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P2Y12 inhibitor monotherapy or dual antiplatelet therapy after coronary revascularisation: individual patient level meta-analysis of randomised controlled trials BMJ. 2021 Jun 16;373:n1332. doi: 10.1136/bmj.n1332. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約【目的】P2Y12阻害薬単剤療法のリスクと便益を抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）と比較し、この関連性が患者の特徴によって変化するかを評価すること。【デザイン】無作為化対照試験の個別患者データのメタ解析。【データ入手元】Ovid Medline、Embaseおよびウェブサイト（www.tctmd.com、www.escardio.org、www.acc.org/cardiosourceplus）で、開始時から2020年7月16日までを検索した。筆頭著者から個別参加者データの提供を受けた。【主要評価項目】主要評価項目は、全死因死亡、心筋梗塞および脳卒中の複合とし、ハザード比1.15のマージンで非劣性を検証した。重要な安全性評価項目は、Bleeding Academic Research Consortium （BARC）出血基準3または5の出血とした。【結果】2万4,096例を対象とした試験6件のデータをメタ解析の対象とした。主要評価項目は、P2Y12阻害薬単剤療法実施患者283例（2.95％）、DAPT実施患者315例（3.27％）でみられ（ハザード比0.93、95％CI 0.79～1.09；非劣性のP＝0.005；優越性のP＝0.38；τ2＝0.00）、intention to treat集団ではP2Y12阻害薬単剤療法実施患者303例（2.94%）、DAPT実施患者338例（3.36%）でみられた（同0.90、0.77～1.05；優越性のP＝0.18；τ2＝0.00）。治療効果は性別（交互作用のP＝0.02）を除いた全部分集団で一定であり、P2Y12阻害薬単剤療法により、女性の主要評価項目の虚血リスクが低下するが（同0.64、0.46～0.89）、男性では低下がみられないことが示唆された（ハザード比1.00、0.83～1.19）。出血のリスクは、P2Y12阻害薬単剤療法の方がDAPTよりも低かった（97（0.89％）v 197（1.83％）；ハザード比0.49、0.39～0.63；P＜0.001、τ2＝0.03）。この結果は、P2Y12阻害薬の種類（交互作用のP＝0.02）を除いた全部分集団で一定であり、DAPTにクロピドグレルではなく新たなP2Y12阻害薬を用いると便益が大きくなることが示唆された。【結論】P2Y12阻害薬単剤療法の死亡、心筋梗塞および脳卒中のリスクはDAPTと同程度である。この関連性は性別により差があり、DAPTよりも出血リスクが低いという科学的根拠が得られた。 第一人者の医師による解説 至適な単剤抗血小板薬を規定するために 国内ではさらなる研究必要 木村 剛　京都大学大学院医学研究科・医学部循環器内科学教授 MMJ. December 2021;17(6):172 薬剤溶出性ステントを用いた経皮的冠動脈インターベンション（PCI）後には少なくとも1年間のアスピリンとP2Y12阻害薬の2剤抗血小板療法（DAPT）継続が必須とされてきた。しかしながら近年、DAPT継続に伴う大出血の増加への懸念が高まりDAPT期間短縮が模索されてきた。本研究は冠動脈血行再建後1～3カ月間のDAPT後のP2Y12阻害薬単剤とDAPTを比較した臨床試験6件の患者レベルのメタ解析である。筆者らが実施したSTOPDAPT-2試験（1）のデータも含まれている。PCI後のDAPT期間を比較した臨床試験のメタ解析はほかにも報告されているが、今回の患者レベルデータを用いたメタ解析の強みはPCI後1～3カ月以降の実際の割り付け治療実施期間中のアウトカム比較を行っている点と臨床的に重要な因子についてのサブグループ解析が可能となっている点である。結果は、P2Y12阻害薬単剤治療はDAPT継続に比べ心血管イベント（死亡、心筋梗塞、脳卒中の複合エンドポイント）を増加させることなく（2.95％対3.27％）、大出血を有意に減少させた（0.89％対1.83％）。サブグループ解析においては急性冠症候群と慢性冠症候群で結果は一貫していた。一方、性別に関しては女性においてP2Y12阻害薬単剤治療により心血管イベントは有意に抑制され（HR,0.64）、性別とP2Y12阻害薬単剤治療の心血管イベント抑制効果の間に有意の交互作用を認めた。しかしながらこの交互作用を説明する理論的根拠が不足しており、これは仮説形成の認識にとどめるべき所見であろうと思われる。結論として著者らは「現在得られるエビデンスをトータルにみて、本研究の結果は冠動脈血行再建後の抗血栓療法におけるパラダイムシフトを支持し、PCI後1～3カ月以降のDAPTの中心的役割に疑問を呈するものである」と結んでいる。本研究において重要なことは、単剤のP2Y12阻害薬として用いられた薬剤の大部分は新規でより強力な抗血小板作用を有するチカグレロルであるが本剤は日本の実地臨床ではほとんど使用されておらず、また日本で広く使用されているクロピドグレルの単剤治療を受けた患者は比較的少数であった点である。実際に本研究で対照薬としてクロピドグレルを用いたDAPTを受けた患者では新規P2Y12阻害薬単剤治療による大出血減少効果はみられなかった。クロピドグレルを用いたDAPTが一般的となっている日本において、心血管イベントを増やすことなく大出血を減少させる至適な単剤抗血小板薬を規定するためにはさらなる研究が必要であると思われる。 1. Watanabe H, et al. JAMA. 2019;321(24):2414-2427.

