最新の記事すべて

Triple vs Dual Inhaler Therapy and Asthma Outcomes in Moderate to Severe Asthma: A Systematic Review and Meta-analysis JAMA. 2021 Jun 22;325(24):2466-2479. doi: 10.1001/jama.2021.7872. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約【重要性】中等症ないし重症の喘息に対して、吸入コルチコステロイド（ICS）および長時間作用型β2刺激薬（LABA）への長時間作用型抗コリン薬（LAMA）追加による便益と害は明らかになっていない。【目的】制御不良の喘息が持続する小児および成人を対象に、3剤併用療法（ICS、LABA、LAMA）と2剤併用療法（ICS、LABA）の転帰と有害事象を系統的に統合し比較すること。【データ入手元】2017年11月から2020年12月8日までのMEDLINE、Embase、CENTRAL、ICTRP、FDA、EMAのデータベース。言語による制約を設けなかった。【試験の選択】独立した2名の研究者が、中等症ないし重症の喘息に用いる3剤併用療法と2剤併用療法を比較した無作為化臨床試験（RCT）を選択した。【データの抽出および統合】レビュアー2名が独立してデータの抽出とバイアスのリスクを評価した。個々の患者の増悪データを含めランダム効果メタ解析を用いた。GRADE（Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation）アプローチを用いて科学的根拠の確実性（質）を評価した。【主要評価項目】重度の増悪、喘息制御（7項目の喘息制御に関する質問票［ACQ-7］で測定、各項目のスコア0～6［完全に制御～重度の制御不良］、最小重要差0.5）、生活の質（喘息関連の生活の質［AQLQ］ツールで測定、1～7点［重度障害～障害なし］、最小重要差0.5）、死亡率および有害事象。【結果】3種類のLAMAを用いて小児と成人計11,894例（平均年齢52歳［範囲、9～71］；女性57.7％）を登録したRCT 20件を対象とした。確実性の高い根拠で、3剤併用療法を2剤併用療法と比較すると、重度増悪リスクの低下（試験9件［9,932例］；22.7％ vs 27.4％；リスク比、0.83［95％CI、0.77～0.90］）および喘息制御の改善（14試験［1万1,230例］；標準化平均差［SMD］、－0.06［95％ CI、－0.10～－0.02］）、ACQ-7尺度の平均差－0.04［95％ CI －0.07～－0.01］）に有意な関連を認めた。2剤併用療法と3剤併用療法の間に、喘息関連QOL（7試験［5,247例）］；SMD、0.05［95％CI －0.03～0.13］；AQLQスコアの平均差、0.05［95％CI、－0.03～0.13］；確実性中等度の根拠）または死亡率（試験17件［11,595例］；0.12％ vs 0.12％；リスク比、0.96［95％CI 0.33～2.75］；確実性の高い根拠）の有意差は認められなかった。3剤併用療法に口腔乾燥および発声障害との関連を認めた（10試験［7,395例］；3.0％ vs 1.8％；リスク比、1.65［95％ CI 1.14～2.38］、確実性の高い根拠］。しかし、治療関連の有害事象と重篤な有害事象に群間差は認められなかった（確実性中等度の根拠）。【結論および意義】中等症ないし重症の喘息の小児（6～18歳）および成人で、3剤併用療法は2剤併用療法と比較して、重度増悪の減少および喘息制御改善の中等度改善との有意な関連を認め、QOLや死亡に有意差はなかった。 第一人者の医師による解説 LAMAの効果が高い集団や副作用の少ない集団が判明すれば 有用なエビデンス 入江 美聡（助教）／福永 興壱（教授）　慶應義塾大学医学部呼吸器内科 MMJ. December 2021;17(6):174 喘息はどの年齢においても有病率の高い慢性呼吸器疾患である。国際的なガイドラインでは6歳以上の中等症・重症喘息患者に適した長期管理薬として吸入ステロイド薬（ICS）と長時間作用型β2刺激薬（LABA）の配合剤による治療（2剤併用療法）が推奨されている。長時間作用型抗コリン薬（LAMA）はLABAと異なる機序での気管支拡張作用を有するが、2剤併用療法でもコントロールが不良な場合におけるLAMA追加投与の効果や有害事象については不明確である。そのため、ICS/LABA/LAMAの3剤併用療法は弱い推奨とされている。これまで、3剤併用療法と2剤併用療法を比較した系統的レビューは2017年までの検索に限られていた。対象研究はチオトロピウムを用いた少数の研究のみに限られており、有害事象についての言及がなされず、喘息増悪における3剤併用療法の有効性は明らかではなかった。2017年以降、米食品医薬品局（FDA）による小児におけるチオトロピウムの使用が認可され、3剤併用療法について多くの試験がなされてきた。今回の論文はコントロール不良な小児および成人の中等症・重症喘息における3剤併用療法と2剤併用療法の効果と有害事象についての系統的レビューおよびメタ解析である。3種類のLAMAを対象とした20件の無作為化試験（小児・成人患者計11,894人）について解析が行われた。主要評価項目は重症増悪、喘息コントロール、生活の質（QOL）、死亡率、有害事象である。結果は重症増悪のリスクが3剤併用療法で有意に低下し（リスク比［RR］,0.83）、AsthmaControlQuestionnaire（ACQ）やAsthmaControlTest（ACT）で評価した喘息コントロールが改善した（標準化平均差,-0.06）。一方、喘息関連のQOLや死亡率に差はなかった。また有害事象に関しては3剤併用療法で口渇と発声障害が有意に増加したが、重篤な有害事象について有意差はなかった。GlobalInitiativeforAsthma（GINA）のガイドラインや日本の「喘息予防・管理ガイドライン2018」でもICS/LABAの2剤併用療法における追加療法としてロイコトリエン拮抗薬（LTRA）、LAMA、各種抗体製剤、経口ステロイド薬が挙げられているが、優先順位は示されていない。現実的には各種抗体製剤は薬剤費用の観点から、経口ステロイド薬は長期使用に伴う副作用の観点からそれぞれ第1選択とはなりにくく、LTRAとLAMAのどちらかを（あるいは両薬同時を）追加治療として優先的に選択することが多い。今後、LTRAと比較しLAMAの効果が高い集団や、LAMAの副作用が出現しにくい集団が判明すれば、喘息増悪予防や症状コントロールにおいて有用なエビデンスとなると考える。

Acute Treatments for Episodic Migraine in Adults: A Systematic Review and Meta-analysis JAMA. 2021 Jun 15;325(23):2357-2369. doi: 10.1001/jama.2021.7939. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約【重要性】片頭痛は頻度が高く著しい病的状態を引き起こすことがあり、急性期治療に幾つか選択肢がある。【目的】成人の反復性片頭痛に用いる急性期治療の便益と害を評価すること。【データ入手元】開始時から2021年2月24日までの多数のデータベース。【試験の選択】片頭痛発作に用いる急性期治療の効果または害を評価した無作為化臨床試験と系統的レビュー。【データ抽出および統合】独立したレビュアーが試験を選択し、データを抽出した。Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman法による分散補正およびDerSimonian-Lairdのランダム効果モデルを用いてメタ解析を実施し、試験数が少ない場合はMantel-Haenszel法に基づく固定効果モデルを用いた。【主要評価項目】主要評価項目は、疼痛消失、疼痛緩和、疼痛消失の持続、疼痛緩和の持続、有害事象とした。科学的根拠の強さ（SOE）をAgency for Healthcare Research and Quality Methods Guide for Effectiveness and Comparative Effectiveness Reviewsを用いて各等級に分類した。【結果】系統的レビュー15報からトリプタンと非ステロイド抗炎症薬に関する科学的根拠を要約した。他の介入について、患者2万8,803例を対象とした無作為化臨床試験115件を対象とした。プラセボと比較すると、トリプタンと非ステロイド抗炎症薬を別々に使用した場合に、2時間後および翌日の疼痛軽減（中程度ないし高度のSOE）および軽度で一過性の有害事象のリスク上昇との有意な関連を認めた。