙、慢性疾患、ワクチン接種、抗インフルエンザウイルス薬およびインフルエンザのタイプ）と急性心血管イベントとの関連を調べたところ、有意な危険因子として、高齢、喫煙、心血管疾患の既往、糖尿病、および腎疾患が挙げられた。 本研究は、心血管イベントをICD退院コードで識別しているため誤分類が含まれているおそれはあるが、これまで報告が散見されたインフルエンザと急性心合併症の関係について、大きな集団で発症率を求めた非常に有意義な報告である。インフルエンザ感染と急性心血管イベントを介在する病態生理はいまだ明らかでないが、インフルエンザ感染がトロポニンやミオシン軽鎖の濃度上昇をもたらすことで証明されるように、全身性炎症反応による酸化ストレス促進が血行力学的変化および血栓形成を促進させることが原因と考えられている。この先20年、心血管疾患が増えることに伴う医療費の増大に加えて、心血管疾患による生活の質（QOL）低下や若年死を原因とする国全体の生産性の低下が危惧される。我々は、インフルエンザに関連した急性心血管イベントを予防するために、特に上記の危険因子をもつ患者に、積極的にワクチン接種を推奨すべきである。 1. Kwong JC, N Engl J Med. 2018;378(4):345-353.

In-hospital cardiac arrest in critically ill patients with covid-19: multicenter cohort study BMJ. 2020 Sep 30;371:m3513. doi: 10.1136/bmj.m3513. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約 【目的】新型コロナウイルス感染症（COVID-19）重症患者の院内心停止および心肺蘇生の発生率、危険因子および転帰を推定すること。 【デザイン】多施設共同コホート研究。 【設定】米国の地理的に離れた病院68施設の集中治療科。 【参加者】検査で確定したCOVID-19重症患者（18歳以上）。 【主要評価項目】集中治療室（ICU）入室後14日以内の院内心停止および院内死亡。 【結果】COVID-19重症患者5019例のうち14.0％（5019例中701例）が院内心停止を来し、57.1％（701例中400例）に心肺蘇生を実施した。院内心停止を来した患者は、院内心停止がない患者と比べて高齢で（平均年齢63［標準偏差14］歳 vs. 60［15］歳）、併存疾患が多く、ICU病床数が少ない病院に入院していた傾向にあった。心肺蘇生を受けた患者は、受けなかった患者と比べて若年齢であった（平均年齢61［標準偏差14］歳 vs. 67［14］歳）。心肺蘇生時によく見られた波形は、無脈性電気活動（49.8％、400例中199例）および心静止（23.8％、400例中95例）であった。心肺蘇生を受けた患者400例中48例（12.0％）が生存退院し、わずか7.0％（400例中28例）に退院時神経学的所見が正常または軽度の障害があった。年齢によって生存退院率に差があり、45歳未満で21.2％（52例中11例）であったのに対し、80歳以上では2.9％（34例中1例）であった。 【結論】COVID-19重症患者に心停止がよく見られ、特に高齢患者で生存率が不良である。 第一人者の医師による解説 若年者では助かる見込みが高く 医療従事者の安全確保し標準的蘇生行為の実施を 遠藤 智之 東北医科薬科大学救急・災害医療学教室准教授 MMJ. April 2021;17(2):45 集中治療室（ICU）で治療を要する重症新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者の予期せぬ院内心停止の頻度と予後に関する報告は、本研究発表前までは、武漢の1施設151例とニューヨークの1施設31例の報告に限られていた。重症COVID-19患者が心停止に陥った場合、心肺蘇生法（CPR）施行前の個人防護具（PPE）装着に時間を要し、CPRの遅れが患者転帰に影響しうる。また医療従事者にとってはCPRによるエアロゾル発生が感染のリスクとなる。心停止に陥るリスクが高く、CPRを行っても救命の見込みが乏しい患者では、事前に患者・家族と医療チーム内で協議を行い、無益な蘇生行為を差し控えるという意思決定が尊重されるだろう。このような議論を行う際、リアルワールドでの院内心停止例の疫学情報が必要となる。 本研究は、2020年3月4日～6月1日に米国68病院のICUに入室した重症COVID-19患者のレジストリデータを解析した多施設共同研究である。登録期間はデキサメタゾン治療の普及前である。ICU入室14日以内の予期せぬ心停止患者について、薬物療法、人工呼吸器、腎代替療法、血液データ、バイタルサイン、併存症、修正 SOFAスコア、CPRで使用した薬剤などのデータを解析した。結果は、ICU入室患者5,019人中701人（14％）が院内心停止を来し、そのうち93.2％が死亡した。院内心停止例の57.1％がCPRを受け、残りは心停止時にDNACPR（Do Not Attempt Resuscitation）コードであった。CPR施行例の33.8％で心拍再開が得られ、12％は病院退院、7％はCPC（cerebral performance category）スコア1/2であった。45歳未満の生存率は21.2％で、80歳以上の2.9％に比べ有意に高かった。初期調律は無脈性電気活動49.8％、心静止23.8％、心室細動3.8％、心室頻拍8.3％であり、心停止の原因は非心原性（呼吸由来や血栓症）である可能性が高いと考えられた。ICU入室から心停止までの期間中央値は7日であり、CPR施行例は若年者に多く、平均CPR実施時間は10分であった。ICUベッドが少ない（50床未満）の病院では死亡率が高く、非心停止例に比べて心停止例は心血管危険因子を有し、血液データが不良、2剤以上の血管収縮薬を投与されていた。日本と異なる患者背景として、3分の2以上がBMI30以上の肥満であった。高齢者はCPRされないことが多く、生存率も低かった。 このようなリアルワールドでの院内心停止のデータは、重症COVID-19患者とその家族との終末期ケアの議論に有益な情報である。対象患者は肥満が多く、そのまま日本のICU患者に当てはめることはできないが、若年者では重症COVID-19であっても助かる見込みが高く、医療従事者の安全を確保しつつ標準的蘇生行為を行う重要性を示している。