Association of Maternal Influenza Vaccination During Pregnancy With Early Childhood Health Outcomes JAMA. 2021 Jun 8;325(22):2285-2293. doi: 10.1001/jama.2021.6778. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約【重要性】妊娠中の季節性インフルエンザワクチン接種によって、妊婦と新生児のインフルエンザによる疾患が減少する。妊娠中の季節性インフルエンザワクチン接種と小児期の有害な健康転帰との関連性については科学的根拠が少ない。【目的】妊娠中のインフルエンザワクチン接種と小児期早期の健康転帰との関連を評価すること。【デザイン、設定および参加者】健康管理データと紐付けた出生登録を用いた後ろ向きコホート研究。2010年10月1日から2014年3月31日までの間に記録されたカナダ・ノバスコシア州の全生児出生を2016年3月31日まで追跡した。逆確率による重み付けを用いて母体の病歴や可能性のあるその他の交絡因子を調整し、調整ハザード比（HR）と発生率比（IRR）を推定し95％CIを添えた。【曝露】妊娠中の季節性インフルエンザワクチン接種。【主要評価項目】免疫関連転帰（喘息、感染症）、非免疫関連転帰（悪性新生物、感覚障害）および非特異的転帰（緊急医療または入院医療の利用）を小児期の転帰とし、救急診療部門と入院のデータベースから測定した。【結果】小児28,255例（女児49％、在胎37週以降の出生92％）のうち10,227例（36.2％）が妊娠中に季節性インフルエンザワクチン接種を受けた母親から出生した。平均3.6年の追跡期間中、母親のインフルエンザワクチン接種と小児期の喘息（発生率、1,000人年当たり3.0 vs. 2.5；差0.53、95％CI ?0.15-1.21］；調整済みハザード比1.22［95％CI 0.94～1.59］）、悪性新生物（1,000人年当たり0.32 vs. 0.26、差0.06/人年［95％CI －0.16～0.28］、調整済みハザード比1.26［95％CI 0.57～2.78］）および感覚障害（1000人年当たり0.80 vs. 0.97；差－0.17［95％CI －0.54～0.21］；調整済みハザード比0.82［95％CI 0.49～1.37］）との間に有意な関連は認められなかった。妊娠中の母親のインフルエンザワクチン接種と小児期早期の感染症（発生率、1,000人年当たり184.6 vs. 179.1、差5.44［95％CI 0.01～10.9］；調整済み発生率比1.07［95％CI 0.99～1.15］）、緊急医療または入院医療の利用（1,000人年当たり511.7 vs. 477.8/人年；差33.9/人年［95％CI 24.9～42.9］；調整済み発生率比1.05［95％CI 0.99～1.16］）との間に有意な関連は認められなかった。【結論および意義】平均追跡期間3.6年の住民を対象としたコホート研究で、妊娠中のインフルエンザワクチン接種に小児期早期の有害健康転帰との有意な関連は認められなかった。 第一人者の医師による解説 妊婦へのインフルエンザワクチン接種推奨 参考となる報告 三鴨 廣繁　愛知医科大学大学院医学研究科臨床感染症学教授 MMJ. December 2021;17(6):186 妊婦が特にインフルエンザに罹患しやすいわけではないが、感染すると、重症化や合併症を起こすリスクが高く、2009年新型インフルエンザは胎児死亡や早産のリスク上昇をもたらした。妊娠中の季節性インフルエンザワクチン接種は母体および新生児のインフルエンザ罹患抑制に有効であるが、妊婦のインフルエンザワクチン接種が小児期の健康への悪影響と関連しているかどうかについての証拠は限られている。著者らは、妊娠中の母親のインフルエンザワクチン接種と幼児期の健康転帰との関連を評価した。2010年10月1日～14年3月31日にカナダ・ノバスコシアで出生したすべての子どもが登録され、16年3月31日まで追跡調査された。本研究は、健康管理データにリンクされた出生登録を使用した後ろ向きコホート研究である。調整ハザード率（HR）と発生率比（IRR）は母親の病歴およびその他の潜在的な交絡因子に対して補正しながら推定された。解析対象となった28,255人の子ども（49％が女性、92％が妊娠37週以上で出生）のうち、10,227人（36.2％）が妊娠中に季節性インフルエンザワクチン接種を受けた女性が出産した。平均3.6年間の追跡期間中、妊婦のインフルエンザワクチン接種と小児喘息の間に有意な関連は認められなかった（1,000人・年あたり3.0対2.5；差0.53；調整済みHR,1.22）、悪性新生物（0.32対0.26；差0.06；調整済みHR,1.26）、感覚障害（1,000人・年あたり0.80対0.97；差?0.17；調整済みHR,0.82）。妊婦のインフルエンザワクチン接種は幼児期の感染症（1,000人・年あたり184.6対179.1；差5.44；調整済みIRR,1.07）、救急や入院患者の医療サービスの利用（1,000人・年あたり511.7対477.8；差33.9；調整済みIRR,1.05）と有意に関連していなかった。したがって、著者らは、妊婦のインフルエンザワクチン接種は、幼児期の健康への悪影響のリスク上昇と有意に関連していなかった、と結論している。妊娠中の季節性インフルエンザワクチン接種により、母体および新生児のインフルエンザ感染を減らすことが可能である。妊娠中の季節性インフルエンザワクチン接種が小児期の健康へ与える影響に関する証拠は限られているが、今回のカナダでのデータベースコホート研究では、妊娠中の母体インフルエンザワクチン接種は、幼児期の健康への影響は認められなかった。新型コロナウイルス感染症（COVID-19）流行期においてもインフルエンザワクチン接種の重要性が叫ばれているが、妊婦へのインフルエンザワクチン接種推奨にあたって参考となる報告と考える。

Vemurafenib plus Rituximab in Refractory or Relapsed Hairy-Cell Leukemia N Engl J Med. 2021 May 13;384(19):1810-1823. doi: 10.1056/NEJMoa2031298. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約【背景】有毛細胞白血病（HCL）は、悪性度の低いCD20陽性無痛性B細胞性悪性腫瘍であり、BRAF V600Eキナーゼ活性化変異が病原性の役割を演じている。再発または難治性のHCL患者を対象とした臨床試験で、経口BRAF阻害薬ベムラフェニブでBRAF V600Eを標的とすることで、患者の91％が奏効、35％が完全寛解を得た。しかし、治療中止後の無再発生存期間は中央値でわずか9カ月であった。【方法】この再発または難治性HCL患者を対象とした公益機関単施設第II相試験では、ベムラフェニブ（960mg、1日2回8週間投与）とリツキシマブ（体表面積1m2当たり375mg、18週間で8回投与）の同時および逐次投与の安全性および有効性を評価した。主要評価項目は、計画した治療終了時点の完全奏効とした。【結果】登録したHCL患者30例の前治療数は中央値で3回であった。intention-to-treat（ITT）解析集団では、26例（87％）が完全寛解を得た。化学療法（10例）またはリツキシマブ（5例）に抵抗性を示した全HCL患者およびBRAF阻害薬による治療歴がある全患者（7例）が完全寛解を得た。中央値で2週間後に血小板減少症が解消し、中央値で4週間後に好中球減少症が解消した。完全寛解を得た26例のうち17例（65％）に微小残存病変（MRD）が検出されなかった。全30例の無増悪生存率（PFS）は、中央値で37カ月間の追跡で78％、奏効が得られた26例の無再発生存率は、中央値で34カ月間の追跡で85％であった。事後解析で、MRD陰性およびBRAF阻害薬投与歴がないことに無再発生存期間の改善との相関関係が認められた。毒性は主にグレード1または2で、試験薬剤に既知のものだった。【結論】小規模な試験では、化学療法を使用せず、骨髄毒性のないベムラフェニブとリツキシマブを用いた短期間の併用療法により、再発または難治性HCL患者のほとんどが長期間に及ぶ完全寛解を得た。 第一人者の医師による解説 骨髄抑制のリスクがなく感染症を有する患者でも安全な治療が可能 今井 陽一　東京大学医科学研究所附属病院血液腫瘍内科准教授 MMJ. December 2021;17(6):182 ヘアリー細胞白血病（HCL）は腫瘍細胞に毛髪状の絨毛と細胞膜の波打ちという特徴的な形態を認める慢性Bリンパ球増殖性疾患で、汎血球減少と脾腫を特徴とする。高齢男性が多く罹患する（男性/女性＝4/1）（1）。HCLの原因遺伝子変異BRAFV600EはRAS-RAF-MEK-ERKシグナルの恒常的活性化をもたらす。抗がん剤治療として、クラドリビン、ペントスタチンなどのプリンアナログによく反応する。しかし58％は再発し、徐々に感受性が低下し血液毒性や免疫能低下の副作用が進行する（2）。BRAF阻害薬ベムラフェニブ投与の全奏効率（完全奏効［CR］+部分奏効［PR］）は91％で、CR率は35％と深い反応が得られた（3）。一方、CRが得られた患者でも骨髄生検の免疫組織染色で5～10％の腫瘍細胞が残存し、再発のリスクが高い。本論文は再発・難治HCLに対するベムラフェニブと抗CD20抗体リツキシマブ併用療法の有効性と安全性を評価した第2相試験の結果を報告している。BRAFV600E変異を有するHCL患者に対してベムラフェニブは8週間投与され、リツキシマブは18週にわたって8回投与された。年齢中央値61歳の31人が参加し、全例にプリンアナログの投与歴があった。治療企図解析（intention-to-treatanalysis）でCRは87％で得られた。アレル特異的PCR検査によるBRAFV600E検出に基づく微小残存病変（MRD）はCRが得られた患者の65％で陰性であった。追跡期間中央値37カ月時点の無増悪生存率は78％であった。治療終了時にMRD陰性であった17人ではMRD陰性を確認してから中央値28.5カ月時点において全例のMRD陰性が維持された。このように長期にわたって病勢がコントロールされた。リツキシマブ関連の副作用として急性輸液反応や一過性の好中球減少がみられ、重篤な副作用は一過性の好中球減少（12.9％）のみであった。ベムラフェニブとリツキシマブの併用療法は短期間で投与でき安全性も高く、深い治療反応を持続することができた。抗がん剤と異なり骨髄抑制のリスクがなく感染症を有する患者でも安全に治療が可能となり、新型コロナウイルス感染症パンデミックにおける治療として注目される。 1. Falini B, et al. Blood. 2016;128(15):1918-1927. 2. Rosenberg JD, et al. Blood. 2014;123(2):177-183. 3. Tiacci E, et al. N Engl J Med. 2015;373(18):1733-1747.