プラセボと比較すると、カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体拮抗薬（低度ないし高度のSOE）、lasmiditan（5-HT1F受容体作動薬；高度のSOE）、dihydroergotamine（中等度ないし高度のSOE）、ergotamine＋カフェイン（中等度のSOE）、アセトアミノフェン（中等度のSOE）、制吐薬（低度のSOE）、butorphanol（低度のSOE）、トラマドールとアセトアミノフェンの併用（低度のSOE）に疼痛軽減および軽度の有害事象増加との有意な関連があった。オピオイドに関する結果は、低度または不十分なSOEに基づくものであった。遠隔電気神経調節（中等度のSOE）、経頭蓋磁気刺激（低度のSOE）、外部三叉神経刺激（低度のSOE）、非侵襲的迷走神経刺激（低度のSOE）などの非薬物療法に疼痛改善との有意な関連があった。非薬物療法群とシャム群との間に有害事象の有意差は認められなかった。【結論および意義】片頭痛の急性期治療が幾つかあるが、それぞれの治療を裏付ける科学的根拠の強さにばらつきがある。トリプタン、非ステロイド抗炎症薬、アセトアミノフェン、dihydroergotamine、カルシトニン遺伝子関連ペプチド拮抗薬、lasmiditanおよび一部の非薬物療法に疼痛および機能の改善との有意な関連を認めた。オピオイドを始めとするその他多くの介入に関する科学的根拠は少なかった。 第一人者の医師による解説 ゲパント系薬剤やディタン系薬剤の国内承認で 片頭痛の急性期治療は大きな変革 北村 英二　北里大学医学部脳神経内科学講師 MMJ. December 2021;17(6):173 2016年の世界の疾病負荷研究（GlobalBurdenofDiseaseStudy）によると、世界人口のおよそ14.4％が片頭痛に罹患しており、片頭痛は障害生存年数の第2位に位置する疾患である。片頭痛診療では生活習慣や環境要因に対する生活指導に加え、急性期治療と予防療法が行われる。日本では2021年に抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）抗体、抗CGRP受容体抗体による予防療法が承認され、片頭痛診療の大きな変革期が到来している。本論文の目的は成人の反復性片頭痛（国際頭痛分類第3版［ICHD-3］片頭痛診断基準に準じ、片頭痛日数が月に15日未満で慢性片頭痛に該当しないもの）に対する急性期治療の有益性と有害性を評価することである。トリプタンと非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）に関するエビデンスについて15の系統的レビューを、その他の介入研究については115の無作為化臨床試験（患者数28,803人）を評価した。プラセボと比較して、トリプタンとNSAIDsを個別に使用した場合、それぞれ2時間後と1日後の痛みが有意に減少し（エビデンスの強さ［SOE］：中～高）、軽度・一過性有害事象のリスクが上昇した。またプラセボと比較して、CGRP受容体拮抗薬（SOE：低～高）、ラスミディタン（5-HT1F受容体作動薬）（SOE：高）、ジヒドロエルゴタミン（SOE：中～高）、エルゴタミン＋カフェイン（SOE：中）、アセトアミノフェン（SOE：中）、制吐薬（SOE：低）、ブトルファノール（SOE：低）、およびトラマドールとアセトアミノフェンの併用（SOE：低）は有意に痛みを軽減し、軽度有害事象の増加を認めた。オピオイドに関してはSOEが低いか不十分であった。一方、片頭痛の非薬物療法については、ニューロモデュレーション（REN）（SOE：中）、経頭蓋磁気刺激装置（TMS）（SOE：低）、経皮的三叉神経刺激装置（e-TNS）（SOE：低）、非侵襲的迷走神経刺激装置（nVNS）（SOE：中）が有意に痛みを改善した。有害事象については、非薬物療法と偽（sham）治療で有意差はなかった。片頭痛に対していくつかの急性期治療があるが、今回の結果から、そのエビデンスの強さはさまざまであることが示された。日本でもゲパント系薬剤（CGRP受容体拮抗薬）（1）,（2）、ディタン系薬剤（選択的5-HT1F受容体作動薬）（3）が承認されれば、片頭痛の予防療法のみならず急性期治療も大きな変革期を迎えることが予想される。 1. Croop R, et al. Lancet. 2021;397(10268):51-60.2. Lipton RB, et al. N Engl J Med. 2019;381(2):142-149.3. Goadsby PJ, et al. Brain. 2019;142(7):1894-1904.

Adjuvant Nivolumab versus Placebo in Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma N Engl J Med. 2021 Jun 3;384(22):2102-2114. doi: 10.1056/NEJMoa2034442. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約【目的】高リスク筋層浸潤尿路上皮がんの根治的手術後に用いる術後補助療法の役割は明らかになっていない。【方法】第III相多施設共同二重盲検無作為化比較試験で、根治的手術を受けた筋層浸潤尿路上皮がん患者をニボルマブ（240mg静脈内投与）群とプラセボ群に1対1の割合で割り付け、2週間ごとに最長1年間投与した。試験登録前にシスプラチンを用いた術前化学療法を実施していてもよいこととした。主要評価項目は、全患者（intention-to-treat集団）および腫瘍のPD-L1発現レベル1％以上の患者の無病生存とした。尿路外無再発生存を副次的評価項目とした。【結果】計353例をニボルマブ群、356例をプラセボ群に割り付けた。intention-to-treat集団の無病生存期間中央値は、ニボルマブ群が20.8カ月（95％CI、16.5～27.6）、プラセボ群が10.8カ月（95％CI、8.3～13.9）であった。6カ月時の無病生存率はニボルマブ群が74.9％、プラセボ群が60.3％であった（再発または死亡のハザード比、0.70；98.22％CI、0.55～0.90；P＜0.001）。PD-L1発現レベルが1％以上の患者では、割合はそれぞれ74.5％と55.7％であった（ハザード比、0.55、98.72％CI、0.35～0.85、P＜0.001）。intention-to-treat集団の尿路外無再発生存期間の中央値は、ニボルマブ群が22.9カ月（95％CI、19.2～33.4）、プラセボ群が13.7カ月（95％CI、8.4～20.3）であった。6カ月時の尿路外無再発生存率は、ニボルマブ群が77.0％、プラセボ群が62.7％（尿路外の再発または死亡のハザード比、0.72；95％CI、0.59～0.89）。PD-L1発現レベル1％以上の患者では、それぞれ75.3％および56.7％であった（ハザード比、0.55；95％CI 0.39～0.79）。ニボルマブ群の17.9％とプラセボ群の7.2％にグレード3以上の治療関連有害事象が発現した。ニボルマブ群では、間質性肺炎による治療関連死が2件報告された。【結論】根治的手術を受けた高リスク筋層浸潤尿路上皮がん患者を対象とした本試験では、術後ニボルマブによりintention-to-treat集団およびPD-L1発現レベル1％以上の患者の無病生存期間がプラセボよりも長くなった。 第一人者の医師による解説 日本でも21年3月に適応拡大申請 手術療法＋ニボルマブがいずれ標準治療に 水野 隆一　慶應義塾大学医学部泌尿器科学教室准教授 MMJ. December 2021;17(6):183 筋層浸潤性尿路上皮がんに対する標準治療は、膀胱がんであれば膀胱全摘除術、腎盂尿管がんであれば腎尿管全摘除術とされている。これらは根治を目的とした術式であるが、病理学的に固有筋層浸潤や所属リンパ節転移を認める患者における術後再発率は50%以上と報告されており、再発抑制を目的とした術後補助療法の確立は緊急の課題である。今回報告されたCheckMate274試験は、根治切除後の再発リスクが高い筋層浸潤性尿路上皮がん患者を、ニボルマブ（240mg）群とプラセボ群に1:1に割り付けて比較評価した第3相試験である。根治切除後120日以内で画像再発がない、病理学的に尿路上皮がんが確認された患者を対象とした。ニボルマブ、プラセボともに2週間ごとに最長1年間投与された。主要評価項目は、全無作為化患者（ITT）およびPD-L1発現レベル1％以上の患者における無病生存期間（DFS）、副次評価項目は尿路外無再発生存期間（NUTRFS）、疾患特異的生存期間（DSS）、全生存期間（OS）であった。探索的評価項目は、無遠隔転移生存期間（MFS）、安全性、健康関連の生活の質（QOL）などであった。