Extracorporeal membrane oxygenation support in COVID-19: an international cohort study of the Extracorporeal Life Support Organization registry Lancet. 2020 Oct 10;396(10257):1071-1078. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32008-0. Epub 2020 Sep 25. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約 【背景】COVID-19に伴う急性低酸素血症性呼吸不全に対して、主要医療機関の多くが体外式模型人工肺（ECMO）による支援を推奨している。しかし、COVID-19に対するECMO使用の初期報告から、死亡率が非常に高いことが明らかになり、これまでにCOVID-19に用いるECMOを検討する大規模な国際的コホート研究は報告されていない。 【方法】2020年1月16日から5月1日の間に36カ国213施設でECMOによる支援を開始したCOVID-19確定患者（16歳以上）の疫学、入院経過および転帰を明らかにするため、体外生命維持機構（ELSO）レジストリのデータを用いた。主要転帰は、ECMO開始90日時に生存時間解析で評価した院内死亡とした。多変量Coxモデルを用いて、患者および病院因子に院内死亡率と関連があるかを検討した。 【結果】ECMO支援を用いたCOVID-19患者1035例のデータをこの研究の対象とした。このうち、67例（6％）が入院中、311例（30％）が自宅に退院または急性期リハビリ施設に転院、101例（10％）は長期急性期医療施設に転院または転院先不明、176例（17％）が他院に転院、380例（37％）が死亡した。ECMO開始90日後の院内死亡の推定累積発生率は37.4％（95％CI 34.4～40.4）であった。最終記録が死亡または退院だった患者の死亡率が39％（968例中380例）であった。循環補助を目的としたECMOの使用には、院内死亡率上昇と独立の関連があった（ハザード比1.89、95％CI 1.20～2.97）。静脈-静脈方式ECMO支援を受け、急性呼吸窮迫症候群の特徴が見られたCOVID-19患者の下位集団では、ECMO開始90日後の院内死亡の累積発生率は38.0％（95％CI 34.6～41.5）であった。 【解釈】ECMOを実施したCOVID-19患者で、ECMO開始90日後の推定死亡率および最終記録が死亡または退院だった患者の死亡率はいずれも40％未満であった。世界213施設から得られた今回のデータは、COVID-19に用いるECMOの死亡率の一般化可能な推定値を提示するものである。 第一人者の医師による解説 非 COVID-19関連 ARDSのECMO導入後死亡率と同程度　肺保護人工呼吸器療法との比較にはRCTが必要 佐藤 ルブナ(フェロー)/大曲 貴夫(センター長) 国立国際医療研究センター病院国際感染症センター MMJ. April 2021;17(2):44 新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の世界的流行以前には、急性呼吸促迫症候群（ARDS）患者に対する体外式膜型人工肺（ECMO）使用は肺保護を目指した従来の人工呼吸器療法に比べ死亡率を低下させることが報告されている（1）。しかし、ECMOを導入したCOVID-19患者を対象とした初めての報告では、ECMO導入群の死亡率が90％を超える結果であった（2）。この報告はARDSの定義を満たしてECMOを導入されたCOVID-19患者の死亡率を検討したプール解析であったが、病態が解明されていなかった流行初期の中国の報告のみが解析の対象となった背景があり、より大規模な国際コホート研究が望まれていた。 本論文はExtracorporeal Life Support Organization（ELSO）レジストリをもとに、ECMO導入COVID-19患者の予後を明らかにすることを主な目的としたコホート研究である。対象は2020年1～5月に36カ国のECMOセンター213施設でECMOを導入された16歳以上のCOVID-19患者1,035人で、研究期間終了（解析）時点において生存退院、死亡退院、ECMO導入後90日間の追跡終了のいずれかに該当した患者は968人（94％）であった。主要評価項目はECMO導入後90日間の院内死亡率（生存時間解析）であった。 対象患者の年齢中央値は49歳、男性が74％を占めていた。70％の患者が肥満、糖尿病、喘息、呼吸器疾患、腎不全、心疾患、免疫不全などの基礎疾患を有していた。ARDSのベルリン定義を満たしたのは79％であった。患者全体の90日院内死亡率は37.4％（95％ CI, 34.4～40.4）であり、ARDSのベルリン定義を満たし、静脈脱血-静脈送血（V-V）ECMOを導入された群では38.0％（34.6～41.5）であった。これはCOVID-19以外の病態を誘因としたARDSに対してECMOを導入された患者における死亡率の既報（3）と同程度であった。また、ECMO使用中の出血性合併症として、6％の患者が脳出血を発症したが、これも非COVID-19患者の既報（1）と同程度であった。 本論文は重症呼吸不全を呈したCOVID-19患者に対してECMOの導入とECMOセンターでの管理を検討するよう勧めている世界保健機関（WHO）のガイドラインを支持する結果を示した。本論文の対象期間はステロイドや抗ウイルス薬に関する知見が集積する以前であったため、ステロイドは41％、レムデシビルは8％の使用にとどまり、現在の標準的治療が反映されていない点もある。標準化治療を行った上でのECMO導入率や死亡率の解明、肺保護戦略を徹底した人工呼吸器管理とECMOの有効性の比較にはさらなる研究が必要である。 1. Munshi L, et al. Lancet Respir Med. 2019;7(2):163-172. 2. Henry BM, et al. J Crit Care. 2020;58:27-28. 3. Combes A, et al. N Engl J Med. 2018;378(21):1965-1975.