Effect of Half-Dose vs Stable-Dose Conventional Synthetic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs on Disease Flares in Patients With Rheumatoid Arthritis in Remission: The ARCTIC REWIND Randomized Clinical Trial JAMA. 2021 May 4;325(17):1755-1764. doi: 10.1001/jama.2021.4542. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約【重要性】従来型合成疾患修飾性抗リウマチ薬（csDMARD）を投与している関節リウマチ（RA）患者で寛解維持が達成可能な治療目標となっているが、臨床的寛解患者をどう治療するのが最適であるかは明らかになっていない。【目的】寛解を維持しているRA患者を対象に、csDMARD漸減が再燃リスクに及ぼす影響をcsDMARD一定量継続と比較すること。【デザイン、設定および参加者】ARCTIC REWINDは、ノルウェーの病院内リウマチ診療所10施設で実施した多施設共同並行群間非盲検無作為化非劣性試験であった。2013年6月から2018年6月までの間に、csDMARD一定用量を投与し12カ月間寛解を維持しているRA患者160例を登録した。最終来院は2019年6月であった。【介入】患者をcsDMARD半用量群（80例）とcsDMARD一定用量群（80例）に無作為化により割り付けた。【主要評価項目】主要評価項目は、試験開始から12カ月後の追跡調査までに再燃を認めた患者の割合とし、Disease Activity Score（DAS）スコア1.6超（RA寛解の閾値）、DASスコア0.6以上増加、腫脹関節数2カ所以上を再燃と定義した。このほか、患者および医師がともに臨床的に重大な再燃が生じたことを合意した場合も疾患の再燃とした。リスク差20％を非劣性マージンと定義した。【結果】登録した患者160例（平均年齢55.1歳［SD 11.9］；女性66％）のうち、156例に割り付けた治療を実施し、このうち重大なプロトコールの逸脱が認められなかった155例を主要解析集団とした（半用量群77例、一定用量群78例）。csDMARD半用量群の19例（25％）が再燃したのに対して、一定用量群では5例（6％）に再燃を認めた（リスク差18％、95％CI 7-29）。半用量群の34例（44％）および一定用量群の42例（54％）に有害事象が発現したが、試験中止に至る患者はいなかった。死亡は認められなかった。【結論および意義】csDMARDを投与している寛解期RA患者で、12カ月間で再燃した患者の割合について、半用量による治療の一定用量に対する非劣性が示されなかった。一定用量群の方が再燃した患者数が有意に少なかった。以上の結果から、半用量投与は支持されない。 第一人者の医師による解説 寛解維持でリウマチ薬減量を希望する患者は多く 医師の丁寧な説明が必要 伊藤 聡　新潟県立リウマチセンター副院長 MMJ. December 2021;17(6):181 欧州リウマチ学会（EULAR）の推奨では、関節リウマチ（RA）患者が従来型抗リウマチ薬（csDMARDs）を使用し寛解を維持していた場合、csDMARDsの減量を考慮することが示唆されている(1)。しかしその根拠となる確固としたエビデンスはない。本論文は、ノルウェーの病院リウマチ科10施設で行われた、36カ月間の多施設共同、無作為化、非盲検、並行群間比較、非劣性試験（ARCTICREWIND試験）の報告である。寛解を維持しているRA患者を、csDMARDsを半量に減量する群と、減量しない群に分けて、再燃のリスクについて検討した。主要評価項目は、ベースラインから12カ月後までの再燃である。再燃の定義は、（1）DiseaseActivityScore（DAS）が1.6を超える（2）DASが0.6以上増加する（3）腫脹関節が2カ所以上ある（4）患者と主治医の双方が臨床的に再燃したと判断した──の組み合わせとし、非劣性マージンは20％とした。減量群77人、非減量群78人が主要評価項目の解析対象とされた。両群ともに、メトトレキサート（MTX）の単剤療法が多く（減量群：経口52人、皮下注14人、非減量群：経口51人、皮下注10人）、その他スルファサラゾピリジンやヒドロキシクロロキンの併用、他のcsDMARDsの単剤あるいは併用療法が行われていた。MTX使用量は平均で19mg/週程度であった。結果、再燃は減量群の25％、非減量群の6％に認められた（リスク差18％）。有害事象は減量群で44％、非減量群で54％に発現し、主に上気道感染などの軽度の感染症であった。重篤な有害事象の発現率は減量群5％、非減量群3％で、治療中止例や死亡例はなかった。本試験は、寛解維持患者においてcsDMARDsの半量減量は、12カ月間の再燃率に関して非減量に対する非劣性を示すことができず、再燃は非減量群で有意に少なかった。このことは、寛解を維持していても、csDMARDsを半量に減量する戦略を支持しない結果となった。RA患者は臨床的寛解を導入し維持できると、治療費、副作用の懸念などから抗リウマチ薬の減量や中止を希望することが多い。当院では生物学的製剤を中止する、いわゆるバイオフリーを実践し維持しているが(2)、本研究の結果からは、csDMARDsの減量は行わない方がよいだろう。筆者は、患者には「再燃すると再び寛解に導入するのは難しいので、寝た子は起こさないようにしましょう」と説明している。 1. Smolen JS,et al.Ann Rheum Dis.2020;79(6):685-699.2. Ito S,et al.Mod Rheumatol.2021;31(4):919-923.