その結果、ITT解析による主要評価項目DFSは、ニボルマブ群において20.8カ月と、プラセボ群10.8カ月に比べ有意に延長していた（ハザード比［HR］,0.70；P＜0.001）。PD-L1発現レベル1％以上の集団における6カ月時点の無病生存率もニボルマブ群74.5％、プラセボ群55.7％とニボルマブ群で有意に改善していた（HR,0.55；P＜0.001）。NUTRFS、DSS、OS、MFSについても、ITT、PD-L1発現レベル1％以上の集団のどちらでもニボルマブ群で延長が認められた。グレード3以上の治療関連有害事象はニボルマブ群で17.9％、プラセボ群で7.2％に認められた。治療関連有害事象による投薬中止はニボルマブ群12.8％、プラセボ群2.0％であった。ITT、PD-L1発現レベル1％以上の集団ともに、ニボルマブ群ではプラセボ群に比べ健康関連QOLの悪化は認められなかった。本試験の結果から高リスク筋層浸潤性尿路上皮がんの術後補助療法として、ニボルマブがプラセボよりも有意にDFSを延長できることが明らかとなった。局所進行腎盂尿管がん患者に対するプラチナ製剤の術後補助療法によるDFS延長は示されているが、コンセンサスはない。ニボルマブは、高リスク筋層浸潤性尿路上皮がんの術後補助療法として2021年8月に米食品医薬品局（FDA）が承認し、日本でも21年3月に適応拡大が申請された。手術療法＋ニボルマブ術後補助療法が高リスク筋層浸潤性尿路上皮がんの標準治療になる日は近い。

Associations of healthy lifestyle and socioeconomic status with mortality and incident cardiovascular disease: two prospective cohort studies BMJ. 2021 Apr 14;373:n604. doi: 10.1136/bmj.n604. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約【目的】生活習慣全般が社会経済的状況（SES）と死亡率および心血管疾患（CVD）発症との関連に介在するかを検討し、生活習慣およびSESと健康転帰との交互作用または複合的な関連の程度を評価すること。【デザイン】住民を対象としたコホート研究。【設定】米国民健康栄養調査（US NHANES、1988～1994年および1999～2014年）とUKバイオバンク。【参加者】米国の20歳以上の成人4万4,462例および英国の37～73歳の成人39万9,537例。【曝露】世帯所得、職業または雇用状況、学歴および健康保険（US NHANESのみ）を用いた潜在クラス分析でSESを評価し、項目回答確率に従って3段階（低、中、高）に分類した。喫煙未経験、非大量飲酒（女性1日1杯以下；男性1日2杯以下；1杯のエタノール含有量は米国14g、英国8g）、身体活動量上位3分の1および質の高い食事に関する情報に基づいて、健康的な生活習慣スコアを構築した。【主要評価項目】全死因死亡率を両研究の主要評価項目とした。複数のレジストリを紐付けることにより、UKバイオバンクのCVD死亡率とCVD発症率を入手した。【結果】US NHANESでは平均追跡期間11.2年で死亡が8906件、UKバイオバンクでは平均追跡期間8.8～11.0年で死亡が2万2309件、CVD発症が6903例記録された。SESが低い成人の年齢で、調整した1,000人年当たりの死亡リスクがUS NHANESで22.5（95％CI 21.7～23.3）、UK Biobankで7.4（7.3～7.6）、年齢で調整した1,000人年当たりのCVDリスクがUKバイオバンクで2.5（2.4-2.6）であった。これに対応するSESが高い成人のリスクは、それぞれ1000人年当たり11.4（10.6～12.1）、3.3（3.1～3.5）、1.4（1.3～1.5）であった。SESが高い成人と比較すると、SESが低い成人の方が全死因死亡率（US NHANESのハザード比2.13、95％CI 1.90～2.38；UKバイオバンク1.96、1.87～2.06）、CVD死亡率（2.25、2.00-2.53）、UKバイオバンクのCVD発症率（1.65、1.52-1.79）のリスクが高かった。生活習慣が介在する割合はそれぞれ12.3％（10.7～13.9％）、4.0％（3.5～4.4％）、3.0％（2.5～3.6％）、3.7％（3.1～4.5％）であった。US NHANESで生活習慣とSESの間に有意な交互作用が認められなかった一方で、UKバイオバンクではSESが低い成人で生活習慣と転帰の間に関連を認められた。SESが高く健康的な生活習慣因子数が3または4の成人と比較すると、SESが低く健康的な生活習慣因子数が0または1の成人は、全死因死亡率（US NHANES 3.53、3.01～4.14；UKバイオバンク2.65、2.39～2.94）、CVD死亡率（2.65、2.09～3.38）およびUKバイオバンクのCVD発症（2.09、1.78-2.46）のリスクが高かった。【結論】米国および英国いずれの成人でも、不健康な生活習慣が健康の社会経済的格差に介在する割合が小さかった。そのため、健康的な生活習慣の推進のみで健康の社会経済的格差が実質的に縮小することはない。健康の社会的決定因子を改善する他の手段が必要である。それでもなお、さまざまなSES部分集団で健康的な生活習慣に低死亡率および低CVDリスクとの関連を認め、健康的な生活習慣が疾病負荷の減少に果たす重要な役割を裏付けている。 第一人者の医師による解説 社会的経済的状態と疾病の発症について 生活習慣との相互作用を含めた研究が必要 門脇 孝　虎の門病院院長 MMJ. December 2021;17(6):188 近年、疾病の発症と社会経済的格差の関係が注目されている。恵まれない社会経済的状態（socioeconomicstatus；SES）と不健康な生活習慣はともに全死亡率と心血管疾患発症率の上昇に関連することが知られている。経済協力開発機構（OECD）諸国の中でも米国と英国では近年、貧富の差が拡大し、健康格差の拡大につながっていることが指摘されている（1）,（2）。さらに、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の大流行は、SESが低い人々により深刻な影響を及ぼしている（3）。これまでの研究では、低いSESは主に不健康な生活習慣を介して全死亡率や心血管疾患発症率の上昇に関与すると考えられていた。しかし、これまでSESと生活習慣のそれぞれの寄与や交絡についての詳しいデータはなかった。今回米国の国民健康栄養調査（NHANES）および英国Biobankのデータを用いた2つのコホート研究が行われ、SESと全死亡、心血管疾患発症との関連に対する生活習慣の影響などについて検討された。SESは、世帯収入や職業・雇用形態、教育水準、健康保険（米国のみ）に基づいて3段階に分類し、健康的な生活習慣も、非喫煙、大量飲酒なし、身体活動量が上位の3分の1、食事の質の高さに基づき3段階に分類した。その結果、SESと生活習慣はいずれも全死亡と心血管疾患発症に関係し、低いSESと不健康な生活習慣は、相加的に全死亡や心血管疾患発症を増加させた。例えば、高いSESかつ最も健康的な生活習慣の場合に比べ、低いSESかつ最も不健康な生活習慣の場合、全死亡・心血管死や心血管疾患発症のリスクは2.09～3.53倍に上昇した。同レベルのSESで見れば、健康的な生活習慣は全死亡や心血管疾患発症を減少させた。また、同レベルの生活習慣であっても、SESが高から低になるに従い全死亡や心血管疾患発症が増加した。今後、全死亡や心血管疾患発症を抑制するためには、SESに関わらず健康的な生活習慣の励行は重要だが、特に、SESが低い場合にはそれのみでは不十分であることがわかった。それには、低いSESに伴うさまざまな社会的資源へのアクセスの悪さや検診・治療の機会の低下など多様な要因が考えられ、それらを分析して全死亡や心血管疾患発症を低減させる社会的施策の立案・実施が重要である。日本の「健康日本21（第2次）」でも健康的な生活習慣に加え健康格差に注目しており、今後、社会経済的状態が疾病の発症に及ぼす影響について、生活習慣との相互作用を含めた同様の研究がなされる必要がある。 1. Marmot M et al. Health equity in England: e Marmot Review 10 years on.London: Institute of Health Equity （https://www.health.org.uk/publications/reports/the-marmot-review-10-years-on ） 2. Bor J, et al. Lancet. 2017;389(10077):1475-1490. 3. Niedzwiedz CL, et al. BMC Med. 2020 ;18(1):160.