Autologous Ex Vivo Lentiviral Gene Therapy for Adenosine Deaminase Deficiency N Engl J Med. 2021 May 27;384(21):2002-2013. doi: 10.1056/NEJMoa2027675. Epub 2021 May 11. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約【背景】アデノシンデアミナーゼ（ADA）欠損による重症複合免疫不全症（ADA-SCID）は、生命を脅かすまれな原発性免疫不全症である。【方法】ADA-SCID 50例（米国で30例、英国で20例）にヒトADA遺伝子をコードする自己不活型レンチウイルスベクターを用いて体外で（ex vivo）形質導入した自己CD34＋造血幹細胞および前駆細胞（HSPC）による開発中の遺伝子治療を実施した。24カ月間追跡した2つの米国試験のデータ（新鮮細胞および凍結保存細胞使用）を36カ月追跡した英国試験のデータ（新鮮細胞使用）と併せて解析した。【結果】最長24カ月間および36カ月間の全試験の総生存率が100％であった。（酵素補充療法の再開や救済療法としての同種造血幹細胞移植がない）無事象生存率は、12カ月時で97％（米国の試験）と100％（英国の試験）、24カ月時でそれぞれ97％と95％、36カ月時で95％（英国の試験）であった。米国試験の30例中29例、英国試験の20例中19例が遺伝子組み換えHSPCの生着を維持した。代謝解毒作用とADA活性値の正常化が保たれていた。免疫再構築が達成され、米国試験の90％および英国試験の100％がそれぞれ24カ月時および36カ月時までに免疫グロブリン補充療法を中止した。単クローン性増殖や白血球増殖性の合併症、複製可能なレンチウイルス出現の根拠は認めず、自己免疫疾患または移植片対宿主病の事象は発現しなかった。有害事象の大部分は低グレードであった。【結論】ex vivoレンチウイルスHSPC遺伝子治療でADA-SCIDを治療した結果、総生存率および無事象生存率が高く、ADA発現の持続、代謝補正および機能的な免疫再構築を認めた。 第一人者の医師による解説 レンチウイルスベクター遺伝子治療 第1選択のHSCTより安全性、有効性で優れる 有賀 正　社会医療法人 母恋 理事長 MMJ. December 2021;17(6):184 アデノシンデアミナーゼ（ADA）欠損症は重症複合免疫不全症（SCID）の一型で、従来から遺伝子治療の標的疾患として注目されていた。1990年、初の遺伝子治療臨床研究がこの疾患で実施され（1）、さまざまな遺伝性疾患へも遺伝子治療が応用されていった。しかし、2002年、X-SCIDに対するレトロウイルスベクター遺伝子治療で白血病様副作用が重ねて報告された（2）。これを契機に遺伝子治療の安全性が再強化され、現在、より安全で効果のある遺伝子治療が展開している。今回の報告は米国と英国で実施された異なる3つの遺伝子治療臨床研究「ADA欠損症に対するexvivoレンチウイルスベクター遺伝子治療」の結果を示している。ベクターはEFS-ADALVを共通して使用したが、標的細胞の採取方法、導入細胞の処理、移植細胞数など多くの点で異なっていた。対象はドナー不在のADA欠損症患者50人（米国30人、英国20人［5人は5歳超、このうち3人は10歳以上］）で、自己の骨髄由来、または末梢血CD34＋細胞が遺伝子導入標的である。必要最低標的細胞数は1x106/kg～4x106/kgであった。標的細胞採取後に、非骨髄破壊的量のブスルファンによる前処置を実施した。ADA酵素補充は診断直後から遺伝子治療終了後30日まで続けられた。生存率は100％（50/50）であった。2人が生着不良（1人は血液幹細胞移植［HSCT］を実施［米国］、1人は酵素補充を再開・継続［英国］）で、無イベント生存率は96％（48/50）であった。この2人を除いた全例で、顆粒球、単核球で導入遺伝子が確認され、3カ月後には赤血球中のADA酵素活性の上昇と毒性代謝産物の著減を認めた。T細胞とそのサブセットは一時減少したが、漸次増加し、増加は継続している。ナイーブT細胞、T細胞特異マーカーのTcellreceptorexcisioncircle（TREC）は上昇し、T細胞の新生を示している。B細胞、NK細胞は一時減少も、正常レベルとなった。血清IgA、IgM値は上昇、ほとんどの患者で免疫グロブリン補充が中止できている。また、ワクチンへの反応も確認された。末梢血リンパ球数は正常レベルである。重症感染症の頻度は低く、コントロールできた。注目すべき合併症の免疫再構築炎症症候群が4人にみられたが、ステロイドが奏効した。レトロウイルスベクター遺伝子治療時に認めた白血病様副作用は認めず、増殖性ウイルスも検出されていない。ADA欠損症に対する第1選択治療はこれまでHLA一致ドナーからのHSCTであったが、最近では遺伝子治療もこれと同等と考えられている。今回のレンチウイルスベクター自己血液幹細胞遺伝子治療の結果は、従来のHSCTよりも安全性、有効性に優れていた。 1. Blaese RM et al. Science. 1995； 270（5235）:475-480. 2. Hacein-Bey-Abina S, et al. New Engl J Med. 2003； 348（3）: 255-256．

Efficacy and safety of voclosporin versus placebo for lupus nephritis (AURORA 1): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial Lancet. 2021 May 29;397(10289):2070-2080. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00578-X. Epub 2021 May 7. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約【背景】ループス腎炎成人患者の治療薬として承認された新たなカルシニューリン阻害薬voclosporinによって、第II相試験でループス腎炎患者の腎奏効が改善した。この試験は、ループス腎炎の治療に用いるvoclosporinの有効性と安全性を評価することを目的とした。【方法】この多施設共同、二重盲検、無作為化第III相試験は、27カ国の142施設で実施された。米国リウマチ学会の基準に基づきループス腎炎を呈する全身性エリテマトーデスと診断され、2年以内の腎生検でクラスIII、IVまたはV（単独またはクラスIII、IVとの併存）の患者を適格とした。自動ウェブ応答システムを用いて、ミコフェノール酸モフェチル（MMF、1gを1日2回）と急速に減量する低用量経口ステロイドによる基礎治療を実施した上で、患者を経口voclosporinとプラセボに（1対1の割合で）無作為化により割り付けた。主要評価項目は、52週時の腎の完全寛解とし、主要評価項目評価直前の尿蛋白/クレアチニン比0.5mg/mg未満、腎機能安定（eGFR値60mL/min/1.73m^2または治療前からの低下度20％以下と定義）、レスキュー薬非投与および44～52週に3日以上連続または7日間以上にわたるprednisone 10mg/日相当量未満の投与の複合と定義した。このほか、安全性を評価した。intention-to-treatで有効性解析、無作為化し試験治療を1回以上実施した患者で安全性解析を実施した。試験は、ClinicalTrials.govにNCT03021499で登録されている。【結果】2017年4月13日から2019年10月10日の間に、179例をvoclosporin群、178例をプラセボ群に割り付けた。