Comparing real-time and intermittently scanned continuous glucose monitoring in adults with type 1 diabetes (ALERTT1): a 6-month, prospective, multicentre, randomised controlled trial Lancet. 2021 Jun 12;397(10291):2275-2283. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00789-3. Epub 2021 Jun 2. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約【背景】1型糖尿病患者は、間歇スキャン持続血糖モニタリング（isCGM）またはリアルタイム持続血糖モニタリング（rtCGM）により血糖値を持続的に測定することができる。しかし、isCGMからアラート機能付きrtCGMに変更することによる便益があるかどうかは不明である。そこで今回、1型糖尿病成人患者を対象に、rtCGMとisCGMを比較する試験を実施した（ALERTT1）。【方法】ベルギー国内6施設で、前向き2群並行群間多施設無作為化比較試験を実施した。これまでisCGMを使用していた1型糖尿病成人患者をrtCGM（介入）とisCGM（対照）に1対1の割合で無作為化により割り付けた。中央機関で無作為化を実施し、試験施設、年齢、性別、糖化ヘモグロビン（HbA1c）、time in range（3.9～10.0mmol/L）、インスリン投与方法、低血糖の認識に基づく最小化法を用いた。参加者、治験責任医師、試験チームに治療の割り付けを伏せなかった。主要評価項目は、6カ月後のtime in rangeの平均群間差とし、intention-to-treatで評価した。本試験は、ClinicalTrials.govにNCT0377260で登録されている。【結果】2019年1月29日から7月30日までの間に参加者269例を登録し、そのうち254例を無作為化によりrtCGM群（127例）およびisCGM群（127例）に割り付けた。それぞれ124例および122例が試験を完了した。6カ月後、rtCGMの方がisCGMよりもtime in rangeが高かった（59.6％ vs. 51.9％；平均差6.85ポイント［95％CI 4.36～9.34］；P＜0.0001）。（rtCGMの方が）6カ月後のHbA1c（7.1％ vs. 7.4％；P＜0.0001）、3.0mmol/L未満の時間の割合（0.47％ vs. 0.84％；P＝0.0070）およびHypoglycaemia Fear Survey（低血糖恐怖感調査：HFS）IIの心配下位尺度スコア（15.4 vs. 18.0；P＝0.0071）が低かった。rtCGM群の方が重度の低血糖を来した参加者が少なかった（3例 vs. 13例；P＝0.0082）。isCGMの方が皮膚反応が多く、rtCGM使用者の方がセンサー挿入後の出血が多かった。【解釈】任意に抽出した1型糖尿病成人患者で、isCGMからrtCGMへの切り替えにより、治療開始6カ月後のtime in rangeが有意に改善した。1型糖尿病患者の健康と生活の質を改善するため、isCGMに代わってrtCGMを検討すべきであることが示唆される。 第一人者の医師による解説 目標のTIRは患者ごとに異なり いずれのCGMが適切かは主治医の判断による 浦上 達彦　日本大学小児科学系小児科学分野診療教授 MMJ. December 2021;17(6):177 1型糖尿病の患者は、間歇スキャン持続的血糖モニタリング（isCGM）あるいはリアルタイムCGM（rtCGM）を用いることにより持続的に皮下のグルコース値をモニターすることが可能になったが、isCGMからアラート機能を有するrtCGMに切り替えた際の有用性については明らかでない。本論文は、成人1型糖尿病患者を対象にisCGMとrtCGMを比較する目的でベルギーの6病院で実施された、前向き、二重盲検、並行群間比較、多施設共同無作為化対照試験（ALERTT1）の報告である。以前にisCGMを使用していた成人1型糖尿病患者254人を、rtCGM（介入）群127人とisCGM（対照）群127人に無作為に1:1の比で割り付け、そのうちそれぞれ124人と122人が試験を終了した。試験開始後6カ月の時点で、主要評価項目であるtimeinrange（TIR；グルコース値が70～180mg/dLの範囲内にある時間の割合）はisCGM群に比べrtCGM群の方が有意に高く（51.9%対59.6%；平均差6.85％；95％信頼区間［CI］,4.36?9.34；P＜0.0001）、HbA1c値もisCGM群に比べrtCGM群の方が有意に低かった（7.4%対7.1%；P本試験では、成人1型糖尿病患者において、血糖コントロールの改善と低血糖頻度の低下に関して、isCGMに対するrtCGMの優越性が示された。rtCGMでは連続したグルコーストレンドが表示されることにより、高血糖時の補正インスリンの投与あるいは低血糖時の補食摂取などが的確に行えることと、特に無自覚性低血糖や重症低血糖の既往のある患者に対する低血糖アラート機能が低血糖、重症低血糖の発生を抑制するのに有効であることが、今回の結果につながったものと思われる。一方、TIRは推奨される70%以上の達成を単に目指すのではなく、低血糖の発生を最小限に抑え、患者の生活の質（QOL）が改善することを最大の目標としており（1）、目標とすべきTIRは患者ごとに個別化されるべきである（2）,（3）。したがって、厳格な血糖目標を達成しやすいrtCGMに無理やり切り替えるのではなく、患者の要求度と治療・管理の内容によって、操作が簡便で利便性に優れるisCGMを使用するのか、低血糖の減少と血糖コントロールの改善に優れるrtCGMを使用するかを患者ごとに主治医が判断する必要がある。 1. Battelino T, et al. Diabetes Care. 2019;42(8):1593-1603.2. Urakami T, et al. Endocr J. 2020;67(10):1055-1062.3. Urakami T, et al. Horm Res Paediatr. 2020;93(4):251-257

Cardiovascular risk prediction in type 2 diabetes before and after widespread screening: a derivation and validation study Lancet. 2021 Jun 12;397(10291):2264-2274. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00572-9. Epub 2021 Jun 2. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約【背景】近年まで、世界のほとんどの糖尿病患者は症状が発現してから診断を受け、心血管リスクが高い。これは、ほとんどの患者が心血管予防薬を処方されていることを意味する。しかしニュージーランドでは、世界初の国家プログラムにより、2016年までに、対象となる成人の90％が糖尿病検診を受け（2012年の50％から上昇）、糖尿病を発症して間もない無症候性の患者が多く発見されている。著者らは、検診が広く実施される前に導出した心血管リスク予測式が現在検診で発見される患者のリスクをいくぶん過剰に見積もっているという仮説を立てた。【方法】検診規模拡大前後の期間を含む2004年10月27日から2016年12月30日までを検討した40万人規模のPREDICTプライマリケアコホート研究から、2型糖尿病があり、既知の心血管疾患、心不全および重大な腎機能障害がない30～74歳のニュージーランド人を特定した。糖尿病関連および腎機能の指標など事前に定めた18の予測因子とともにCox回帰モデルを用いて心血管疾患の5年リスクを推定する性別の式を導出した。検診が広く実施される前の2000～2006年に募集したNew Zealand Diabetes Cohort Study（NZDCS）で導出した同等の式と性能を比較した。【結果】4万6,652例をPREDICT-1 Diabetesサブコホートとし、このうち4,114例に追跡期間中（中央値5.2年、IQR 3.3～7.4）初発の心血管事象が発現した。ベースラインで1万4,829例（31.8％）が経口血糖降下薬およびインスリンを使用していなかった。新計算式で推定した心血管5年リスクの中央値は、女性が4.0％（IQR 2.3～6.8）、男性が7.1％（4.5～11.2）であった。古いNZDCSの式では、女性で3倍（中央値14.2％［9.7～20.0］）、男性で2倍（中央値17.1％［4.5～20.0］）、心血管リスクの中央値が過剰に推定された。PREDICT-1 Diabetesの式は、モデルおよび判別性能の指標もNZDCSの式よりも有意に優れていた（例、女性：R2＝32％［95％CI 29～34］、HarrellのC＝0.73［0.72～0.74］、RoystonのD＝1.410［1.330～1.490］vs. R2＝24％［21～26］、C＝0.69［0.67～0.70］、D＝1.147［1.107～1.187］）。【解釈】国際的な治療ガイドラインではいまだに、ほとんどの糖尿病患者の血管リスクが高いと考えている。しかし、今回、ニュージーランドでは近年の糖尿病検診規模拡大によって糖尿病患者の心血管リスクが根本的に変化していることが示された。患者の多くは腎機能が正常であり、血糖降下薬を投与されておらず、心血管リスクが低い。