主要評価項目に定めた腎の完全寛解は、voclosporin群の患者の方がプラセボ群の患者よりも多く達成した（179例中73例［41％］vs. 178例中40例［23％］；オッズ比2.65；95％CI 1.64～4.27；P＜0.0001）。有害事象は両群が拮抗していた。voclosporin群178例中37例（21％）とプラセボ群178例中38例（21％）に重篤な有害事象が発現した。最も多く見られた感染症などの重篤な有害事象は肺炎であり、voclosporin群の7例（4％）とプラセボ群の8例（4％）に発現した。試験期間中または試験追跡期間中に計6例が死亡した（voclosporin群1例［1％未満］とプラセボ群5例［3％］）。死亡に至る事象に、試験担当医師が試験治療に関連があると考えたものはなかった。【解釈】MMF＋低用量ステロイドとvoclosporinの併用は、MMF＋低用量ステロイドのみよりも、臨床的にも統計的にも腎の完全寛解率が良好であり、安全性のデータも同等であった。この結果は、活動性ループス腎炎治療の重要な成果である。 第一人者の医師による解説 標準薬のMMFにボクロスポリン併用で寛解率改善 国内での保険収載を期待 廣村 桂樹　群馬大学大学院医学系研究科内科学講座腎臓・リウマチ内科学分野教授 MMJ. December 2021;17(6):180 活動性ループス腎炎の治療では、まず寛解導入療法を実施して腎炎を鎮静化し、その後維持療法により長期間の寛解維持を目指す。寛解導入療法は、中等量～大量のグルココルチコイドと免疫抑制薬の投与が基本である。2009年に報告されたALMS試験では、ミコフェノール酸モフェチル（MMF）とシクロホスファミド静注療法（IVCY）が比較され、両者がほぼ同等の寛解率を示し(1)、その結果をもとにMMFまたはIVCYが寛解導入における免疫抑制薬の標準薬となった。その後、より高い有効性を求め、標準薬に生物学的製剤などを併用する臨床試験がいろいろ試みられたが、ほとんどの試験が失敗に終わっている。そうした中、2015年に、MMFとカルシニューリン阻害薬であるタクロリムスの併用により、IVCYに比べ、寛解率が有意に高まることが中国の多施設共同試験で示され注目を集めた(2)。本論文で報告されたAURORA1試験は、シクロスポリン誘導体で新規カルシニューリン阻害薬のボクロスポリン（VCS）とMMFの併用療法の効果を検討した、日本も含めた国際的な第3相臨床試験である。ISN/RPS2003年分類III、IV、V型のループス腎炎患者357人を対象に、MMF（1回1g、1日2回）をベース薬としてVCS（1回23.7mg、1日2回）投与群とプラセボ投与群の2群に無作為に割り付け（1；1）、検討がなされた。なお本試験ではグルココルチコイド投与量がかなり少ないことが特徴である。治療開始時にメチルプレドニゾロン（0.5g/日、2日間）を投与後、プレドニゾン25mg/日（体重45kg以上の場合）から開始して漸減し、16週目以降は2.5mg/日に減量するプロトコールであり、通常投与量の半分以下となる。主要評価項目である52週後の完全腎奏効（早朝尿での尿蛋白/尿Cr比0.5mg/mgCr以下、eGFR60mL/分/1.73m2以上またはベースラインからのeGFR低下20％以下など）が得られた患者は、VCS群41％に対してプラセボ群23％であり、VCS群が有意に優れていた（オッズ比,2.65；95％信頼区間,1.64～4.27；P＜00001）。一方、有害事象は両群で差がみられず、感染症関連の重篤な有害事象として肺炎が最も多くみられたが、VCS群、プラセボ群ともに4％であった。本試験の結果を受けて、2021年1月に米食品医薬品局（FDA）はループス腎炎の治療薬としてボクロスポリンを承認し、米国では販売されている。日本の大塚製薬は日本と欧州でのVCSの独占販売権を取得しており、今後国内での保険収載が期待される。 1. Appel GB, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(5):1103-1112. 2. Liu Z, et al. Ann Intern Med. 2015;162(1):18-26.

Association of metabolic-bariatric surgery with long-term survival in adults with and without diabetes: a one-stage meta-analysis of matched cohort and prospective controlled studies with 174 772 participants Lancet. 2021 May 15;397(10287):1830-1841. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00591-2. Epub 2021 May 6. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約【背景】代謝減量手術によって体重が大幅に減少し、肥満関連のリスクや合併症の寛解や改善につながる。しかし、政策の指針や患者カウンセリングに利用するために、術前の糖尿病併存状態で層別化した長期死亡率や平均余命にもたらす効果の推定を強固なものにする必要がある。著者らは、重度肥満患者で代謝減量手術と標準治療の長期生存転帰を比較した。【方法】前向き比較対照研究および高品質のマッチドコホート研究から再構成した患者個別の生存データを用いて、事前に定めた1段階法によるメタ解析を実施した。PubMed、ScopusおよびMEDLINE（Ovid経由）で、2021年2月3日までに非外科的肥満管理と代謝減量手術後の全死因死亡を比較した無作為化試験、前向き比較対照研究およびマッチドコホート研究を検索した。総説とともに、組み入れた研究の参考文献一覧から灰色文献も検索した。共有異質性（ランダム効果など）および層別Coxモデルを用いて、試験レベルでの参加者のクラスタリングを考慮に入れた上で、代謝減量手術を施行した肥満成人の全死因死亡率をマッチさせた標準治療を実施した対照と比較した。このほか、治療必要数を算出し、Gompertz比例ハザードモデルを用いて平均余命を推定した。試験のプロトコールは、PROSPEROにCRD42020218472番で予め登録されている。【結果】特定した論文1,470編のうち、マッチドコホート研究16編および前向き比較対照試験1編を解析対象とした。1,200万人の間に7,712例が死亡した。全174,772例では、代謝減量手術で死亡のハザード率が49.2％（95％CI 46.3～51.9、P＜0.0001）低下し、平均余命中央値が通常治療より6.1年（95％CI 5.2～6.9）長かった。部分集団解析で、代謝減量手術を施行した患者は、ベースラインで糖尿病があった患者（ハザード比0.409、95％CI 0.370～0.453、p＜0.0001）、なかった患者（0.704、0.588～0.843、P＜0.0001）ともに全死因死亡率が低かったが、治療効果は糖尿病があった患者の方が高かった（部分集団間のI^2 95.7％、P＜0.0001）。手術群の方が非手術群よりも平均余命の中央値が9.3年（95％CI 7.1～11.8）長く、糖尿病がなかった患者の平均獲得余命は5.1年（2.0～9.3）であった。10年間で死亡1例を予防するための必要治療数は、糖尿病がある患者が8.4（95％CI 7.8～9.1）、糖尿病がない患者が29.8（21.2～56.8）であった。胃バイパス、バンディングおよび袖状胃切除の間に治療効果の差が見られなかった（I^2 3.4％、P＝0.36）。このメタ解析の結果や他のデータを利用することにより、今回の解析で統合した世界の代謝減量手術適応患者間で手術率が1.0％上昇するごとに、糖尿病がある患者とない患者でそれぞれで5,100万人年と6,600万人年の平均余命が獲得できることが推定された。【解釈】代謝減量手術によって、通常の肥満管理よりも肥満成人患者の全死因死亡率および平均余命が大きく改善する。糖尿病がない患者よりも糖尿病を併存する患者の方が生存に関する便益が顕著に見られる。 第一人者の医師による解説 国内でも３学会合同のコンセンサスステートメント発刊 本手術の普及を期待 岡住 慎一　東邦大学医療センター佐倉病院外科教授 MMJ. December 2021;17(6):176 1950年代に欧米で減量を目的として開始された高度肥満症に対する外科治療は、減量効果とともに糖尿病をはじめとする肥満関連合併症の改善も得られることが判明し、metabolicsurgery（代謝改善手術）として新たに位置づけられ、現在、全世界で年間約80万人に行われるほどに拡大している(1)。高度肥満症では、関連疾患による高死亡率対策が課題である。本論文は、外科治療における生存期間延長効果について計174,772人が参加した17試験でメタ解析し、さらに2型糖尿病合併の有無において検討した大規模研究である。結果は、内科治療に比べ外科治療による生存期間延長効果は6.1年（95％信頼区間［CI］,5.2～6.9）であり、致死危険率（hazardrateofdeath）で49％（95％CI,46.3～51.9；P＜0.0001）の低下が得られていた。治療後20年、30年累積死亡率は、内科治療群でそれぞれ20.0、46.0％であったのに対し、外科治療群ではそれぞれ8.8、29.5％であった。さらに、2型糖尿病合併の有無別にみると、外科治療群では両者ともに全死亡率が低下し、特に、2型糖尿病合併例における効果は顕著であった（P＜0.0001）。2型糖尿病の合併例における治療後20年累積死亡率は、内科治療群の35.2％に対し、外科治療群では21.1％、一方、非合併例ではそれぞれ19.3、11.9％であり、内科治療に対する外科治療の生存期間延長効果は糖尿病合併例で9.3年（95％CI,7.1～11.8）、非合併例で5.1年（2.0～9.3）であった。これらの生存期間延長効果は、肥満外科の主要な術式（胃バイパス、袖状胃切除、胃バンディング）すべてにおいて示されたとしている。Metabolicsurgeryの効果の周知により、2016年米国糖尿病学会（ADA）のガイドラインでは高度肥満症（体格指数［BMI］35以上、アジア系：BMI32.5以上）を伴う制御困難な2型糖尿病に対して外科治療が「推奨」され、世界45学会（日本糖尿病学会を含む）が承認した(2)。2021年7月には、日本肥満症治療学会、日本肥満学会、日本糖尿病学会の3学会合同により、「日本人の肥満2型糖尿病に対する減量・代謝改善手術に関するコンセンサスステートメント」が発刊された(3)。日本においても、今後さらに本手術の普及が進むことが期待されている。 1. Fifth IFSO Global Registry Report 2019（IFSO & Dendrite Clinical Systems） 2. 糖尿病診療ガイドライン2019（日本糖尿病学会） 3. 日本人の肥満2型糖尿病に対する減量・代謝改善手術に関するコンセンサスステートメント（日本肥満症治療学会/日本肥満学会/日本糖尿病学会,2021）

Pharmacological blood pressure lowering for primary and secondary prevention of cardiovascular disease across different levels of blood pressure: an individual participant-level data meta-analysis Lancet. 2021 May 1;397(10285):1625-1636. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00590-0. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約【背景】心血管疾患の併存を問わない正常血圧または正常高値血圧の患者に用いる薬剤による血圧降下作用は明らかになっていない。著者らは、治療前の収縮期血圧値別に、降圧治療が主要心血管事象リスクにもたらす作用を明らかにすべく、無作為化試験の個別患者データを解析した。【方法】薬剤による降圧治療をプラセボまたは他のクラスの降圧薬と比較した無作為化試験または治療の強度別に比較した無作為化試験計48件（各群の追跡期間1,000人年以上）の個別患者データのメタ解析を実施した。心不全患者、急性心筋梗塞などの急性期疾患の短期治療を対象とした試験を除外した。Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration（英オックスフォード大学）から1972年から2013年までに発表された51試験のデータを取得した。データを統合し、心血管疾患併存（無作為化割り付け前の脳卒中、心筋梗塞、虚血性心疾患などの報告）の有無、収縮期血圧全体および7段階の収縮期血圧値分類（120 mmHg未満から170mmHg以上まで）別に降圧治療効果を層別化した。主要評価項目は、主要心血管事象（脳卒中、心筋梗塞または虚血性心疾患、致命的または入院を要する心不全の複合と定義）とし、intention-to-treatで解析した。【結果】この解析では、48試験の参加者計344,716例のデータを対象とした。無作為化前の平均収縮期血圧および拡張期血圧は、心血管疾患既往歴がある参加者（157,728例）が146/84 mm Hg、心血管疾患既往例がない参加者（186,988例）が157/89 mmHgであった。試験前の参加者の血圧に大きなばらつきを認め、心血管疾患既往歴がある参加者31,239例（19.8％）および心血管疾患既往例がない参加者14,928例（8.0％）の収縮期血圧が130mmHg未満であった。降圧治療の相対的効果は、収縮期血圧低下の程度と比例していた。中央値で4.15年の追跡後（Q1～Q3 2.97～4.96）、42,324例（12.3％）に主要心血管事象が発生した。試験前に心血管疾患既往歴がなかった参加者の1000人年当たりの主要心血管事象発症率は、比較対照群が31.9（95％CI 31.3～32.5）、介入群が25.9（25.4～26.4）であった。試験前に心血管疾患既往歴があった参加者の発症率は、比較対照群39.7（95％CI 39.0～40.5）および介入群36.0（95％CI 35.3～36.7）であった。収縮期血圧5mmHgの低下による主要心血管事象のハザード比（HR）は、心血管疾患既往がない参加者が0.91（95％CI 0.89～0.94）、心血管疾患既往がある参加者が0.89（0.86～0.92）であった。層別解析で、試験前の心血管疾患既往歴の有無や収縮期血圧分類別による主要心血管事象に対する治療効果の異質性について、信頼性の高い科学的根拠はなかった。【解釈】この無作為化試験の大規模解析では、収縮期血圧5mmHg低下により、心血管疾患既往歴の有無とは関係なく、正常血圧や正常高値血圧でさえ主要心血管事象リスクが約10％低下した。この結果は、現在治療の対象外となる血圧値でも、薬剤による一定の血圧降下が心血管疾患の1次予防および2次予防に等しく有効であることを示唆している。降圧治療の適応について患者と話し合う医師は、血圧を下げることよりも心血管リスク低下の重要性を重視すべきである。 