肥満の増加、検診に用いる検査の簡易化および心血管事象を予防する新世代血糖降下薬の導入によって糖尿病検診の増加が必然となるに伴い、この結果の国際的な意味が明らかになる。現代の糖尿病集団を対象に、糖尿病関連および腎機能の予測因子を多数用いて導出した心血管リスク予測式により、不均一性を増しつつある集団から低リスク患者と高リスク患者を判別し、しかるべき非薬物療法管理や費用効果を踏まえた高価な新薬の対象者に関する情報を提供することが求められている。 第一人者の医師による解説 日本でもリスク変化の可能性 他国・以前のリスク予測式の適用には留意が必要 杉山 雄大　国立国際医療研究センター研究所糖尿病情報センター・医療政策研究室長 MMJ. December 2021;17(6):178 従来の糖尿病患者を対象とした心血管リスクスコアは、有症状で心血管リスクがすでに高い段階で糖尿病が発見される社会における糖尿病患者から導出されてきた。一方で、健診機会が広がり無症状でも糖尿病の診断がされるようになると、全体として糖尿病患者における心血管リスクが下がり、従来のリスクスコアではリスクの過大評価となっている可能性がある。本研究では、政策により糖尿病健診受診割合が急拡大（2012年50%→16年90%）したニュージーランドにおいて、PREDICT研究の部分コホートにおける新規心血管疾患の発症率を算出、新たな予測式を導出（derivation）・検証（validation）し、さらに2002～06年のコホートデータ（NewZealandDiabetesCohortStudy；NZDCS）から導出された2型糖尿病患者に対するリスク予測式をPREDICT研究のコホートを用いて検証することにより、上記の仮説を検討した。PREDICT研究では、ニュージーランドのプライマリケア医が心血管リスク評価を行うための標準化されたソフトウエア（PREDICT意思決定支援ソフトウエア）に情報を入れた際に患者がコホートに登録される。本研究は、PREDICT研究のコホートのうち、2004?16年に登録された心血管疾患既往のない46,652人の2型糖尿病患者を対象とした。結果として、244,840人・年において4,114件の心血管疾患が発症した（中央値5.2年；4分位範囲3.3～7.4年）。PREDICT研究、NZDCSそれぞれのリスク予測式から計算された心血管疾患の予測5年累積発症率と実際の発症率を10分位の較正プロットで比較すると、PREDICT研究からのリスク予測は観測値とほぼ一致するのに対し、NZDCSの予測式はリスクを大幅に過大評価する結果となった（女性：約3倍、男性：約2倍）。本研究は、糖尿病に対する健診が発達していない社会・時代から導出されたリスクスコア（例：フラミンガムリスクスコア）を健診の発達した社会・時代に適用すると、糖尿病患者に対するリスクを過大評価してしまうことを示唆している。また、投薬などの推奨（例：40歳以上の糖尿病患者全体に対するスタチン推奨）もリスク評価に基づくものであり、リスクの異質性を認識し、正確なリスク評価に基づいて費用対効果の高い診療をする方が望ましい、と著者らは論じている。日本でも特定健診の導入などにより未治療糖尿病患者の割合は低下しており（1）、糖尿病患者のリスクに変化が生じている可能性がある。他国・以前のリスク予測式を適用する際には、リスク予測式導出時との違い・変化に留意する必要がある。 1. 厚生労働省 . 平成 28 年国民健康・栄養調査結果の概要 . https://www.mhlw.go.jp/file/04-Houdouhappyou-10904750-KenkoukyokuGantaisakukenkouzoushinka/kekkagaiyou_7.pdf（2021 年 10 月 18 日アクセス可能）

P2Y12 inhibitor monotherapy or dual antiplatelet therapy after coronary revascularisation: individual patient level meta-analysis of randomised controlled trials BMJ. 2021 Jun 16;373:n1332. doi: 10.1136/bmj.n1332. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約【目的】P2Y12阻害薬単剤療法のリスクと便益を抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）と比較し、この関連性が患者の特徴によって変化するかを評価すること。【デザイン】無作為化対照試験の個別患者データのメタ解析。【データ入手元】Ovid Medline、Embaseおよびウェブサイト（www.tctmd.com、www.escardio.org、www.acc.org/cardiosourceplus）で、開始時から2020年7月16日までを検索した。筆頭著者から個別参加者データの提供を受けた。【主要評価項目】主要評価項目は、全死因死亡、心筋梗塞および脳卒中の複合とし、ハザード比1.15のマージンで非劣性を検証した。重要な安全性評価項目は、Bleeding Academic Research Consortium （BARC）出血基準3または5の出血とした。【結果】2万4,096例を対象とした試験6件のデータをメタ解析の対象とした。主要評価項目は、P2Y12阻害薬単剤療法実施患者283例（2.95％）、DAPT実施患者315例（3.27％）でみられ（ハザード比0.93、95％CI 0.79～1.09；非劣性のP＝0.005；優越性のP＝0.38；τ2＝0.00）、intention to treat集団ではP2Y12阻害薬単剤療法実施患者303例（2.94%）、DAPT実施患者338例（3.36%）でみられた（同0.90、0.77～1.05；優越性のP＝0.18；τ2＝0.00）。治療効果は性別（交互作用のP＝0.02）を除いた全部分集団で一定であり、P2Y12阻害薬単剤療法により、女性の主要評価項目の虚血リスクが低下するが（同0.64、0.46～0.89）、男性では低下がみられないことが示唆された（ハザード比1.00、0.83～1.19）。出血のリスクは、P2Y12阻害薬単剤療法の方がDAPTよりも低かった（97（0.89％）v 197（1.83％）；ハザード比0.49、0.39～0.63；P＜0.001、τ2＝0.03）。この結果は、P2Y12阻害薬の種類（交互作用のP＝0.02）を除いた全部分集団で一定であり、DAPTにクロピドグレルではなく新たなP2Y12阻害薬を用いると便益が大きくなることが示唆された。【結論】P2Y12阻害薬単剤療法の死亡、心筋梗塞および脳卒中のリスクはDAPTと同程度である。この関連性は性別により差があり、DAPTよりも出血リスクが低いという科学的根拠が得られた。 第一人者の医師による解説 至適な単剤抗血小板薬を規定するために 国内ではさらなる研究必要 木村 剛　京都大学大学院医学研究科・医学部循環器内科学教授 MMJ. December 2021;17(6):172 薬剤溶出性ステントを用いた経皮的冠動脈インターベンション（PCI）後には少なくとも1年間のアスピリンとP2Y12阻害薬の2剤抗血小板療法（DAPT）継続が必須とされてきた。しかしながら近年、DAPT継続に伴う大出血の増加への懸念が高まりDAPT期間短縮が模索されてきた。本研究は冠動脈血行再建後1～3カ月間のDAPT後のP2Y12阻害薬単剤とDAPTを比較した臨床試験6件の患者レベルのメタ解析である。筆者らが実施したSTOPDAPT-2試験（1）のデータも含まれている。PCI後のDAPT期間を比較した臨床試験のメタ解析はほかにも報告されているが、今回の患者レベルデータを用いたメタ解析の強みはPCI後1～3カ月以降の実際の割り付け治療実施期間中のアウトカム比較を行っている点と臨床的に重要な因子についてのサブグループ解析が可能となっている点である。結果は、P2Y12阻害薬単剤治療はDAPT継続に比べ心血管イベント（死亡、心筋梗塞、脳卒中の複合エンドポイント）を増加させることなく（2.95％対3.27％）、大出血を有意に減少させた（0.89％対1.83％）。サブグループ解析においては急性冠症候群と慢性冠症候群で結果は一貫していた。一方、性別に関しては女性においてP2Y12阻害薬単剤治療により心血管イベントは有意に抑制され（HR,0.64）、性別とP2Y12阻害薬単剤治療の心血管イベント抑制効果の間に有意の交互作用を認めた。しかしながらこの交互作用を説明する理論的根拠が不足しており、これは仮説形成の認識にとどめるべき所見であろうと思われる。結論として著者らは「現在得られるエビデンスをトータルにみて、本研究の結果は冠動脈血行再建後の抗血栓療法におけるパラダイムシフトを支持し、PCI後1～3カ月以降のDAPTの中心的役割に疑問を呈するものである」と結んでいる。本研究において重要なことは、単剤のP2Y12阻害薬として用いられた薬剤の大部分は新規でより強力な抗血小板作用を有するチカグレロルであるが本剤は日本の実地臨床ではほとんど使用されておらず、また日本で広く使用されているクロピドグレルの単剤治療を受けた患者は比較的少数であった点である。実際に本研究で対照薬としてクロピドグレルを用いたDAPTを受けた患者では新規P2Y12阻害薬単剤治療による大出血減少効果はみられなかった。クロピドグレルを用いたDAPTが一般的となっている日本において、心血管イベントを増やすことなく大出血を減少させる至適な単剤抗血小板薬を規定するためにはさらなる研究が必要であると思われる。 1. Watanabe H, et al. JAMA. 2019;321(24):2414-2427.