第一人者の医師による解説 降圧療法は心血管病が存在し 血圧が低くても有用なことを確認 平田 恭信　東京逓信病院名誉院長 MMJ. December 2021;17(6):170 世界的に高血圧者の数はこの30年間で倍増しており、降圧療法の重要性が高まっている。高血圧の治療法については降圧薬の使用方法などにまだ改善の余地があるが、その恩恵については議論の余地は少ない。しかし未解決の重要な問題も残っており、そのうち（1）すでに心血管病を有する高血圧者と有さない高血圧者の間で降圧療法の効果は異なるのか否か（2）その効果は投与前の血圧値によって差があるのか、特に正常～正常高値の血圧レベルでどうか──という2つの疑問を本研究では解明しようとしている。それに答えるには相当数の対象者が必要である。というのは血圧レベルが正常に近いほど、降圧治療によるリスク低減効果は小さくなることが知られているからである。臨床上のエビデンスレベルとしては関連研究のメタアナリシスが最上位に置かれているのは周知のことであるが、メタアナリシスにも弱点はあり、どの論文を解析対象とするかの選択バイアスがありうること、対象者数が他より圧倒的に多い論文が含まれると結論がそれに引っ張られてしまうことである。その点、著者であるBloodPressureLoweringTrialists’Collaborationグループはあらかじめ質の保証された降圧療法に関する臨床研究を結果の出る前から組み入れることを表明しておき、それを徐々に積み上げてきた。このことによって少なくとも論文の選択バイアスは避けられる。さらに研究対象者の個々のデータ（individualparticipant-leveldata）も解析可能なシステムを構築した。これまでも同グループにより降圧療法による合併症の抑制効果は到達した血圧値に依存し、降圧薬の種類によらないことが示されてきた。本研究でも約34万人の解析により、収縮期血圧が5mmHg低下すると心血管合併症（イベント）の発生リスクが約10%低下し、この効果は投与前に心血管病のある場合（2次予防）、未罹患の場合（1次予防）のいずれでも同様に認められた。また心血管合併症の発症リスクも脳卒中で13％、心不全で13％ならびに虚血性心疾患で8％抑制された。さらにこの効果は投与前の血圧値を7段階に分けて解析しても各レベル間の差は明らかでなく、収縮期血圧が120mmHg未満や120～129mmHgであっても認められた。このことはいわゆる治療効果のＪカーブ現象は一般的には心配はないことを示している。降圧療法の目的は心血管合併症の予防にあることより、心血管病が存在して、血圧が低めであっても治療が有用なことが確認された。

Linked electronic health records for research on a nationwide cohort of more than 54 million people in England: data resource BMJ. 2021 Apr 7;373:n826. doi: 10.1136/bmj.n826. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約【目的】データの安全性およびプライバシーを確保し、国民の信頼を維持しながら、COVID-19および心血管疾患に関する全人口を対象とした研究を可能にする新たなイングランドの電子医療記録（EHR）資源について説明すること。 【デザイン】国民保健サービス（NHS）の個別記録を連結したデータ資源であり、NHS Digitalの新たなTrusted Research Environment内でのみアクセス可能である。 【設定】EHRに登録されているプライマリケア受診記録、病院受診記録、死亡登録、COVID-19臨床検査結果および地域の調剤データ。今後、専門医による集中治療、心血管系データおよびCOVID-19ワクチンデータも連結する計画がある。 【参加者】2020年1月1日時点で生存しており、イングランドのNHS総合診療医に登録されている患者5,440万例。 【measures of interest】2020年1月1日から10月31日までのCOVID-19確定例または疑い例の診断、心血管系疾患（脳卒中または一過性脳虚血発作の発症および心筋梗塞の発症）および全死因死亡。 【結果】連結したコホートはイングランドの人口の96％以上を対象としている。国民の個別データを連結することにより、全人口の約95％に当たる国民の年齢、性別および民族に関するデータが揃っている。脳卒中や一過性脳虚血発作の既往歴がなかった約5,330万例のうち、98,721例が2020年1月1日から10月31日の間に脳卒中または一過性脳虚血発作を発症した。このうち30％がプライマリケアのみ、4％が死亡登録のみに記録されていた。心筋梗塞の既往歴がなかった約5,320万例のうち、6万2,966例が追跡中に心筋梗塞を発症した。このうち8％がプライマリケアのみ、12％が死亡登録のみに記録されていた。約95万9,470例がCOVID-19確定または疑いと診断された（プライマリケアデータ714,182例、病院診療記録126,349例、COVID-19臨床検査データ50,504例）。58％がプライマリケアおよびCOVID-19臨床検査データに記録されていたが、15％がプライマリケアのみ、18％がCOVID-19臨床検査データのみに記録されていた。 【結論】この全人口規模の資源は、主要なデータの網羅性を最大限に活用し、心血管系事象およびCOVID-19診断を確認するために個別データを連結する重要性を示している。この資源は当初、COVID-19および心血管系疾患に関する研究の支援と臨床診療および公衆衛生のために構築されたが、さまざまな研究に広げることができる。 第一人者の医師による解説 EHRで遅れる日本 普及にはデータ共有・活用の重要性について国民の理解が必須 島田 直樹　国際医療福祉大学基礎医学研究センター教授 MMJ. December 2021;17(6):189 EHR（electronichealthrecord）は、患者の診断、治療、検査結果、生活習慣などが電子化された電子健康記録である。EHRの普及を国家政策として推進する国は今世紀になって増えており、特に英国では英国国民保健サービス（NHS）のもとで医療が一元的に管理されていることもあり、2017年時点でEHRの普及率は97％に達している。EHRの利点は、これらのデータを医療機関が共有・活用できることだが、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の世界的流行が始まった当初の英国では、研究者はEHRにアクセスすることはできず、解析できなかった。この課題を解決するために、NHSDigitalとBritishHeartFoundationDataScienceCentreが協力して、新しい研究環境（NHSDigitalTrustedResearchEnvironment［TRE］forEngland）を構築した。この研究環境を介して研究者は、プライマリケア、病院エピソード、死亡登録、COVID-19検査結果、地域の薬局の調剤データなどが連結されたEHRにアクセスすることが可能になった。NHSの一般診療施設（GP）によって登録された、2020年1月1日時点で生存している5440万人、英国人口の96％以上のデータが集約されている。本論文では、このデータの利用例として、COVID-19の診断記録、脳卒中・TIA・心筋梗塞の発生、全死因死亡について、プライマリケア、死亡登録などの各データベースからの報告割合を評価している。日本におけるEHR政策は諸外国に比べて遅れている。その理由として、導入・運用・維持にコストがかかること、EHRサービスを提供するベンダー間で仕様の違いが大きく、データを連結するためのコストがかかること、が挙げられている。さらに、日本では個人情報保護の意識が強く、データの不正利用に対する警戒心が強い点も重要である。筆者は、指定難病患者が医療費助成を申請する際に提出する臨床調査個人票のデータを利用した疫学研究を実施している。以前は、厚生労働科学研究費を取得していれば、目的外使用申請によって、比較的容易にデータを使用することができた。しかし、2015年に難病法が施行されてからは、きわめて面倒な手続きが必要となった。運用フロー図、リスク分析・対応表、運用管理規定、自己点検規定、さらには本人確認・本人所属確認の写しまで提出しなくてはならず、非常に時間と手間がかかっている。日本においてEHRが普及するためには、データの共有・活用の重要性を国民が正しく理解することが必須である。

Association of Use of a Meningococcus Group B Vaccine With Group B Invasive Meningococcal Disease Among Children in Portugal JAMA. 2020 Dec 1;324(21):2187-2194. doi: 10.1001/jama.2020.20449. 原文をBibgraph（ビブグラフ）で読む 上記論文の日本語要約【重要性】小児のB群侵襲性髄膜炎菌感染症を予防するワクチンには多成分B群髄膜炎菌ワクチン（4CMenB）以外にないが、マッチさせた対照とワクチンの効果を比較した試験はない。 【目的】4CMenB接種とB群侵襲性髄膜炎菌感染症の関連を明らかにすること。 【デザイン、設定および参加者】発生密度対症例対照研究。2014年10月から2019年3月までの間にポルトガルの小児病院31施設を受診した患者を特定し、死亡または退院まで追跡した（最終追跡2019年6月）。検査で侵襲性髄膜炎菌感染症が確定したポルトガルに居住する小児および思春期小児を対象とした。同時期に同じ病院に無関係の病態で入院した対照（通常1例につき2例）を性別、年齢および居住地でマッチさせた。 【曝露】全国データベースから取得した4CMenBによる予防接種（年齢により2～4用量を推奨）。 【主要評価項目】主要評価項目は、対照と比較した予防接種完了者のB群侵襲性髄膜炎菌感染症とした。副次評価項目は、対照と比較した予防接種完了者の全血清型侵襲性髄膜炎菌感染症および1回以上接種した対照と比較した症例の侵襲性髄膜炎菌感染症とした。 【結果】侵襲性髄膜炎菌感染症患児117例のうち、98例が組み入れ基準を満たし、82例がB型侵襲性髄膜炎菌感染症であった。69例がワクチン接種を完了する年齢に達しており、保護されていたとみなした。この69例の月齢中央値は24（四分位範囲4.5～196）カ月、42例が男児であり、入院期間中央値は8（四分位範囲0～86）日間であった。症例69例中5例（7.2％）と対照142例中33例（23.1％）がワクチン接種を完了していた（差－16.0％［95％CI －26.3％～－5.7％］、オッズ比［OR］0.21［95％CI 0.08～0.55］）。全血清型の侵襲性髄膜炎菌感染症でみると、症例85例中6例（7.1％）と対照175例中39例（22.3％）がワクチン接種を完了していた（差－15.2％［95％CI －24.3％～－6.1％］、OR 0.22［95％CI 0.09～0.53］）。B群感染症では、症例82例中8例（9.8％）と対照168例中50例（29.8％）が1回以上ワクチンを接種していた（差－20.0％［95％CI －30.3％～－9.7％］、OR 0.18［95％CI 0.08～0.44］）。全血清型の侵襲性髄膜炎菌感染症では、症例98例中11例（11.2％）と対照201例中61例（30.3％）が1回以上ワクチンを接種して受けていた（差－19.1％［95％CI －28.8％～－9.5％］、OR 0.23［95％CI 0.11～0.49］）。 【結論および意義】ポルトガルでのワクチン接種開始から最初の5年間で、侵襲性髄膜炎菌感染症を発症した小児の方が発症しなかった対照の小児よりも4CMenBワクチンを接種した割合が低かった。この結果は、臨床現場での4CMenBワクチン使用を周知するのに有用である。 第一人者の医師による解説 国内未承認のB群髄膜炎菌ワクチン 今後の承認を期待 神谷 元　国立感染症研究所実地疫学研究センター主任研究官 MMJ. December 2021;17(6):185 本論文は、ポルトガルの小児科医療機関31施設が参加し、B群髄膜炎菌（MenB）ワクチンの有効性を年齢、性別、居住地区、受診医療機関についてマッチングした症例対照研究により検討した結果の報告である。調査期間（2014年10月～19年3月）、ポルトガルではMenBワクチンは定期接種化されておらず、国内の1歳児のMenBワクチン接種率（2回）は56.7％（2018年）であった。299人の小児が参加し、MenBによる侵襲性髄膜炎菌感染症（IMD）の予防効果をエンドポイントとした解析では、オッズ比が0.21（95％信頼区間［CI］, 0.08?0.55）、他の血清群を含めたIMDの予防効果はオッズ比が0.22（95％ CI, 0.09?0.53）となり、ワクチン効果（VE）は78～79％と一定の効果を認めた。また、調査期間におけるIMDの原因菌の内訳はB群が84％を占めていたが、MenBワクチン接種者でIMDを発症した11人のうち、8人はMenB、3人はそれ以外の血清群の菌による感染であった。11人の転帰は良好で合併症も認められなかった（未接種者では26％に合併症が認められた）。髄膜炎菌ワクチンは4つの血清群（A、C、W、Y）の莢膜多糖体を用いた4価ワクチン（MCV4ワクチン）が実用化されているが、B群がこのワクチンに含まれていない理由は、B群の莢膜多糖体がヒトの脳の糖鎖と構造が似ているため、ほかの血清群のようにワクチン成分として莢膜多糖体を利用できないことにある。しかし、近年の技術と研究の進歩により、外膜の表層蛋白を用いたMenBワクチンが開発され、米国、カナダ、オーストラリア、欧州では承認されている。このワクチンは、MenBに対する予防効果はもちろんのこと、髄膜炎菌に共通する外膜の表層蛋白を用いているため、ほかの血清群による髄膜炎菌感染症への予防効果も期待されている。日本では2021年7月時点でMenBワクチンは未承認であるが、国内のIMDサーベイランスの結果によると、一定の割合でMenBによるIMDが報告されている（1）。また、東京2020大会のような国際的なマスギャザリングが開催されると国内でそれまで検出されることが少ない髄膜炎菌が認められ、IMD発症事例も起こるため（2）、MenBワクチンの国内での承認が今後期待される。なお、ポルトガルではその後2020年に2カ月、4カ月、12カ月齢児にMenBワクチンを定期接種化している（3）。 1. 国立感染症研究所. IASR.2018；39：1-2. https://bit.ly/2W5FwwO 2. Kanai M, et al. Western Pac Surveill Response J. 2017;8(2):25-30. 3. ECD C. Vaccine S cheduler Pneumo co ccal Dis eas e:Recommended vaccinations https://bit.ly/39xLERD

こちらは、過去に前期研修中の先生方にお送りした「症例供覧メール」の典型症例一覧 になります。 気になる症例はありましたか！？ 画像をクリックすると症例詳細ページに遷移し、症例詳細や先生方の見解を閲覧できます。 「症例供覧メール」のバックナンバーも閲覧可能です。

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