Association of Maternal Influenza Vaccination During Pregnancy With Early Childhood Health Outcomes JAMA. 2021 Jun 8;325(22):2285-2293. doi: 10.1001/jama.2021.6778. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約【重要性】妊娠中の季節性インフルエンザワクチン接種によって、妊婦と新生児のインフルエンザによる疾患が減少する。妊娠中の季節性インフルエンザワクチン接種と小児期の有害な健康転帰との関連性については科学的根拠が少ない。【目的】妊娠中のインフルエンザワクチン接種と小児期早期の健康転帰との関連を評価すること。【デザイン、設定および参加者】健康管理データと紐付けた出生登録を用いた後ろ向きコホート研究。2010年10月1日から2014年3月31日までの間に記録されたカナダ・ノバスコシア州の全生児出生を2016年3月31日まで追跡した。逆確率による重み付けを用いて母体の病歴や可能性のあるその他の交絡因子を調整し、調整ハザード比（HR）と発生率比（IRR）を推定し95％CIを添えた。【曝露】妊娠中の季節性インフルエンザワクチン接種。【主要評価項目】免疫関連転帰（喘息、感染症）、非免疫関連転帰（悪性新生物、感覚障害）および非特異的転帰（緊急医療または入院医療の利用）を小児期の転帰とし、救急診療部門と入院のデータベースから測定した。【結果】小児28,255例（女児49％、在胎37週以降の出生92％）のうち10,227例（36.2％）が妊娠中に季節性インフルエンザワクチン接種を受けた母親から出生した。平均3.6年の追跡期間中、母親のインフルエンザワクチン接種と小児期の喘息（発生率、1,000人年当たり3.0 vs. 2.5；差0.53、95％CI ?0.15-1.21］；調整済みハザード比1.22［95％CI 0.94～1.59］）、悪性新生物（1,000人年当たり0.32 vs. 0.26、差0.06/人年［95％CI －0.16～0.28］、調整済みハザード比1.26［95％CI 0.57～2.78］）および感覚障害（1000人年当たり0.80 vs. 0.97；差－0.17［95％CI －0.54～0.21］；調整済みハザード比0.82［95％CI 0.49～1.37］）との間に有意な関連は認められなかった。妊娠中の母親のインフルエンザワクチン接種と小児期早期の感染症（発生率、1,000人年当たり184.6 vs. 179.1、差5.44［95％CI 0.01～10.9］；調整済み発生率比1.07［95％CI 0.99～1.15］）、緊急医療または入院医療の利用（1,000人年当たり511.7 vs. 477.8/人年；差33.9/人年［95％CI 24.9～42.9］；調整済み発生率比1.05［95％CI 0.99～1.16］）との間に有意な関連は認められなかった。【結論および意義】平均追跡期間3.6年の住民を対象としたコホート研究で、妊娠中のインフルエンザワクチン接種に小児期早期の有害健康転帰との有意な関連は認められなかった。 第一人者の医師による解説 妊婦へのインフルエンザワクチン接種推奨 参考となる報告 三鴨 廣繁　愛知医科大学大学院医学研究科臨床感染症学教授 MMJ. December 2021;17(6):186 妊婦が特にインフルエンザに罹患しやすいわけではないが、感染すると、重症化や合併症を起こすリスクが高く、2009年新型インフルエンザは胎児死亡や早産のリスク上昇をもたらした。妊娠中の季節性インフルエンザワクチン接種は母体および新生児のインフルエンザ罹患抑制に有効であるが、妊婦のインフルエンザワクチン接種が小児期の健康への悪影響と関連しているかどうかについての証拠は限られている。著者らは、妊娠中の母親のインフルエンザワクチン接種と幼児期の健康転帰との関連を評価した。2010年10月1日～14年3月31日にカナダ・ノバスコシアで出生したすべての子どもが登録され、16年3月31日まで追跡調査された。本研究は、健康管理データにリンクされた出生登録を使用した後ろ向きコホート研究である。調整ハザード率（HR）と発生率比（IRR）は母親の病歴およびその他の潜在的な交絡因子に対して補正しながら推定された。解析対象となった28,255人の子ども（49％が女性、92％が妊娠37週以上で出生）のうち、10,227人（36.2％）が妊娠中に季節性インフルエンザワクチン接種を受けた女性が出産した。平均3.6年間の追跡期間中、妊婦のインフルエンザワクチン接種と小児喘息の間に有意な関連は認められなかった（1,000人・年あたり3.0対2.5；差0.53；調整済みHR,1.22）、悪性新生物（0.32対0.26；差0.06；調整済みHR,1.26）、感覚障害（1,000人・年あたり0.80対0.97；差?0.17；調整済みHR,0.82）。妊婦のインフルエンザワクチン接種は幼児期の感染症（1,000人・年あたり184.6対179.1；差5.44；調整済みIRR,1.07）、救急や入院患者の医療サービスの利用（1,000人・年あたり511.7対477.8；差33.9；調整済みIRR,1.05）と有意に関連していなかった。したがって、著者らは、妊婦のインフルエンザワクチン接種は、幼児期の健康への悪影響のリスク上昇と有意に関連していなかった、と結論している。妊娠中の季節性インフルエンザワクチン接種により、母体および新生児のインフルエンザ感染を減らすことが可能である。妊娠中の季節性インフルエンザワクチン接種が小児期の健康へ与える影響に関する証拠は限られているが、今回のカナダでのデータベースコホート研究では、妊娠中の母体インフルエンザワクチン接種は、幼児期の健康への影響は認められなかった。新型コロナウイルス感染症（COVID-19）流行期においてもインフルエンザワクチン接種の重要性が叫ばれているが、妊婦へのインフルエンザワクチン接種推奨にあたって参考となる報告と考える。

Vemurafenib plus Rituximab in Refractory or Relapsed Hairy-Cell Leukemia N Engl J Med. 2021 May 13;384(19):1810-1823. doi: 10.1056/NEJMoa2031298. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約【背景】有毛細胞白血病（HCL）は、悪性度の低いCD20陽性無痛性B細胞性悪性腫瘍であり、BRAF V600Eキナーゼ活性化変異が病原性の役割を演じている。再発または難治性のHCL患者を対象とした臨床試験で、経口BRAF阻害薬ベムラフェニブでBRAF V600Eを標的とすることで、患者の91％が奏効、35％が完全寛解を得た。しかし、治療中止後の無再発生存期間は中央値でわずか9カ月であった。【方法】この再発または難治性HCL患者を対象とした公益機関単施設第II相試験では、ベムラフェニブ（960mg、1日2回8週間投与）とリツキシマブ（体表面積1m2当たり375mg、18週間で8回投与）の同時および逐次投与の安全性および有効性を評価した。主要評価項目は、計画した治療終了時点の完全奏効とした。【結果】登録したHCL患者30例の前治療数は中央値で3回であった。intention-to-treat（ITT）解析集団では、26例（87％）が完全寛解を得た。化学療法（10例）またはリツキシマブ（5例）に抵抗性を示した全HCL患者およびBRAF阻害薬による治療歴がある全患者（7例）が完全寛解を得た。中央値で2週間後に血小板減少症が解消し、中央値で4週間後に好中球減少症が解消した。完全寛解を得た26例のうち17例（65％）に微小残存病変（MRD）が検出されなかった。全30例の無増悪生存率（PFS）は、中央値で37カ月間の追跡で78％、奏効が得られた26例の無再発生存率は、中央値で34カ月間の追跡で85％であった。事後解析で、MRD陰性およびBRAF阻害薬投与歴がないことに無再発生存期間の改善との相関関係が認められた。毒性は主にグレード1または2で、試験薬剤に既知のものだった。【結論】小規模な試験では、化学療法を使用せず、骨髄毒性のないベムラフェニブとリツキシマブを用いた短期間の併用療法により、再発または難治性HCL患者のほとんどが長期間に及ぶ完全寛解を得た。 第一人者の医師による解説 骨髄抑制のリスクがなく感染症を有する患者でも安全な治療が可能 今井 陽一　東京大学医科学研究所附属病院血液腫瘍内科准教授 MMJ. December 2021;17(6):182 ヘアリー細胞白血病（HCL）は腫瘍細胞に毛髪状の絨毛と細胞膜の波打ちという特徴的な形態を認める慢性Bリンパ球増殖性疾患で、汎血球減少と脾腫を特徴とする。高齢男性が多く罹患する（男性/女性＝4/1）（1）。HCLの原因遺伝子変異BRAFV600EはRAS-RAF-MEK-ERKシグナルの恒常的活性化をもたらす。抗がん剤治療として、クラドリビン、ペントスタチンなどのプリンアナログによく反応する。しかし58％は再発し、徐々に感受性が低下し血液毒性や免疫能低下の副作用が進行する（2）。BRAF阻害薬ベムラフェニブ投与の全奏効率（完全奏効［CR］+部分奏効［PR］）は91％で、CR率は35％と深い反応が得られた（3）。一方、CRが得られた患者でも骨髄生検の免疫組織染色で5～10％の腫瘍細胞が残存し、再発のリスクが高い。本論文は再発・難治HCLに対するベムラフェニブと抗CD20抗体リツキシマブ併用療法の有効性と安全性を評価した第2相試験の結果を報告している。BRAFV600E変異を有するHCL患者に対してベムラフェニブは8週間投与され、リツキシマブは18週にわたって8回投与された。年齢中央値61歳の31人が参加し、全例にプリンアナログの投与歴があった。治療企図解析（intention-to-treatanalysis）でCRは87％で得られた。アレル特異的PCR検査によるBRAFV600E検出に基づく微小残存病変（MRD）はCRが得られた患者の65％で陰性であった。追跡期間中央値37カ月時点の無増悪生存率は78％であった。治療終了時にMRD陰性であった17人ではMRD陰性を確認してから中央値28.5カ月時点において全例のMRD陰性が維持された。このように長期にわたって病勢がコントロールされた。リツキシマブ関連の副作用として急性輸液反応や一過性の好中球減少がみられ、重篤な副作用は一過性の好中球減少（12.9％）のみであった。ベムラフェニブとリツキシマブの併用療法は短期間で投与でき安全性も高く、深い治療反応を持続することができた。抗がん剤と異なり骨髄抑制のリスクがなく感染症を有する患者でも安全に治療が可能となり、新型コロナウイルス感染症パンデミックにおける治療として注目される。 1. Falini B, et al. Blood. 2016;128(15):1918-1927. 2. Rosenberg JD, et al. Blood. 2014;123(2):177-183. 3. Tiacci E, et al. N Engl J Med. 2015;373(18):1733-1747.

Effect of Half-Dose vs Stable-Dose Conventional Synthetic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs on Disease Flares in Patients With Rheumatoid Arthritis in Remission: The ARCTIC REWIND Randomized Clinical Trial JAMA. 2021 May 4;325(17):1755-1764. doi: 10.1001/jama.2021.4542. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約【重要性】従来型合成疾患修飾性抗リウマチ薬（csDMARD）を投与している関節リウマチ（RA）患者で寛解維持が達成可能な治療目標となっているが、臨床的寛解患者をどう治療するのが最適であるかは明らかになっていない。【目的】寛解を維持しているRA患者を対象に、csDMARD漸減が再燃リスクに及ぼす影響をcsDMARD一定量継続と比較すること。【デザイン、設定および参加者】ARCTIC REWINDは、ノルウェーの病院内リウマチ診療所10施設で実施した多施設共同並行群間非盲検無作為化非劣性試験であった。2013年6月から2018年6月までの間に、csDMARD一定用量を投与し12カ月間寛解を維持しているRA患者160例を登録した。最終来院は2019年6月であった。【介入】患者をcsDMARD半用量群（80例）とcsDMARD一定用量群（80例）に無作為化により割り付けた。【主要評価項目】主要評価項目は、試験開始から12カ月後の追跡調査までに再燃を認めた患者の割合とし、Disease Activity Score（DAS）スコア1.6超（RA寛解の閾値）、DASスコア0.6以上増加、腫脹関節数2カ所以上を再燃と定義した。このほか、患者および医師がともに臨床的に重大な再燃が生じたことを合意した場合も疾患の再燃とした。リスク差20％を非劣性マージンと定義した。【結果】登録した患者160例（平均年齢55.1歳［SD 11.9］；女性66％）のうち、156例に割り付けた治療を実施し、このうち重大なプロトコールの逸脱が認められなかった155例を主要解析集団とした（半用量群77例、一定用量群78例）。csDMARD半用量群の19例（25％）が再燃したのに対して、一定用量群では5例（6％）に再燃を認めた（リスク差18％、95％CI 7-29）。半用量群の34例（44％）および一定用量群の42例（54％）に有害事象が発現したが、試験中止に至る患者はいなかった。死亡は認められなかった。【結論および意義】csDMARDを投与している寛解期RA患者で、12カ月間で再燃した患者の割合について、半用量による治療の一定用量に対する非劣性が示されなかった。一定用量群の方が再燃した患者数が有意に少なかった。以上の結果から、半用量投与は支持されない。 第一人者の医師による解説 寛解維持でリウマチ薬減量を希望する患者は多く 医師の丁寧な説明が必要 伊藤 聡　新潟県立リウマチセンター副院長 MMJ. December 2021;17(6):181 欧州リウマチ学会（EULAR）の推奨では、関節リウマチ（RA）患者が従来型抗リウマチ薬（csDMARDs）を使用し寛解を維持していた場合、csDMARDsの減量を考慮することが示唆されている(1)。しかしその根拠となる確固としたエビデンスはない。本論文は、ノルウェーの病院リウマチ科10施設で行われた、36カ月間の多施設共同、無作為化、非盲検、並行群間比較、非劣性試験（ARCTICREWIND試験）の報告である。寛解を維持しているRA患者を、csDMARDsを半量に減量する群と、減量しない群に分けて、再燃のリスクについて検討した。主要評価項目は、ベースラインから12カ月後までの再燃である。再燃の定義は、（1）DiseaseActivityScore（DAS）が1.6を超える（2）DASが0.6以上増加する（3）腫脹関節が2カ所以上ある（4）患者と主治医の双方が臨床的に再燃したと判断した──の組み合わせとし、非劣性マージンは20％とした。減量群77人、非減量群78人が主要評価項目の解析対象とされた。両群ともに、メトトレキサート（MTX）の単剤療法が多く（減量群：経口52人、皮下注14人、非減量群：経口51人、皮下注10人）、その他スルファサラゾピリジンやヒドロキシクロロキンの併用、他のcsDMARDsの単剤あるいは併用療法が行われていた。MTX使用量は平均で19mg/週程度であった。結果、再燃は減量群の25％、非減量群の6％に認められた（リスク差18％）。有害事象は減量群で44％、非減量群で54％に発現し、主に上気道感染などの軽度の感染症であった。重篤な有害事象の発現率は減量群5％、非減量群3％で、治療中止例や死亡例はなかった。本試験は、寛解維持患者においてcsDMARDsの半量減量は、12カ月間の再燃率に関して非減量に対する非劣性を示すことができず、再燃は非減量群で有意に少なかった。このことは、寛解を維持していても、csDMARDsを半量に減量する戦略を支持しない結果となった。RA患者は臨床的寛解を導入し維持できると、治療費、副作用の懸念などから抗リウマチ薬の減量や中止を希望することが多い。当院では生物学的製剤を中止する、いわゆるバイオフリーを実践し維持しているが(2)、本研究の結果からは、csDMARDsの減量は行わない方がよいだろう。筆者は、患者には「再燃すると再び寛解に導入するのは難しいので、寝た子は起こさないようにしましょう」と説明している。 1. Smolen JS,et al.Ann Rheum Dis.2020;79(6):685-699.2. Ito S,et al.Mod Rheumatol.2021;31(4):919-923.

Autologous Ex Vivo Lentiviral Gene Therapy for Adenosine Deaminase Deficiency N Engl J Med. 2021 May 27;384(21):2002-2013. doi: 10.1056/NEJMoa2027675. Epub 2021 May 11. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約【背景】アデノシンデアミナーゼ（ADA）欠損による重症複合免疫不全症（ADA-SCID）は、生命を脅かすまれな原発性免疫不全症である。【方法】ADA-SCID 50例（米国で30例、英国で20例）にヒトADA遺伝子をコードする自己不活型レンチウイルスベクターを用いて体外で（ex vivo）形質導入した自己CD34＋造血幹細胞および前駆細胞（HSPC）による開発中の遺伝子治療を実施した。24カ月間追跡した2つの米国試験のデータ（新鮮細胞および凍結保存細胞使用）を36カ月追跡した英国試験のデータ（新鮮細胞使用）と併せて解析した。【結果】最長24カ月間および36カ月間の全試験の総生存率が100％であった。（酵素補充療法の再開や救済療法としての同種造血幹細胞移植がない）無事象生存率は、12カ月時で97％（米国の試験）と100％（英国の試験）、24カ月時でそれぞれ97％と95％、36カ月時で95％（英国の試験）であった。米国試験の30例中29例、英国試験の20例中19例が遺伝子組み換えHSPCの生着を維持した。代謝解毒作用とADA活性値の正常化が保たれていた。免疫再構築が達成され、米国試験の90％および英国試験の100％がそれぞれ24カ月時および36カ月時までに免疫グロブリン補充療法を中止した。単クローン性増殖や白血球増殖性の合併症、複製可能なレンチウイルス出現の根拠は認めず、自己免疫疾患または移植片対宿主病の事象は発現しなかった。有害事象の大部分は低グレードであった。【結論】ex vivoレンチウイルスHSPC遺伝子治療でADA-SCIDを治療した結果、総生存率および無事象生存率が高く、ADA発現の持続、代謝補正および機能的な免疫再構築を認めた。 第一人者の医師による解説 レンチウイルスベクター遺伝子治療 第1選択のHSCTより安全性、有効性で優れる 有賀 正　社会医療法人 母恋 理事長 MMJ. December 2021;17(6):184 アデノシンデアミナーゼ（ADA）欠損症は重症複合免疫不全症（SCID）の一型で、従来から遺伝子治療の標的疾患として注目されていた。1990年、初の遺伝子治療臨床研究がこの疾患で実施され（1）、さまざまな遺伝性疾患へも遺伝子治療が応用されていった。しかし、2002年、X-SCIDに対するレトロウイルスベクター遺伝子治療で白血病様副作用が重ねて報告された（2）。これを契機に遺伝子治療の安全性が再強化され、現在、より安全で効果のある遺伝子治療が展開している。今回の報告は米国と英国で実施された異なる3つの遺伝子治療臨床研究「ADA欠損症に対するexvivoレンチウイルスベクター遺伝子治療」の結果を示している。ベクターはEFS-ADALVを共通して使用したが、標的細胞の採取方法、導入細胞の処理、移植細胞数など多くの点で異なっていた。対象はドナー不在のADA欠損症患者50人（米国30人、英国20人［5人は5歳超、このうち3人は10歳以上］）で、自己の骨髄由来、または末梢血CD34＋細胞が遺伝子導入標的である。必要最低標的細胞数は1x106/kg～4x106/kgであった。標的細胞採取後に、非骨髄破壊的量のブスルファンによる前処置を実施した。ADA酵素補充は診断直後から遺伝子治療終了後30日まで続けられた。生存率は100％（50/50）であった。2人が生着不良（1人は血液幹細胞移植［HSCT］を実施［米国］、1人は酵素補充を再開・継続［英国］）で、無イベント生存率は96％（48/50）であった。この2人を除いた全例で、顆粒球、単核球で導入遺伝子が確認され、3カ月後には赤血球中のADA酵素活性の上昇と毒性代謝産物の著減を認めた。T細胞とそのサブセットは一時減少したが、漸次増加し、増加は継続している。ナイーブT細胞、T細胞特異マーカーのTcellreceptorexcisioncircle（TREC）は上昇し、T細胞の新生を示している。B細胞、NK細胞は一時減少も、正常レベルとなった。血清IgA、IgM値は上昇、ほとんどの患者で免疫グロブリン補充が中止できている。また、ワクチンへの反応も確認された。末梢血リンパ球数は正常レベルである。重症感染症の頻度は低く、コントロールできた。注目すべき合併症の免疫再構築炎症症候群が4人にみられたが、ステロイドが奏効した。レトロウイルスベクター遺伝子治療時に認めた白血病様副作用は認めず、増殖性ウイルスも検出されていない。ADA欠損症に対する第1選択治療はこれまでHLA一致ドナーからのHSCTであったが、最近では遺伝子治療もこれと同等と考えられている。今回のレンチウイルスベクター自己血液幹細胞遺伝子治療の結果は、従来のHSCTよりも安全性、有効性に優れていた。 1. Blaese RM et al. Science. 1995； 270（5235）:475-480. 2. Hacein-Bey-Abina S, et al. New Engl J Med. 2003； 348（3）: 255-256．

Efficacy and safety of voclosporin versus placebo for lupus nephritis (AURORA 1): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial Lancet. 2021 May 29;397(10289):2070-2080. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00578-X. Epub 2021 May 7. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約【背景】ループス腎炎成人患者の治療薬として承認された新たなカルシニューリン阻害薬voclosporinによって、第II相試験でループス腎炎患者の腎奏効が改善した。この試験は、ループス腎炎の治療に用いるvoclosporinの有効性と安全性を評価することを目的とした。【方法】この多施設共同、二重盲検、無作為化第III相試験は、27カ国の142施設で実施された。米国リウマチ学会の基準に基づきループス腎炎を呈する全身性エリテマトーデスと診断され、2年以内の腎生検でクラスIII、IVまたはV（単独またはクラスIII、IVとの併存）の患者を適格とした。自動ウェブ応答システムを用いて、ミコフェノール酸モフェチル（MMF、1gを1日2回）と急速に減量する低用量経口ステロイドによる基礎治療を実施した上で、患者を経口voclosporinとプラセボに（1対1の割合で）無作為化により割り付けた。主要評価項目は、52週時の腎の完全寛解とし、主要評価項目評価直前の尿蛋白/クレアチニン比0.5mg/mg未満、腎機能安定（eGFR値60mL/min/1.73m^2または治療前からの低下度20％以下と定義）、レスキュー薬非投与および44～52週に3日以上連続または7日間以上にわたるprednisone 10mg/日相当量未満の投与の複合と定義した。このほか、安全性を評価した。intention-to-treatで有効性解析、無作為化し試験治療を1回以上実施した患者で安全性解析を実施した。試験は、ClinicalTrials.govにNCT03021499で登録されている。【結果】2017年4月13日から2019年10月10日の間に、179例をvoclosporin群、178例をプラセボ群に割り付けた。主要評価項目に定めた腎の完全寛解は、voclosporin群の患者の方がプラセボ群の患者よりも多く達成した（179例中73例［41％］vs. 178例中40例［23％］；オッズ比2.65；95％CI 1.64～4.27；P＜0.0001）。有害事象は両群が拮抗していた。voclosporin群178例中37例（21％）とプラセボ群178例中38例（21％）に重篤な有害事象が発現した。最も多く見られた感染症などの重篤な有害事象は肺炎であり、voclosporin群の7例（4％）とプラセボ群の8例（4％）に発現した。試験期間中または試験追跡期間中に計6例が死亡した（voclosporin群1例［1％未満］とプラセボ群5例［3％］）。死亡に至る事象に、試験担当医師が試験治療に関連があると考えたものはなかった。【解釈】MMF＋低用量ステロイドとvoclosporinの併用は、MMF＋低用量ステロイドのみよりも、臨床的にも統計的にも腎の完全寛解率が良好であり、安全性のデータも同等であった。この結果は、活動性ループス腎炎治療の重要な成果である。 第一人者の医師による解説 標準薬のMMFにボクロスポリン併用で寛解率改善 国内での保険収載を期待 廣村 桂樹　群馬大学大学院医学系研究科内科学講座腎臓・リウマチ内科学分野教授 MMJ. December 2021;17(6):180 活動性ループス腎炎の治療では、まず寛解導入療法を実施して腎炎を鎮静化し、その後維持療法により長期間の寛解維持を目指す。寛解導入療法は、中等量～大量のグルココルチコイドと免疫抑制薬の投与が基本である。2009年に報告されたALMS試験では、ミコフェノール酸モフェチル（MMF）とシクロホスファミド静注療法（IVCY）が比較され、両者がほぼ同等の寛解率を示し(1)、その結果をもとにMMFまたはIVCYが寛解導入における免疫抑制薬の標準薬となった。その後、より高い有効性を求め、標準薬に生物学的製剤などを併用する臨床試験がいろいろ試みられたが、ほとんどの試験が失敗に終わっている。そうした中、2015年に、MMFとカルシニューリン阻害薬であるタクロリムスの併用により、IVCYに比べ、寛解率が有意に高まることが中国の多施設共同試験で示され注目を集めた(2)。本論文で報告されたAURORA1試験は、シクロスポリン誘導体で新規カルシニューリン阻害薬のボクロスポリン（VCS）とMMFの併用療法の効果を検討した、日本も含めた国際的な第3相臨床試験である。ISN/RPS2003年分類III、IV、V型のループス腎炎患者357人を対象に、MMF（1回1g、1日2回）をベース薬としてVCS（1回23.7mg、1日2回）投与群とプラセボ投与群の2群に無作為に割り付け（1；1）、検討がなされた。なお本試験ではグルココルチコイド投与量がかなり少ないことが特徴である。治療開始時にメチルプレドニゾロン（0.5g/日、2日間）を投与後、プレドニゾン25mg/日（体重45kg以上の場合）から開始して漸減し、16週目以降は2.5mg/日に減量するプロトコールであり、通常投与量の半分以下となる。主要評価項目である52週後の完全腎奏効（早朝尿での尿蛋白/尿Cr比0.5mg/mgCr以下、eGFR60mL/分/1.73m2以上またはベースラインからのeGFR低下20％以下など）が得られた患者は、VCS群41％に対してプラセボ群23％であり、VCS群が有意に優れていた（オッズ比,2.65；95％信頼区間,1.64～4.27；P＜00001）。一方、有害事象は両群で差がみられず、感染症関連の重篤な有害事象として肺炎が最も多くみられたが、VCS群、プラセボ群ともに4％であった。本試験の結果を受けて、2021年1月に米食品医薬品局（FDA）はループス腎炎の治療薬としてボクロスポリンを承認し、米国では販売されている。日本の大塚製薬は日本と欧州でのVCSの独占販売権を取得しており、今後国内での保険収載が期待される。 1. Appel GB, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(5):1103-1112. 2. Liu Z, et al. Ann Intern Med. 2015;162(1):18-26.